martes, 31 de mayo de 2016

Composición inmunológica de la leche materna

La leche materna contiene alrededor de un centenar de componentes que no se pueden replicar en la leche artificial y todavía se siguen encontrando más a medida que avanza la ciencia. Lo que también conviene tener en cuenta es que no se trata solo de que cada componente de la leche actúa en un órgano o zona determinados del cuerpo del bebé sino que muchos de ellos actúan en más de un área y una combinación de ellos también puede trabajar juntos para actuar sobre otra zona totalmente diferente. Además, la composición básica de proteínas, hidratos de carbono, grasas, etc, varía, porque la leche materna es única para cada madre y bebé.
Por ejemplo, la proteína en la leche materna tiene un montón de funciones, ya que contiene todos los amino ácidos necesarios, proporciona factores de protección (de los que hablaremos más adelante) y transporta hormonas y vitaminas. La proteína de la leche no se usa para la obtención de calorías para el crecimiento, de hecho es una fuente mínima de energía en la leche materna.
Además cuando una madre amamanta crea anticuerpos diseñados especificamente para proteger contra los patógenos adquiridos en las inmediaciones de su bebé. Nuevos anticuerpos se producen cada vez que la madre entra en contacto con microorganismos perjudiciales o cuando amamanta al bebé, que pasan al cuerpo de la madre en la saliva del bebé a través del pezón. Esto indica a su sistema inmunológico que produzca o proporcione anticuerpos, que después pasan al bebé en posteriores tomas. Si el bebé toma leche artificial, entonces tendrá sólo sus propios niveles de anticuerpos que son bajos, lo cual, agravado por un sistema inmunológico inmaduro, lo hacen extremadamente vulnerables a una infección, que puede propagarse rapidamente.
Los siguientes componentes ayudan al bebé a luchar contra enfermedades:
Componentes interesantes:
Ésta es la principal proteína en la leche materna, lo que representa el 10-20% de proteína total. Quizás el descubrimiento más importante del 2010* es que esta proteína provoca el “suicidio celular” en más de cuarenta tipos de cáncer. El equipo que lo descubrió estaba explorando las propiedades antibióticas de la leche materna cuando un investigador notó que las células cancerosas de pulmón en un tubo de ensayo murieron en contacto con la leche materna. Descubrieron que cuando alfa-lactoalbúmina se mezclaba con ácido (como el que se encuentra en la leche materna y el estómago de los lactantes amamantados) se formaba un compuesto llamado HAMLET (siglas en inglés de la Alfa-lactoalbúmina Humana Transformada en Letal para las Células Tumorales). Los investigadores descubrieron que, después de 5 días de tratamiento (con HAMLET) a  pacientes de cáncer de vejiga, los pacientes orinaban células muertas de cáncer después de cada sesión de tratamiento.
Estudios con ratas mostraron que, después de tan sólo siete semanas de tratamiento un tumor cerebral glioblastoma altamente invasivo, era siete veces menor en aquellos tratados con HAMLET. El factor más importante es que la sustancia no tiene efectos secundarios, sólo elimina el cáncer y no daña las células sanas. El profesor Karlsson (que condujo el estudio) predijo que esta terapia se estará utilizando dentro de 5 años en pacientes adultos enfermos de cáncer.
Alfa-lactoalbúmina también se une al calcio y zinc, y durante la digestión forma propiedades antibacterianas e inmunoestimulantes.
Éstas tienen una capacidad notable para convertirse en muchos tipos diferentes de células en el cuerpo, que a su vez actúan como una especie de sistema de reparación interna. Estudios sugieren que estas células permanecen en el cuerpo mucho tiempo después del destete. Las células madre de otras fuentes ya están siendo utilizadas para tratar la leucemia y pronto podrían ayudar a tratar enfermedades de los ojos. Científicos también están investigando su potencial a largo plazo para el tratamiento de condiciones tales como lesiones de la médula, la diabetes y la enfermedad de Parkinson.
Matan a las células infectadas directamente o envían mensajes químicos que movilizan otros componentes del sistema inmunológico (ver las células T).
Son un subgrupo de linfocitos que se encargan de coordinar la respuesta inmune celular. Estas células son insólitas porque no pueden destruir células infectadas o patógenos y, sin otras células del sistema inmune, normalmente se considerarían inservibles contra una infección. Sin embargo, tienen un papel importante a la hora de activar y dirigir otras células inmunes.
Se encuentran entre los leucocitos (glóbulos blancos) más comunes en la leche humana, y rodean y destruyen las bacterias nocivas. Los macrófagos también fabrican la lisozima, una enzima que destruye las bacterias mediante la desorganización de sus paredes celulares. Los macrófagos en el tracto digestivo pueden reunir a linfocitos para que actúen contra los patógenos.
