viernes, 4 de noviembre de 2016

Estrés e inmunidad

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Resumen

Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el marco del XL Congreso Chileno de Pediatría, realizado en Marbella entre los días 31 de octubre al 4 de noviembre de 2000. El evento fue organizado por la Sociedad Chilena de Pediatría.
Presidente: Dra. Nereyda Concha.
Coordinador General: Dr. José Manuel Ugarte.
Coordinadora Científica: Dra. Carmen Larrañaga.
El estrés tiene gran impacto sobre la respuesta inmunológica, como lo ilustra el caso de un paciente de 14 años de edad que comenzó a presentar trastornos de alimentación de tipo hiperbulimia, seis meses después del fallecimiento de su madre. A los 15 años comenzó a presentar infecciones faríngeas recurrentes que fueron catalogadas como amigdalitis y faringitis a repetición, pero que no respondían al tratamiento antibiótico, y, además, herpes labiales recurrentes. A los 16 años y medio, el psiquiatra inició tratamiento con fluoxetina, y, a los 17 años, el paciente comenzó con artralgias de rodilla y muñecas. 

Su examen inmunológico fue normal, pero había un incremento de linfocitos B circulantes y una leucopenia con un recuento de 3400 glóbulos blancos en el hemograma corriente. A los 17 años y medio lo vio un otorrinolaringólogo por una pansinusitis; presentaba además piodermitis, artralgias y caída del pelo. A los 19 años se hospitalizó por un síndrome febril con dermatitis facial, artralgia y derrame pleural, y se planteó el diagnóstico de LES. 

El caso de este paciente que sufre una serie de episodios de tipo psicológico, básicamente una depresión, seguidos de infecciones recurrentes y LES, señala que se debe investigar la relación que existe entre el SNC, los mecanismos de defensa y los fenómenos autoinmunes.

El concepto de que la inmunología está estrechamente relacionada con el SNC comenzó a desarrollarse hace muchos años. Antes de Cristo, Galeno demostró que las enfermas que tenían una depresión importante, de tipo melancólica, presentaban más cáncer de mama que las que no tenían depresión. Posteriormente, una serie de autores demostraron que las lesiones del SNC producían cambios en la resistencia inmune del sujeto. 

En la década de 1920 se observó que los factores psicológicos podían influir en los parámetros de respuesta inmune, que en ese entonces se comenzaba a medir. Sin embargo, recién en 1969 se desarrolló el concepto de que existe una integración importante entre el SNC, el sistema endocrino y la respuesta inmune. 

El gran impacto que tiene el SNC sobre la respuesta inmune se definió por primera vez en el que se ha llamado Síndrome General de Adaptación (SGA), que se describió en 1978 como una respuesta no específica del organismo frente a un estímulo, en la cual se describieron en ese entonces tres fases, caracterizadas por una reacción de alarma, un estado de resistencia y un estado de agotamiento, respectivamente. 

Los principales rasgos biológicos estaban dados por el gran impacto sobre la glándula suprarrenal, luego ya se estaba comprendiendo que el sistema endocrino tenía un papel muy importante en la parte efectora del SGA, puesto que se encontraba una hipertrofia suprarrenal; además, había atrofia tímica importante y úlcera gástrica. Así se llegó al concepto de que el estrés cambiaba el perfil suprarrenal y que mediante los cambios en la liberación de la hormona suprarrenal se producían cambios inmunológicos. 

En este proceso hay tres protagonistas importantes:
  • el SNC, del cual hasta hace poco tiempo se creía que los únicos elementos que poseía eran los neurotransmisores;
  • la glándula suprarrenal, como órgano principal del sistema endocrino, encargada de la liberación de catecolaminas y de cortisol;
  • el sistema inmunológico, que libera tanto anticuerpos desde los linfocitos B, como citoquinas desde los linfocitos T.
Esta integración se ve reforzada cuando se analiza la estrecha relación anatómica que existe entre el SNC y el sistema inmunológico. Del punto de vista embriológico, se sabe que el principal órgano inmunológico, que es el timo, se origina en células de la cresta cardíaca neural, que está muy relacionado con la cresta neural, en donde se origina el SNC, luego el origen embriológico de ambos está muy relacionado. 

