domingo, 27 de agosto de 2017

Diagnóstico del Síndrome de Ovario Poliquístico: nuevos fenotipos, nuevas incógnitas

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El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es un trastorno endocrino metabólico que afecta entre 5% y 7% de las mujeres en edad reproductiva1. La primera descripción fue realizada por los doctores Irvin Stein y Michael Leventhal en el año 1935 en que describieron 7 pacientes con amenorrea, hirsutismo, obesidad y ovarios con "degeneración quística" bilateral2. Posteriormente se observó que existían pacientes con formas más sutiles de SOP, y se concluyó que el cuadro clínico y de laboratorio tiene gran variabilidad en la intensidad de sus manifestaciones, creando dificultades en el diagnóstico.
La heterogeneidad del SOP ha motivado a múltiples grupos de expertos a intentar encontrar una definición basada en la evidencia y que sea útil desde un punto de vista clínico y de protocolos de investigación3,5. La presencia de numerosos criterios ha llevado a definir diversos fenotipos, que presentan diferente clínica y laboratorio, los cuales difieren entre sí con respecto al riesgo metabólico.
El objetivo de este trabajo es revisar los criterios diagnósticos del SOP, discutir los diferentes fenotipos asociados, discutir las definiciones utilizadas en la actualidad y su asociación con riesgo metabólico en el futuro.
Criterios diagnósticos del SOP (Tabla 1). El primer intento por lograr un consenso en la definición del SOP fue realizado por National Institutes of Health (NIH) de Estados Unidos de Norteamérica, que en el año 1990 organizó una reunión de expertos para establecer los criterios diagnósticos de este síndrome y originó los "Criterios diagnósticos del NIH"3. En esta conferencia se realizó un cuestionario a los participantes con el fin de definir su postura frente a las características asociadas a esta entidad. Participaron 58 investigadores y se definió como criterio de SOP aquellos en que al menos 40% de los investigadores estuvo de acuerdo. La encuesta demostró que la hiperan-drogenemia contó con la aprobación de 64% de los participantes, la exclusión de otras patologías con 60%, la disfunción menstrual con 52% y el hiperandrogenismo clínico (HA) con 48% de aprobación. 

A raíz de estos resultados, la clasificación auspiciada por el NIH concluyó que el SOP se define como un trastorno caracterizado por hiperandrogenismo clínico o bioquímico más trastorno menstrual, y que, para realizar el diagnóstico, se deben excluir otras patologías como el síndrome de Cushing, la hiperplasia suprarrenal congénita y la hiperprolactinemia.
Los criterios que no lograron consenso entre los encuestados, y que por lo tanto no se utilizaron como criterios diagnósticos, eran la insulinorresistencia, el inicio perimenárquico, la relación LH/FSH elevada y la morfología de ovarios poliquísticos (MOP) en la ecografía.
Esta forma de diagnosticar SOP fue utilizada fundamentalmente en Estados Unidos de Norteamérica, ya que los especialistas europeos rechazaron la exclusión de la ultrasonografía. En el año 2003 se evaluaron nuevamente los criterios diagnósticos en un consenso de expertos auspiciado por la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología y la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva, realizado en la ciudad de Rotterdam4. Este consenso incorpora la morfología ovárica como criterio diagnóstico, definida como la presencia de 12 o más folículos de 2 a 9 mm de diámetro o un volumen ovárico mayor a 10 mi en uno o los dos ovarios. No se considera el aspecto subjetivo de ovarios poliquísticos, la distribución folicular y tampoco el aspecto del estroma4 (Tabla 2). 

El consenso de Rotterdam definió como SOP a aquellas pacientes que cumplan dos de tres criterios: hiperandrogenismo clínico o bioquímico, oligo-anovulación y MOP. Con esto se agregaron dos nuevos fenotipos a los descritos por el consenso NIH: pacientes con hiperandrogenismo clínico o bioquímico con alteración ecográfica y menstruaciones normales, y un segundo grupo con MOP y trastornos menstruales, sin hiperandrogenismo. El diagnóstico de SOP en este último grupo de pacientes, que no tiene hiperandrogenismo, ha llevado a importantes controversias entre los endocrinólogos6,7, como discutiremos posteriormente.