La más importante de éstas es la IgA, que es sintetizada y almacenada en el pecho. Su función es recubrir las superficies mucosas del aparato digestivo del bebé para impedir la entrada de bacterias patógenas y enterovirus. También brinda protección contra la E. coli, salmonella, shigella, estreptococo, estafilococo, neumococo, el poliovirus y el rotavirus.
Mejora la capacidad de IgA contra los ataques de E. coli, junto con la lactoferrina y la IgA secretora.
Es una proteína que se une al hierro, para prevenir que las bacterias nocivas lo consuman. También mata a varias bacterias como la E. coli y ayuda a evitar que el sistema inmunológico reaccione de forma exagerada. La lactoferrina está actualmente siendo investigada como un tratamiento para condiciones autoinmunes como la artritis reumatoide, esclerosis múltiple y shock (choque) séptico.
Se acopla a las bacterias y virus que entran en el cuerpo del bebé. Cuando esto sucede, otras células del sistema inmune se encargan de destruir la sustancia causante de la enfermedad.
Se cree que juegan un papel importante en la modulación y protección del sistema inmune de la leche materna. La mayoría de las citocinas que son deficientes en el recién nacido se han encontrado en cantidades significativas en la leche materna.
Factores anti-infecciosos:
Durante los primeros 10 días hay más leucocitos (glóbulos blancos) por ml de leche humana de los que hay en la sangre.
Estas moléculas de carbohidratos prebióticos se parecen a los sitios de unión de las bacterias y lo que hacen es unirse a ellas para formar un compuesto que excreta bebé – así lo lleva fuera del cuerpo. Los oligosacáridos influyen en la microflora produciendo una mayor proliferación de los probióticos, que defienden contra los patógenos que causan la otitis media, infecciones del tracto respiratorio, infecciones del tracto urinario y la diarrea.
Los lípidos de la leche dañan la superficie exterior de cierto tipos de virus. Cuando los virus se dañan, no son capaces de replicarse y causar una infección en el bebé.
Asociado con propiedades anti-cancerígenas, puede reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular y ayuda a combatir la inflamación.
Factor anti-secretor:
La leche materna protege al bebé contra la diarrea.
Es un tipo de citocina relacionada con el tamaño del timo, el órgano central en el sistema inmunológico. Se ha descubierto que en los bebés alimentados con leche artificial la IL-7 puede llegar a ser hasta la mitad de su tamaño normal. IL-7 también tiene un papel importante en el crecimiento de las células T y B (éstas últimas son las células productoras de anticuerpos).
Factores de crecimiento:
En éstos se incluyen el factor epidérmico de crecimiento, el factor de crecimiento insulínico y el factor de crecimiento transformante, los cuales, entre otras cosas, promueven la maduración digestiva en el niño. Los niveles de factor de crecimiento epidérmico son más altos en la leche de las mamás que tienen bebés prematuros, lo que reduce drasticamente la tasa de enterocolitis necrosante (ECN) y la inflamación intestinal. También existe la teoría de que estos factores pueden desempeñar un papel en la “programación de los primeros años de vida”, que sugiere que la fisiología del individuo adulto (por ejemplo, la obesidad) y la morbilidad potencial (por ejemplo el cáncer) está predeterminados en los primeros años de vida.
Aunque esta lista es larga, no es exhaustiva, la leche materna contiene un gran número de otros factores que trabajan para proteger y mejorar el desarrollo del niño amamantado. Éstos incluyen:
  • Nucleótidos.
  • Defensinas.
  • Hormonas.
  • Componentes anti-inflamatorios.
  • CD14 soluble y receptores del tipo Toll solubles.
Estudios han vinculado durante mucho tiempo no amamantar con mayores tasas de infecciones de oído, cáncer, diabetes, meningitis, enfermedades respiratorias, la artritis reumatoide (y otras enfermedades del sistema inmunitario), enfermedad gatrointestinal y ECN por nombrar sólo unos pocos de una larga lista. A medida que comenzamos a entender más acerca de qué parte de la leche materna hace qué, tenemos una mayor comprensión de por qué los bebés no amamantados son más susceptibles, no sólo de bebés, pero en términos de salud de larga duración. Lo que quizás más preocupante es que la ciencia apenas ha raspado la superficie y sin embargo potencialmente muchísimas otras enfermedades podrían también ser estrechamente vinculadas (a la lactancia artificial) por ejemplo, están estudiando los vínculos con una serie de condiciones como la esclerosis múltiple y el síndrome de fatiga crónica.
*Aunque la sustancia HAMLET, fue descubierta en la leche materna hace varios años, ahora es cuando ha sido posible probar su eficacia en humanos.
Enlace de; https://guiadelactanciamaterna.wordpress.com/lactancia-materna/composicion-inmunologica-de-la-leche-materna/
Este artículo es una traducción (con permiso de la autora) del artículo “What´s in breast milk” en el blog inglés Analytical Armadillo (Armadillo Analítico). Si deseas leer el artículo original puedes visitar:

Esclerosis Múltiple y Epstein-Barr


Las líneas de la investigación en Esclerosis Múltiple (EM) avanza en diferentes vertientes, en una de las cuales tiene mucho impacto la genética, pero también otros aspectos como la influencia medioambiental. 

Así pues, Rafael Arroho, jefe de la Unidad de EM del Hospital Clínico de San Carlos de Madrid, apunta que hay un virus, el Epstein-Barr, que apunta a tener mucha influencia sobre el desarrollo de la EM. 

Aún no se ha demostrado que sea uno de los factores condicionantes sobre la EM, pero las investigaciones siguen avanzando. Rafael Arroyo también ha hecho referencia a que "el déficit de vitamina D o , de una forma paratela, la baja exposición del sol, podría ser un factor que favorece el desarrollo de esta enfermedad.

Para más información; 

http://www.redaccionmedica.com/secciones/avances/los-investigadores-apuntan-al-virus-epstein-barr-como-un-posible-factor-causante-de-esclerosis-multiple-82996



lunes, 23 de mayo de 2016

Súper alimentos: las mejores medicinas preventivas y curativas



Se recomienda comer aunque sea una pequeña cantidad de todos, todos los días. Yo recomiendo hacer un súper puré y meter tods estos nutrientes, y comer 5 cucharadas en comida y cena, si el tiempo o las ideas de cocinar no acompañan...
  • Brócoli, col, repollo, coliflor, romanescu, coles de Bruselas, lombarda, col china, mostaza, berza, berro, grelos, rábano, nabo: anticáncer; antiestrógenos; antioxidantes: depurativo hepático.
  • Ajo, cebolla, ceboleta, puerro: anticancerígeno; depurativo hepático; antibiótico.
  • Tomate: anticancerígeno pero proinflamatorio de las articulaciones.
  • Algas: antioxidante; depurtativo hepático; anticancerígeno; antiinflamatoria;antiagregantes; antiangiogénicas; reguladores de la glucemia; antiestrogénicos; quelantes de metales pesados; con mucho calcio (aunque esto no tiene por qué significar antiosteoporosis!!); aumenta la actividad de la tiroides.
  • Setas: anticancerígeno; aumenta el sistema inmune.
  • Vegetales de hoja verde; apio; zanahoria; calabaza; calabacín; remolacha; berenjena; pimineto; espárrago; alcachofa: ANTICANCERÍGENOS.
  • Cúrcuma: Anticáncer; antiinflamatorio; antiagregante plaquetario.
  • Jengibre: Antiinflamatorio; anticancerígeno; antiemético.
  • Clavo, chile, canela, cardamomo, menta, tomillo, mejorana, orégano, romero, albahaca, perejil, cilantro, comino, hinojo, anís estrellado: anticancerígenas; antiinflamatorias.
  • AOVE: Anticancerígeno; anti-Síndrome metabólico.
  • Aguacate: antihipertensivo; antiinflamatorio; anti-Síndrome Metabólico; anticancerígeno; antioxidante.
  • Frutas del bosque: Antiangiogénesis; anticancerígeno sobre todo de cánceres de la sangre; anti-Síndrome Metabólico.
  • Granada: antioxidante; antileucemia; antiestrogénico; antiinflamatorio.
  • Cítricos: anticáncer de estómago; anticancerígeno (sobre todo el limón); desintoxicante.
  • Manazan roja: antioxidante; antiinflamatorio.
  • Papaya: anticancerígeno; antiinflamatorio; digestiva.
  • Melocotón, ciruela, albaricoque, nectarina, melón, sandía, kiwi, guayaba, chirimoya, mangostán, acaí, noni, piña, rtc.: anticancerígeno pero prevalece la opción del consumo de alimentos locales y de temporada...
  • Cacao: Antioxidante; anticancerígeno; antidepresivo.
  • Uva negra, vino tinto: anticancerígeno; anti-Síndrome Metabólico.
  • Té verde: anticancerígeno.
  • Semillas de lino: Anticancerígeno; antiinflamatorio.
  • Semillas de chía: Antiinflamatorio; antiagregante plaquetario; antiestreñimiento.
  • Semillas de sésamo: Antioxidantes; antiosteoporosis; antiinflamatorio.
  • Semillas de calabaza: de cáñamo: Anticancerígenos.
  • Frutos secos: Antiinflamatorios.
  • Germinados: ANTICANCERÍGENOS.
  • Legumbres: antincancerígenas.
Basado en parte de los libros de la gran Odile Fernández.