La estructura propiamente tal del timo tiene una organización muy parecida a la del SNC, con sus neuronas y todo el sistema glial que las interconecta, ya que en el timo también hay células epiteliales que conectan todo el parénquima con los linfocitos que están dentro de él. 

Más aún, al utilizar anticuerpos monoclonales marcados con fluoresceína, para ver si existen componentes comunes entre el SNC y el timo, se encuentra que la estructura tímica comparte muchos de los componentes antigénicos de las neuronas.

En los últimos años se han desarrollado nuevos conceptos que relacionan más aún el sistema inmunológico con el SNC. Si se analiza la superficie del linfocito y la capacidad de esta célula para producir una serie de mediadores, de los cuales las linfoquinas son los más importantes, desde el punto de vista inmunológico, se encuentra que los linfocitos también liberan neurotransmisores. Este es un hallazgo muy importante, porque significa que los neurotransmisores no son exclusivos del SNC, sino que también los hay en el sistema inmunológico. Así, tanto los linfocitos como los monocitos liberan adrenocorticotrofina, betaendorfina, somatostatina, VIP y toda una serie de neurotransmisores que lo relacionan con el SNC.

Por otra parte, los estudios histoquímicos que se han realizado para determinar si en el SNC se sintetizan linfoquinas han arrojado resultados muy interesantes, pues han demostrado que también las neuronas y las células gliales producen IL-1, IL-6 e IL-12. Esto establece un nexo frente a cualquier estímulo entre el SNC y el sistema inmune, mediante la liberación de neurotransmisores, especialmente cortisol y el factor liberador de adrenocorticotrofina (CRH), con lo que aumenta el cortisol y, a su vez, la liberación de catecolaminas y se frena el sistema inmunológico. Esto es muy importante, porque si el sistema inmunológico se activa, va a liberar IL-1, IL-6 y TNF, que llega al SNC y lo estimula.

Por lo tanto, el concepto es que el SNC actúa sobre el sistema inmunológico y vicecersa. Este es un hallazgo muy interesante, porque permite explicar una serie de alteraciones psicológicas que ocurren después de los procesos infecciosos.

Al analizar lo que sucede en el desarrollo ontogénico de las especies, se destaca un hecho muy interesante: existe un circuito iniciado por el SNC a través del hipotálamo y de la liberación de hormonas de la glándula pituitaria sobre la glándula suprarrenal, por lo que cabe preguntarse qué sucede en aquellas especies que no tienen desarrollo del SNC. 

Se postula que, en estas especies primitivas, las células progenitoras inmunológicas cumplirían la labor del SNC; es decir, en estas especies existiría una célula inmunológica que, además de liberar sustancias inmunológicas, liberaría sustancias del tipo de neurotransmisores. Luego, estaría cumpliendo el papel del SNC. 

Cómo afecta la respuesta del SNC el sistema inmune
La respuesta inmune se divide en tres grandes grupos: una respuesta dada por los linfocitos B mediante la producción de inmunoglobulinas y anticuerpos, muy importante para destruir agentes bacterianos, especialmente gram positivos (también gramnegativos). Es decir, esta respuesta mediada por anticuerpos es eficiente contra las infecciones bacterianas. 

Luego está la respuesta celular, dada por los linfocitos T, íntimamente relacionada con la programación que ocurre en el timo. Estos linfocitos T son los encargados de defender al individuo de las infecciones virales y participan en el rechazo de células tumorales, en la respuesta contra parásitos y en los procesos autoinmunes. 

Por último, está la barrera de los macrófagos y los PMN, que tienen una simbiosis con los anticuerpos para liberar el organismo del ataque bacteriano.