A raíz de estas dificultades, la Sociedad de Exceso de Andrógenos (AES) decidió nombrar un grupo de expertos que revisara la literatura en forma sistemática utilizando criterios basados en "medicina basada en la evidencia", evaluando la literatura publicada respecto a la asociación de los diferentes fenotipos del SOP con morbilidad a largo plazo5. Este consenso, que difiere en su metodología de las encuestas que originaron los criterios NIH o de la reunión de expertos utilizada por Rotterdam, concluyó que sólo se ha documentado que las pacientes con hiperandrogenismo clínico o bioquímico presentan un mayor riesgo metabólico y cardiovascular a largo plazo, y que por lo tanto el diagnóstico de SOP requiere la presencia de hiperandrogenismo (Tabla 3). 

Los consensos realizados hasta la fecha han definido criterios aplicables a una población adulta, por lo que no deben ser empleados en adolescentes. Las mujeres en los años que continúan a la menarquia pueden presentar, en forma fisiológica, trastornos menstruales y MOP al examen ecográfico, por lo que el diagnóstico de SOP no se debe realizar en adolescentes muy jóvenes8. Por estas razones, en la época perimenárquica el diagnóstico fundamentalmente debería basarse en el hiperandrogenismo.
La importancia de los criterios que se utilizan en el diagnóstico de este síndrome queda demostrada por un estudio reciente efectuado en Chile que determinó la presencia de SOP en población adulta con diabetes mellitus tipo 1 y demostró las diferencias de prevalen-cia de esta patología según la clasificación utilizada. Es así como empleando los criterios de NIH, Rotterdam y AES las mujeres diabéticas tenían 11,9%, 40,5% y 31% de SOP, respectivamente9,10.
Las tres clasificaciones concuerdan en que ni la presencia de insulinorresistencia, ni el aumento de LH/FSH, ni la presencia de sobrepeso constituyen elementos diagnósticos del SOP. A su vez, las tres clasificaciones concuerdan en la necesidad de descartar patologías que se puedan confundir con este síndrome.
Si bien los criterios NIH son los más exigentes y denotan el fenotipo con trastornos metabólicos más severos, nosotros pensamos que la presencia de hiperandrogenismo con ecografía alterada y sin trastorno menstrual también se asocia a trastornos metabólicos a largo plazo por lo que los criterios de la AES también son adecuados para el diagnóstico de SOP. En cambio el fenotipo de oligoanovulación y ovario poliquístico a la ecografía sin hiperandrogenismo es más discutido.
Oligoanovulación. Un sangrado menstrual normal y regular es el resultado de la acción coordinada de la ovulación y sus efectos sobre el endometrio. Esto se traduce en un ciclo que generalmente es regular y de duración y cantidad de sangrado normal. La frecuencia normal del ciclo menstrual en una mujer adulta es de 24-38 días en promedio, lo que corresponde al percentil 5 y 95, respectivamente11. De este modo se define como oligomenorrea a la presencia de menos de 9 menstruaciones al año o 3 ciclos de más de 38 días durante el último año, como polimenorrea ciclos menores de 24 días y como amenorrea ciclos mayores a 90 días. En adolescentes durante los primeros años después de la menarquia los ciclos pueden tener un largo entre 20 y 45 días12. La gran mayoría de las mujeres con SOP presentan algún grado de trastorno menstrual. En la mayoría de los casos corresponde a oligomenorrea o amenorrea. La presencia de ciclos regulares en mujeres sin hiperandrogenismo puede ser usado como evidencia de ovulación normal. Sin embargo, la presencia de ciclos menstruales regulares en mujeres con hiperandrogenismo no asegura la presencia de ovulación, ya que 40% de ellas tienen oligoanovulación cuando son estudiadas con exámenes de laboratorio5.
Basado en la evidencia de la falta de relación entre regularidad menstrual y ovulación en mujeres hiperandrogénicas, la AES y el Consenso de Rotterdam sugieren que la presencia de oligoanovulación en estas pacientes debe ser objetivada con la medición de progesterona en los días 20 a 24 del ciclo menstrual. Los criterios del NIH exigen, en cambio, la presencia de menos de 6 menstruaciones por año.