jueves, 19 de mayo de 2016

lunes, 16 de mayo de 2016

OMEGA 3 INMUNOSUPRESOR

"A pesar de extensas investigaciones que se han llevado a cabo a lo largo de esto últimos 30 años sobre los efectos promovidos por los lípidos en la dieta sobre el sistema inmune tanto del ser humano como de los animales, avances recientes han revelado numerosas discrepancias apoyados por los datos experimentales y clínicos. Estas investigaciones han corroborado que la acción de ciertos lípidos de la dieta sobre las funciones del sistema inmune depende de diferentes factoers, como el tipo de microorganismo, la clase del ácido graso, la concentración, la metodología del estudio, la dosis, o la vía de infección...."


Despite extensive investigations during the last 30 years into the effects promoted by dietary lipids on the immune system of both humans and animals, recent advances have revealed numerous discrepancies supported by experimental and clinical data. These investigations have corroborated that the action of certain dietary lipids on immune system functions depends on different factors, such as type of microorganism, class of fatty acid, concentration, methodology of the study, dose, or route of infection. 

Therefore, in the light of current experimental observations, it is clear that certain fatty acids modulate the immune system in both animals and humans, and various immunological parameters are considerably altered. Thus, it is generally accepted that lymphocyte proliferation, cytokine synthesis, NK cell activity, or adhesion molecules are affected after the administration of diets containing n-3 polyunsaturated fatty acids or n-9 monounsaturated fatty acids. As a direct consequence of these events, certain fatty acids have been applied in the reduction of inflammatory disorders, which are characteristics of autoimmune diseases. 

Nevertheless, the immunosuppression carried out by certain unsaturated fatty acids (particularly long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids, the most immunosuppressive fatty acids) may lead to a significant increase of susceptibility to different infectious microorganisms, or in other words, to a loss of host immune resistance against viruses, bacteria, or parasites. In contrast, other studies have suggested that long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids improve the immune resistance, and therefore significantly reduce the susceptibility of both animals and humans to infection. 

Therefore, it is clear that future investigations should be focused on the relationship between certain fatty acids and the potential consequences in the clinical application of these nutrients, because several parenteral lipid emulsions (administered to patients at risk of sepsis) are currently applied in clinical nutrition as a potential alternative to others which have classically been used. 

Nowadays, the administration of an olive oil–containing emulsion (ClinOleic or SMOFLipid) appears to be more beneficial to immune system functions than soybean oil–based emulsions, because it does not alter inflammatory cytokine production. Despite optimistic results, the effect of olive oil–containing emulsion needs to be corroborated by more, randomized clinical trials. Similarly, enteral immunonutrient mixtures (which include arginine, nucleotides, and long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids) have been applied in surgical and critically ill patients. Nevertheless, the efficacy of these immunonutrient mixtures remains controversial, particularly in critically ill patients. Cautious use of these new lipid emulsions is essential to establish the impact of these lipid emulsions on the immune system.