Los conocimientos adquiridos en los últimos 5 a 7 años permiten clasificar a los sujetos, según la respuesta de sus poblaciones de linfocitos T, en dos grandes categorías: la primera corresponde a individuos cuyos linfocitos T progenitores se van a transformar en linfocitos TH1, gracias a la acción de la IL-12. 

Estos linfocitos TH1 producen principalmente interferón gamma e IL-2, lo que es muy importante, porque tener una respuesta TH1 significa que el individuo tiene garantizada una excelente respuesta contra los agentes infecciosos, especialmente intracelulares, ya que la lucha corriente contra los agentes infecciosos está dada por una respuesta TH1, con producción de interferón gamma e IL-2. 

En cambio, en el segundo tipo de respuesta, los linfocitos T progenitores se dirigen hacia la vertiente TH2, lo que significa que producen principalmente IL-4 e IL-10, y favorecen básicamente la respuesta de anticuerpos. 

Por lo tanto, si una persona tiene mayor respuesta TH2, tiene más probabilidades de ser alérgico; en cambio, si tiene respuesta TH1 es menos alérgico, pero, como hay una excelente respuesta antibacteriana y antiviral, tiene más posibilidades de producir mucho daño a nivel tisular. Probablemente, el precio que se paga por tener una eficiente respuesta TH1 es el desarrollo de enfermedades autoinmunes como tiroiditis, diabetes, artritis reumatoídea y lupus; en cambio, el que responde con TH2 es básicamente el paciente alérgico. Es decir, el ser humano se mueve entre respuestas TH1 y TH2.
A nivel del SNC, las células de la microglia favorecen la respuesta TH1 y, por lo tanto, si hay una infección del SNC por un virus, estas células se van activar, pero, como se puede producir mucho daño, tiene que haber una contrapartida que frene la respuesta TH1, sobre la base de la respuesta TH2, y esto lo hacen los astrocitos.

La clave de la respuesta inmune de nuestro organismo frente a las agresiones es el balance que el organismo hace entre las respuestas TH1 y TH2. Esto es importante para explicar que frente al estrés se liberan neurotransmisores, los cuales actúan sobre el CRH que está en el hipotálamo y directamente sobre la glándula suprarrenal o sobre los ganglios simpáticos, y producen la liberación de glucocorticoides y adrenalina. También existe una inervación directa de los tejidos linfáticos por parte del sistema nervioso periférico.

Hasta hace poco (1990), se decía que el estrés producía una depresión del sistema inmune celular mediante la liberación de cortisol y de catecolaminas, la que se podía estudiar analizando la inhibición de la proliferación de linfocitos T, de la migración y de la citotoxicidad, así como la disminución de la síntesis de interleuquinas. Esta depresión, inducida por los glucocorticoides sobre la respuesta inmune, explicaba un mayor riesgo de infecciones (un sujeto que está con estrés crónico tiene más infecciones y reactivación de virus herpes), la relación con la autoinmunidad y la mayor incidencia de cáncer. 

Sin embargo, este concepto ha ido cambiando, a raíz de la disección de la respuesta inmune, la que ha aclarado la participación de las poblaciones TH1 y TH2. Hoy se piensa que el principal efecto de los corticoides sobre la respuesta inmune es la inhibición de la producción de IL-12, la que a su vez inhibe la respuesta de tipo TH1. 

O sea, la respuesta inmunológica que se inhibe en el estrés agudo es la respuesta TH1, principalmente por la inhibición de la IL-12, que es básica para que se estimule este sistema TH1. Pero además se produce un desequilibrio hacia la respuesta TH2 y se empieza a entender cómo el estrés, mediante la liberación de glucocorticoides, produce un desequilibrio de la respuesta inmune de TH1 a TH2.

La inhibición del sistema inmunológico se relaciona con un grupo de patologías muy divergentes: enfermedades infecciosas recurrentes, enfermedades del SNC, asma, alergia, anorexia nerviosa, cáncer, esclerosis múltiple, fatiga crónica, Alzheimer, etc. Nos detendremos a analizar algunas de ellas.