Hiperandrogenismo clínico (HA). El HA se define como las manifestaciones clínicas derivadas de un exceso o una hipersensibilidad a los andrógenos. Dentro de estas manifestaciones se incluyen el hirsutismo, la seborrea, el acné y la alopecia androgénica. Un grado extremo de hiperandrogenismo lo constituye la virilización, cuadro que es infrecuente en las mujeres con SOP y que es causado principalmente por tumores productores de andrógenos (ováricos o adrenales).
La clasificación NIH y Rotterdam aceptaron como criterios diagnósticos de HA el hirsutismo, el acné y la alopecia. En cambio la clasificación de la AES sólo acepta como criterio diagnóstico de HA la presencia de hirsutismo.
El hirsutismo se define como un aumento de los pelos terminales en zonas dependientes de andró-genos. Se han diseñado escalas para evaluar su magnitud, de las cuales la más conocida fue publicada el año 1967 por Ferriman y Gallwey13. Ellos asignaron un puntaje entre 0 y 4, dependiendo de la densidad de pelos en once zonas del cuerpo: labio superior, mentón, espalda alta y baja, tórax, abdomen superior e inferior, brazo, antebrazo, muslos y piernas. Posteriormente, Hatch modifica esta escala, eliminando los antebrazos y piernas por su falta de relación con el hiperandrogenismo14, originando la escala de Ferriman y Gallwey modificada (FGm), que es la que se utiliza en la mayoría de los estudios hoy en día.
Se ha definido hirsutismo en las poblaciones europeas como un puntaje FGm mayor o igual a 8, que corresponde al percentil 95. Otros estudios en poblaciones menos hirsutas se utiliza un punto de corte de 6 y en algunos casos incluso un puntaje de 3 se considera patológico15,16. En Chile, dado la ascendencia amerindia, se describe una menor pilosidad que en otras poblaciones. Tellez y Frenkel evaluaron el FGm en mujeres que consultaron en un policlínico de Santiago y demostraron que 95% de ellas tenían un puntaje menor a 517, con lo que concluyeron que en nuestro país el hirsutismo podría definirse con valores de corte mayor o igual a 6. Estos resultados no pueden extrapolarse a toda la población chilena dado que la población que consulta en la práctica privada tiene una composición étnica semejante a la mujer europea, la cual es más hirsuta.
La definición de hirsutismo fue recientemente revisada por la Endocrine Society, Estados Unidos de Norteamérica, que publicó una guía clínica para el manejo de este problema y sugirieron que lo más importante para definir la necesidad de terapia es la incomodidad que el paciente presente con respecto al tema, independiente del puntaje FGm18.
En conclusión, en Chile, por la mezcla étnica, la presencia de un puntaje FGm mayor a 5 puede corresponder a patología, por lo que el médico debe ser especialmente cauteloso en la evaluación de este signo17,18.
Otro de los signos clínicos considerado como una manifestación del exceso de andrógenos es el acné. Slayden et al demostraron que sólo 63% de mujeres con acné, pero sin hirsutismo, presentaban hiperandrogenismo bioquímico19. Estos autores también demostraron en las adolescentes con acné moderado a severo un aumento en la pre valencia de hiperandrogenemia.
Al igual que con respecto a la presencia de acné, la alopecia androgénica no es considerada como un criterio diagnóstico de HA por la clasificación de la AES. Éste es un signo poco frecuente en las mujeres con SOP, afectando sólo a 5% de las pacientes con HA20. Además, cuando existe alopecia sin hirsutismo ni acné, constituye un signo inespecífíco, que puede corresponder a otras etiologías no relacionadas al hiperandrogenismo21,23.