Th17 artritis y relación con mycobacterias; EVIDENCIA DEL DOLOR ARTICULAR DEL COLON IRRITABLE


RESUMEN

La Interleuquina 17 (IL-17) es una citoquina proinflamatoria con diversas funciones biológicas secretada por varios subtipos de células T activadas. Su receptor se encuentra en los distintos tipos celulares de un amplio rango de tejidos. La IL-17 se ha relacionado con el desarrollo de enfermedades autoinmunes, rechazo de aloinjertos, cáncer, respuestas de hipersensibilidad inmediatas y tardías y control de infecciones, entre ellas la respuesta inmune contra Mycobacterium tuberculosis. Esta revisión pretende abarcar los aspectos hasta ahora elucidados sobre las características, las vías de diferenciación de las células productoras de IL-17, así como la señalización y funciones de ésta.


domingo, 8 de mayo de 2016

Las alergias podrían tratarse con polifenoles

The increased incidence of allergic disease seems to rely on many factors. Among them, the association between genetic variations of the immune response and environmental pressure by allergens, infectious agents and pollutants should be taken into consideration. In alternative to conventional treatments with corticosteroids and antihistaminics, nutraceuticals have been shown to act on allergic disease either during allergic sensitisation or on consolidated disease. 

In this review, special emphasis is placed on the effects of dietary polyphenols on three major allergic diseases, namely atopic eczema, food allergy and asthma. Interference of polyphenols with T-helper 2 activation seems to be the main mechanism of their inhibitory effects on allergy development. Moreover, deficits of T-regulatory cells seem to play a pathogenic role in allergic disease and, therefore, these cells may represent a major target of polyphenol activity. 


As described in the previous paragraphs, manipulation of mucosal tolerance still represents the best approach to prevent or treat allergic disorders. In fact, antigen-specific IT is the only treatment that can afford long-lasting protection against allergic disease after therapy is finished. However, IT has been shown to be very effective in the treatment of rhinitis and insect venom allergy but less beneficial in allergic asthma. 

Just recently, evidence has been provided that increased proportions of Treg cells have been found in grass pollen allergics after IT and in IT-treated hay fever patients. This last evidence coupled to the ability of polyphenols to induce Treg cell activation may lead to the formulation of a combined therapy by IT and polyphenols for the treatment of those allergic diseases which are less responsive to IT treatment alone. Conclusively, maintenance of immune homoeostasis at mucosal levels via activation of Treg function seems to represent one of the major exploitable approaches for the therapy of human allergy.

sábado, 7 de mayo de 2016

Sistema Inmune, primer reconocimiento del antígeno

Primer contacto de antígeno en el organsimo. Súper compleja respuesta...