Depresión y sistema inmune
La relación entre la depresión y el sistema inmune está claramente establecida. Se sabe que cuando hay un estrés agudo se produce una serie de alteraciones importantes del sistema inmunológico:
  • aumento de las proteínas de la fase aguda;
  • aumento de niveles de complemento C3 y C4;
  • estimulación acentuada de los macrófagos, que probablemente es el hecho más característico del estrés agudo sobre el sistema inmunológico y que se debe tener presente al hablar de la depresión.
  • Liberación de IL-1, IL-2, IL-6, que pueden atravesar la barrera hematoencefálica.

Hoy se sabe que en la depresión hay factores genéticos, pero también hay factores ambientales muy importantes, como son los traumas de la infancia reforzados por factores de la vida adulta tales como el estrés, los problemas laborales y conyugales, etc., que van a actuar sobre la liberación de neurotransmisores y sobre el CRH. 

El hecho significativo que hay en la depresión grave es una gran estimulación del CRH, que lleva a un hipercortisolismo (aumento del cortisol plasmático). El cortisol debe frenar la producción de CRH por mecanismo de retroalimentación, pero esto no ocurre en la depresión mayor, sino que se produce una desrregulación del CRH.

Por lo tanto, es posible identificar factores neurobiológicos en la depresión mayor, que consisten en un aumento muy importante del cortisol y en una falla de la respuesta de retroalimentación, ya que por más que se produce cortisol, éste no frena la liberación de CRH, al menos en la depresión habitual; en la depresión atípica esto no ocurre. 

En la depresión mayor hay una hipertrofia importante de la glándula suprarrenal en 70% de los pacientes. El efecto de la administración exógena también produce los mismos síntomas, y si se frena la síntesis de CRH o de glucocorticoides se puede producir una mejoría sustancial de la depresión.

Por lo tanto, el concepto neurobiológico que relaciona el SNC con la respuesta inmunológica en la depresión es el aumento del CRH, que se puede encontrar incluso en el LCR, y la activación del eje hipofisiario suprarrenal. El CRH produce ansiedad y temor, y regula la síntesis de neurotransmisores a nivel periférico. 

Por lo tanto, el elemento clave para llegar a comprender y manejar la depresión es dilucidar por qué se produce el aumento de la síntesis y liberación de CRH, que lleva a un estado de hipercortisolismo y frena la respuesta inmune.

Una segunda teoría, sustentada por algunos autores, es lo contrario: en la medida en que se mantiene un sistema inmunológico activado, básicamente de macrófagos activados, por acción de un agente infeccioso, como un CMV o un virus de Epstein-Barr, se produce liberación de IL-1, IL-2, IL-6 y TNF, que actúan sobre el SNC y producen prostaglandina E. Las interleuquinas sintetizadas en el cerebro serían causa de la producción de fiebre (IL-1) por cambios en la termogénesis, de la anorexia (IL-1 e IL-6) y de la analgesia (IL-2). 

Esto es importante, porque cuando hay infecciones crónicas es muy frecuente que los enfermos queden con un estado depresivo, como se veía en las fiebres tifoideas de larga evolución o después de las hepatitis crónicas. También hay estados depresivos después de administrar citoquinas como IL-2, TNF e interferón gamma, luego es posible que la estimulación permanente del sistema nervioso sea un elemento inductor de depresión. 

El síndrome de fatiga crónica probablemente se debe a una infección viral permanente que lleva a la estimulación del sistema inmunológico, con liberación de interleuquinas que actúan sobre el SNC y producen fenómenos depresivos y cambios en el estado de ánimo. 

Por lo tanto, hoy en día ya se está hablando de que estos cambios que se producen en el SNC pudieran ser causas de la respuesta inmune.

Estrés e infecciones
Hay una serie de antecedentes clínicos del paciente que padece estrés crónico, que son elementos depresivos y mayor tendencia a tener infecciones tuberculosas. También se ha relacionado con el estrés la presencia de Helicobacter pylori en la mucosa gástrica; se ha visto que, en la medida en que los pacientes con SIDA están más depresivos, tienen mayor posibilidad de aumentar la replicación viral; y se ha demostrado que en el estrés crónico hay una mayor incidencia de procesos virales, principalmente resfríos.