Hiperandrogenismo bioquímico. Ija. presencia de hiperandrogenismo bioquímico es aceptada por las tres clasificaciones como un elemento central en el SOP, con una prevalencia de 60% a 80%. Las tres clasificaciones concuerdan en la evaluación de la testosterona total, dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS) y la evaluación de los andrógenos libres, ya sea por medición de testosterona libre o por cálculo del índice de andrógenos libres para hacer el diagnóstico de SOP. Los elementos divergentes en los consensos radican en la medición de testosterona libre, que tiene importantes problemas metodológicos, y la inclusión de la androstenediona (Tabla 1).
La medición de testosterona libre tiene dificultades en su determinación por el laboratorio. El RÍA presenta una gran variabilidad inter e intraensayo , y la diálisis de equilibrio, considerado el patrón de oro para medición de testosterona libre, no está disponible para uso clínico. Por estas razones, el consenso de Rotterdam sugiere utilizar el cálculo del índice de andrógenos libres (IAL) que se correlaciona bien con los niveles de testosterona libre medida por diálisis de equilibrio24,25. Además, este índice es el parámetro en sangre que con mayor frecuencia se encuentra alterado en mujeres con SOP, con excelente sensibilidad y especificidad6,7,26. El cálculo del IAL se realiza dividiendo la testosterona total por SHGB multiplicado por 100 (ambas en nmol/L); si la testosterona total se encuentra en ng/ml, debe multiplicarse por el factor 3,467 para obtenerla en nmol/L. Un IAL elevado se puede deber tanto a niveles de testosterona total aumentados, como a un descenso en los niveles de SHBG que se observa en estados hiperandrogénicos y en la presencia de hiperinsuli-nismo. Al igual que con la testosterona total, no existe consenso en el punto de corte de IAL que sugiere hiperandrogenismo4,5.
La medición de la testosterona total también presenta dificultades ya que los kits utilizados en su medición, fueron desarrollados para medir testosterona en hombres, lo que los hace poco sensibles a detectar los niveles encontrados en mujeres27. Además, la variabilidad entre los diferentes ensayos ha hecho difícil decidir un punto de corte universal de testosterona total para definir hiperandrogenismo bioquímico25. Otro factor a considerar en la evaluación de un valor de testosterona es la disminución progresiva en sus niveles con la edad, siendo más altos en la segunda década de la vida28. Por lo anterior, el valor de laboratorio debe ser analizado con cautela y en el contexto clínico.
La medición de androstenediona tiene un valor limitado para algunos grupos5, sin embargo, estudios recientes que evaluaron marcadores de hiperandrogenismo en mujeres hirsutas subrayan la utilidad de medir androstenediona y DHEA, testosterona total e IAL, para evidenciar la hiperandrogenemia en estas pacientes29,30.
Concluimos que los exámenes de laboratorio deben ser analizados en conjunto con la clínica, tomando en cuenta el tipo de ensayo utilizado para su medición, la edad de la paciente y el momento del ciclo en que fue efectuado.
Ultrasonografía con ovarios con morfología ovario poliquístico (MOP, Tabla 2). La MOP se encuentra presente en la gran mayoría de las pacientes con SOP16-31. El aspecto MOP no es exclusivo de estas pacientes, ya que puede estar presente entre 10% y 20% de las mujeres sanas con reglas regulares y sin hiperandrogenismo clínico5,9. Este porcentaje es aún mayor en adolescentes sanas, en que se ha descrito 30% de MOP8. Estos antecedentes confirman que una ecografía alterada aislada, sin otros elementos clínicos, no debe ser empleada como diagnóstico de SOP.
La definición de MOP fue tomada de estudios que buscaron los criterios ecográficos que se asociaban con hiperandrogenismo clínico y con la presencia de SOP, definido por los criterios NIH. Jonard et al demostraron que la presencia de 12 o más folículos entre 2 y 9 mm, al menos en uno de los dos ovarios, tiene una sensibilidad de 75% y una especificidad de 99% para detectar a las mujeres con SOP32.
Un volumen ovárico de 10 mi corresponde al percentil 95 observado en una población general33. Este valor de corte tiene una especificidad cercana a 100% para detectar a la población SOP, pero presenta una baja sensibilidad33. Por esta razón, Jonard et al compararon 154 pacientes con SOP, definido por los criterios clásicos del NIH, con 57 mujeres con función ovárica normal. Ellos observaron que la sensibilidad para diagnosticar SOP subía de 45% a 67,5%, al utilizar un volumen ovárico de 7 mi, sin perjudicar la especificidad (91,2%). A raíz de estos resultados, estos autores proponen bajar el valor de corte.