2. Inmunidad innata frente a agentes infecciosos

2.1. Respuesta Natural o Innata

2.1.1. Reconocimiento inicial del microorganismo
Si un microorganismo atraviesa la barrera epitelial y comienza a crecer en los tejidos del huésped, en la mayoría de los casos, es reconocido por los macrófagos residentes en los tejidos. Los macrófagos se encuentran especialmente y en gran numero en el tejido conectivo, en asociación con el tracto gastrointestinal, en el pulmón, a lo largo de ciertos vasos en el hígado (células de Kupffer) y en el bazo. Los macrófagos son las primeras células que encuentran a los microorganismos en los tejidos 1. Estos macrófagos residentes en los tejidos ingieren, destruyen y producen quimioatractantes que activan al endotelio de los vasos locales estimulando la extravasación de neutrófilos y monocitos circulantes (reclutamiento celular). Estas células reclutadas amplifican la respuesta:
– Los neutrófilos ejecutan respuesta innata inmediata.
– Los monocitos se diferencian en macrófagos o en células dendríticas
  • Los macrófagos participan en respuesta innata.
  • Las células dendríticas que iniciarán la respuesta adaptativa.
2.1.2. La respuesta inflamatoria
En estas circunstancias, la interacción local de los microorganismos con los macrófagos, induce la producción de una respuesta inflamatoria que tiene como consecuencias inmediatas el reclutamiento de células y moléculas efectoras del sistema inmune innato a través de los vasos sanguíneos, que se extravasan al tejido inflamado.
Se produce la coagulación intravascular de la sangre en el lecho vascular distal y evita la diseminación inicial del microorganismo. Esta respuesta, actúa en un corto plazo de tiempo y permite el desarrollo de la respuesta inmune adaptativa, dirigida frente a antígenos específicos del microorganismo liberados en el tejido linfoide local y está dirigida frente a dianas específicas de los patógenos, habitualmente elimina la infección y protege al huésped de la reinfección por el mismo patógeno.
2.1.3. Reconocimiento de los microorganismos por células antígeno inespecíficas
Los macrófagos y neutrófilos reconocen a los micro-organismos por medio de receptores celulares para patones moleculares asociados a patógenos (PAMP).
· Distinguen entre las células del huésped y del patógeno porque se unen a moléculas típicas de los patógenos.
· No están distribuidos clonalmente.
· No tienen la especificidad de los receptores del Sistema Inmune adaptativo.
2.1.4. Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP)
Los ejemplos mejor conocidos son el LPS bacteriano, el peptidoglicano, ácidos lipoteicoicos, manosa, DNA bacteriano, RNA bacteriano y glicanos. Aunque estas estructuras son químicamente muy diferentes, todos los patrones moleculares asociados a patógenos tienen hechos comunes.
Primero, los patrones moleculares asociados a patógenos son producidos únicamente por patógenos microbianos y no por sus huéspedes. Por ejemplo, el LPS es sintetizado solamente por bacterias; el receptor reconoce el LPS y alerta al huésped de la presencia un organismo infectante.
Segundo, las estructuras reconocidas por el sisitema inmune innato son habitualmente esenciales para la supervivencia de los microorganismos o su patogenicidad.
Tercero, los patrones moleculares asociados a patógenos son habitualmente estructuras invariantes de clases enteras de patógenos. Por ejemplo, todas las bacterias gram negativas tienen LPS, y así el receptor de patrón de reconocimiento de LPS puede detectar la presencia de virtualmente cualquier infección bacteriana por gram negativos.
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2.1.5. Características de los receptores para reconocimiento de PAMP
Los receptores del sistema inmune innato que están codificados en el genoma difieren de los receptores antigénicos en varias maneras importantes. Se expresan en muchas células efectoras del sistema inmune innato, macrófagos, células dendríticas, y células B, incluidas en el concepto de células presentadoras de antígeno. La expresión de los receptores de reconocimiento de patrones no es clonal, y tienen especificidades idénticas. Más aun, una vez que los receptores de reconocimiento de patrones identifican a un patrón molecular asociado a patógenos, la célula efectora es estimulada a desarrollar sus funciones efectoras inmediatamente, sin necesidad de proliferación ulterior. Este hecho permite la cinética rápida de la respuesta inmune innata.
2.1.6. Familias estructurales y funcionales de los receptores PAMP
Estructuralmente, los receptores de reconocimiento de patrones pertenecen a varias familias. Dominios ricos en leucina, dominios de lectinas calcio-dependientes, y dominios de receptores scavengers. Funcionalmente los receptores de reconocimiento de patrones pueden ser divididos en tres clases: secretados, endocíticos y señalizadores.
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2.1.6.1. Receptores secretados
Las moléculas de reconocimiento de patrones secretadas funcionan como opsoninas al unirse a la pared de los patógenos y permitir su reconocimiento por el sistema complemento y células fagocíticas. Entre ellos estan los receptores del complemento, colectinas, pentraxin proteínas tales como la proteína amiloide del suero y la proteína C-reactiva, LPS binding protein (LBP), bactericidal permeability increasing protein (BPI) y las peptidoglycan recognition proteins (PGRS) son todos las proteínas secretadas. Una colectina muy importante es Mannose binding lectin (MBL), un PRR (Pattern Recognition Receptors) importante del sistema inmune innato que se une a una amplia gama de bacterias, virus, hongos y protozoos. MBL reconoce predominante ciertos grupos del azúcar en la superficie de microorganismos pero también fosfolípidos, ácidos nucléicos y proteínas no glicosiladas.