En un estudio realizado en 400 pacientes, aproximadamente, se midió el score de estrés psicológico y se vio la relación entre éste y el desarrollo de enfermedad, al inocularles cinco cepas de virus del resfrío. Se encontró que casi 60% de los sujetos con score 11-12 tenían rápidamente un resfrío común; en cambio, en el grupo con score bajo la probabilidad de infección fue mucho menor. 

Otro resultado interesante se obtuvo al exponer a un grupo de personas a una música agradable, para producirles un estado de ánimo cómodo, y luego medir los niveles de IgA secretora. Al comparar los resultados con los de personas expuestas a un estímulo desagradable, se encontró que los niveles de IgA secretora guardaban una estrecha relación con los cambios de humor, lo que puede explicar que entren más agentes infecciosos por las puertas de entrada mucosas cuando el individuo se siente mal. 

Por último, en la relación entre estrés y respuesta inmune hay una conclusión interesante: que una de las poblaciones inmunológicas que más se afectan por el efecto de estrés son las células llamadas natural killer(NK), que destruyen los agentes infecciosos. En los pacientes con estrés hay una depresión importante de la población de NK, lo que podría explicar por qué un paciente depresivo tiene más procesos infecciosos repetidos.

Un hallazgo desconcertante que aparece al medir el flujo cerebral con técnicas especiales, para determinar el grado de hipoperfusión del órgano, es que la hipoperfusión de algunas zonas parece que está relacionada con la función NK, lo que abre grandes perspectivas, porque hasta hace poco no se podía concebir que determinadas zonas del cerebro pudieran influir en la funcionalidad de las células inmunológicas.

Otro aspecto muy importante es que, hasta hace poco tiempo, se pensaba que el cerebro era una barrera invencible contra la entrada de antígenos o de células inmunológicas; sin embargo, se ha visto que puede ocurrir que el SNC se abra y comience a generar respuestas autoinmunes en su interior.

Así, por ejemplo, se ha observado que las células de la microglia se transforman en el cerebro, como un verdadero linfocito, y que son capaces de presentar antígenos y de producir interferón gamma e IL-2; por lo tanto, el daño que se produce en el SNC, frente a la acción de agentes infecciosos o cuando ocurren procesos autoinmunes, se debe a una expansión de la función de la microglia, la que se transforma en una verdadera célula inmunológica.

Frente a esta célula inmunológica hay células que mantienen el orden: son los astrocitos, que se transforman en verdaderos linfocitos TH2 y producen linfoquinas con el fin de frenar esta respuesta; si se produce un desequilibrio entre la microglia y los astrocitos se puede desencadenar un daño importante. 

Esto explica el mecanismo de daño en enfermedades como la esclerosis múltiple, que consiste en una activación de la microglia, con llegada a linfocitos que se comportan como TH1, liberan interferón gamma y TNF, e inducen mediante la IL-12 el daño de la neurona; de alguna manera, los astrocitos frenan el daño. 

Todo lo que se hace clínicamente para tratar a los pacientes con esclerosis múltiple, la administración de corticoides, gamaglobulina e interferón beta, presupone frenar la respuesta de tipo TH1 por estimulación de la respuesta de IL-10.

Esto es importante, ya que, en la medida en que se produce una respuesta TH1, se va a producir un daño tisular importante; ese daño es el precio que paga el organismo por defenderse de agentes infecciosos, antígenos y autoantígenos, y su herramienta de control es cualquier mecanismo como el de los astrocitos, que tienen propiedades TH2.