Cabe destacar que las definiciones expresadas anteriormente están basadas en estudios realizados con ecografía transvaginal, la que posee una mejor resolución que la ecografía transabdominal. El estudio transvaginal es rechazado por 20% de las pacientes, lo que hace necesario replantear si estos criterios son aplicables al ultrasonido trans-abdominal34. La ecografía tridimensional es una herramienta útil en investigación, pero no es necesaria para definir la MOP8.
Los ovarios "multiquísticos" o "multifolicula-res", definidos por la presencia de más de 5 folículos y estroma normal, pueden corresponder a un hallazgo frecuente durante la pubertad y en mujeres que se recuperan de una amenorrea hipotalámica, motivo por el que este término no debe ser confundido con MOP35.
Fenotipos de pacientes SOP y su asociación con riesgo metabólico a largo plazo (Tabla 3). Durante las dos últimas décadas se ha determinado que el SOP es una entidad asociada a mayor riesgo de diabetes mellitus tipo 23° y alteraciones cardiovasculares37, por lo que el diagnóstico debe ser realizado sólo en aquellas pacientes que efectivamente presenten dicho riesgo.
Parte de la discusión del empleo de las diferentes clasificaciones diagnósticas de SOP se debe a las dudas en relación a que todos los fenotipos se asocien a mayor riesgo metabólico38. Existe evidencia que el SOP diagnosticado utilizando los criterios NIH se asocia a un aumento en el riesgo de irregularidades menstruales, infertilidad, cáncer de endometrio, diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial crónica y dislipidemia, entre otras39,40, así como a la presencia de marcadores de riesgos cardiovasculares, tales como niveles elevados de proteína C reactiva y homocisteína .
Por otro lado, las pacientes con hiperandrogenismo y MOP, pero sin disfunción ovulatoria, también llamado "SOP ovulatorio" presentarían alteraciones cardiovasculares, pero de menor magnitud que el cuadro clásico41. Se ha observado que los niveles de andrógenos tienen relación con el síndrome metabólico, mayor grasa abdominal y alteración de agentes proinflamatorios y hemostáticos42,43. Por esta razón, la AES exigió la existencia de hiperandrogenismo para hacer el diagnóstico de SOP.
Las pacientes con anovulación y MOP, sin hiperandrogenismo, tienen mayores niveles de andrógenos y menores niveles de SHBG que las mujeres sanas y han sido consideradas como una forma sutil de SOP44. El hecho que no se ha documentado mayor riesgo metabólico en ellas y que pudieran corresponder a una amenorrea hipotalámica motivó la exclusión de este fenotipo de la clasificación de la AES5>45 La amenorrea hipotalámica es un trastorno frecuente que deriva de una alteración en la pulsatilidad del GnRH, sin presentar alteraciones en los niveles de andrógenos. Corresponde al igual que el SOP a un diagnóstico de exclusión46.
Conclusiones. El SOP es una entidad frecuente y heterogénea que aún carece de una definición que satisfaga a todos los grupos de investigación. Debido a la variabilidad en sus fenotipos se reducen las posibilidades de estudios genéticos o moleculares para dilucidar el origen de esta enfermedad.
Es importante recalcar que el elemento central del cuadro es el hiperandrogenismo, y que elementos aislados, como una ecografía con MOP, no constituyen patología. Durante los últimos años ha sido evidente que el hiperandrogenismo clínico o bioquímico, puede acompañarse de mayor riesgo metabólico a largo plazo.
A nuestro parecer el elemento central del diagnóstico de SOP se basa en la presencia de hiperandrogenismo, que se puede acompañar de disfunción ovulatoria u ovarios poliquísticos a la ecografía. El médico tratante debe estar consciente que este cuadro no sólo conlleva alteraciones cosméticas e infertilidad, sino también trastornos metabólicos a largo plazo.

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