Estrés y autoinmunidad
Hay una serie de procesos autoinmunes relacionados con trastornos obsesivo-compulsivos como los tics nerviosos y la enfermedad de la Tourette, que es un proceso mucho más acentuado, cuyo comportamiento es muy parecido al del corea del LES o al corea de Sydenham. En estos procesos se puede encontrar la síntesis de anticuerpos que van a atacar las neuronas y, si se analiza el factor genético de estos pacientes, se encuentra que los que padecen corea de Sydenham y trastornos obsesivo-compulsivos comparten un factor genético común. 

Esto ha abierto nuevas perspectivas y actualmente se habla de una serie de alteraciones neurológicas agrupadas bajo el nombre de Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders, que estarían asociados a estreptococo, el cual actuaría como inductor de anticuerpos que tendrían una reactividad cruzada con las neuronas. En sujetos caracterizados genéticamente como D8/17 se produciría la posibilidad de sintetizar anticuerpos con reactividad cruzada entre estreptococo y neurona, con lo cual se desencadenaría una afección de tipo obsesivo-compulsivo. 

Hay, pues, una nueva tarea que consiste en pesquisar estos anticuerpos para ver si, con tratamientos supresores, los enfermos mejoran más que con los tratamientos psiquiátricos que se utilizan en este momento.

Estrés y alergia
Otro tema muy importante es la estrecha relación que hay entre estrés y alergia. La alergia es una condición que se da en muchos pacientes y parece que el SNC está muy relacionado.

Sin embargo, es necesario tener presente que, si bien el estrés moderado produce un aumento de los glucocorticoides y con ello frena la síntesis de histamina y mejora sustancialmente el proceso alérgico, frente a un estrés grave el aumento de CRH lleva a un aumento de la histamina. Esto es muy importante, porque cuando hay un estrés grave y mantenido se liberan grandes cantidades de histamina, la que va a tener un efecto muy importante a nivel periférico sobre las poblaciones de linfocitos TH2 y a exacerbar la dermatitis, la rinitis alérgica y la urticaria. 

Es muy frecuente que los lactantes con dermatitis atópica acentuada por aumento permanente de factores liberadores de histamina presenten un trastorno psiquiátrico, debido a que el prurito se transforma en una verdadera enfermedad, aparte de la dermatitis atópica. 

Además, hay un hecho interesante, en el sentido de que el aumento de la histamina puede actuar sobre los monocitos y macrófagos, y llevar a una disminución de la síntesis de IL-12. Así, esta respuesta inmunológica se convierte en una respuesta ineficiente y explica por qué estos pacientes constantemente tienen herpes simplex recurrente, verrugas, piodermitis y colonización estafilocócica intranasal y vulvovaginal, además de una tendencia a adquirir otras infecciones virales.

Estrés y cáncer
El cuarto rubro en que se relacionan el estrés y la respuesta inmune tiene que ver con la aparición o mantención de un cáncer. Se ha visto que, en la medida en que se mantenga un nivel de inmunidad celular aceptable, hay mayor probabilidad de mantener en equilibrio un tumor que exista en cualquier parte del organismo. Los tumores sólidos, en general, guardan relación con la respuesta inmune; si hay un estrés mantenido o una depresión mantenida con disminución de la respuesta T, hay mayor probabilidad de que, si se produce una mutación, ese tumor comience a crecer.

En este último tiempo se ha demostrado que con la liberación de antígenos tumorales solubles, de alguna manera, se produce una desmodulación del sistema inmune, es decir, los antígenos que libera el tumor determinan que los linfocitos T se vuelvan ineficientes, porque modifican la calidad del receptor del linfocito T. 

Por lo tanto, hay que hacer todo lo posible por disminuir la masa tumoral al máximo, pero es muy probable que a futuro se pueda intervenir, mejorando el linfocito T que se encuentra desrregulado por la acción de los antígenos solubles tumorales.

Conclusión
El estrés, especialmente cuando es un estrés mantenido, tiene una gran relación con la respuesta inmune y afecta no sólo el proceso de infecciones recurrentes, sino también el desarrollo de procesos autoinmunes, desarrollo o mantención de alergia y desarrollo o mantención de procesos tumorales.

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