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Son producidas junto con moléculas surfactantes por el hígado y secretadas al suero como reactantes de fase aguda. Se une a los carbohidratos de las bacterias gram positivas y negativas, hongos y a algunos virus y parásitos. Estas lectinas se asocian a 2 serin-proteasas que están relacionadas con las proteasas C1r y C1s de la vía clásica del complemento. Una vez activadas conducen a la rotura del C3 y a la activación de la C3 convertasa que resulta en la activación del complemento. Sin embargo, al contrario de C1 proteasas que requieren la unión a complejos antígeno-anticuerpo, estas proteasas asociadas a lectinas son activadas por la unión a ligandos microbianos.
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2.1.6.2. Receptores endocíticos
Los receptores de reconocimiento de patrones endocíticos se localizan en la superficie de los fagocitos. Cuando reconocen un patrón molecular asociado a patógenos en una célula microbiana, inducen la fagocitosis de la bacteria y la liberación a los lisosomas, donde son destruidas. Las proteínas derivadas de los patógenos pueden ser procesadas, y los péptidos resultantes pueden ser presentados por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MCH) en la superficie de los macrófagos.
El receptor de manosa del macrófago, que es también un miembro de la familia de las lectinas calcio dependientes, es un receptor de reconocimiento de patrones. Reconoce específicamente los carbohidratos con un gran contenido de manosa que es característico de microorganismos y media su fagocitosis por los macrófagos. Otro receptor de reconocimiento de patrones endocítico, el receptor scavenger del macrófago, se une a la pared de la célula bacteriana, y juega un papel esencial en la eliminación de las bacterias de la circulación.
2.1.6.3. Receptores señalizadores
Tres familias de receptores median el reconocimiento de los microbios.
· TLR se definen por la presencia de un dominio TIR y LRR, reconocen múltiples patógenos y, por el especifico reclutamiento de los adaptadores MyD88, Mal, TRIF y TRAIM, dan lugar a la inducción de genes de respuesta inmune e inflamatoria. Las señales de esta respuesta son la activación de NF-kB y de la MAP quinasas, y, en el caso de los TLRs anti-virales, IRFS. Pro-IL-1beta y pro-IL-18 son importantes proteínas inducidas por TLR.
· NLRs tienen una estructura tripartita de dominio que consiste en una PYD o dominio CARD, una NBD y LRR. NOD1 y NOD2 detectan los subcomponentes del peptidoglicano, MDAP y MDP, respectivamente, resultando en la activación de NF-kB. NALP3 detecta ácido úrico, ARN bacteriano, toxinas bacterianas gram-positivas y ATP; NALP1b detecta el Bacillus anthracis y Ipaf detecta flagelina. NALP3 interactúa conNALP2, ASC y el Cardinal, que reclutan y habilitan la activación de la Caspasa-1 la cual actua en favor de la IL-1beta y pro-IL-18, lo que resulta en la producción de formas maduras productos bioactivos cuyos receptores actúan a través de MyD88.
· RLRs se definen por la presencia de un dominio CARD y helicasa, que detectan el ARN viral y reclutan el adaptador IPS-1 para activar IRFS, NF-kB y MAPK, lo que resulta en la inducción de las proteínas anti-virales, complementando la actividad de anti-TLR viral.
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2.1.6.3.1. Toll like receptors (TLRs)
Los receptores señalizadores de la familia Toll reconocen patrones asociados a patógenos y activan la transducción de señal, activando NF-kB, que induce la expresión de una gran variedad de genes implicados en la respuesta inmune, incluyendo citoquinas inflamatorias. Recientemente se han identificados receptores de la familia Toll que pueden tener una función fundamental en la inducción de la respuesta inflamatoria e inmune.
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El primer receptor de la familia Toll fue identificado en la drosófila como un componente de una vía de señalización que controla la polaridad dorsoventral de los embriones. El análisis de la secuencia de los genes Toll revela que codifica proteínas transmembrana con un gran dominio extracelular que contiene fragmentos repetidos ricos en leucina. La secuencia del dominio citoplasmático de la proteína Toll era similar al dominio citoplasmático del receptor de la interleuquina (IL) 1 de mamíferos. Además, el receptor de las IL-1 en humanos y el receptor Toll en la drosófila inducen señal de transducción que conduce a la activación de la transcripción de factores de la familia del factor nuclear kappa B (NF-kB). Miembros de esta familia tienen un papel en la inducción de la respuesta inflamatoria e inmune en los mamíferos. En los mamíferos se han identificado homólogos de los receptores Toll de la drosófila y se denominan receptores Toll-like (TLRs).
En los mamíferos se han identificado homólogos de los receptores Toll de la drosófila y se denominan receptores Toll-like (TLRs). El primer receptor Toll humano caracterizado (receptor Toll-like 4) induce la activación de la señalización para el NF-kB y la expresión de una gran variedad de citoquinas y moléculas coestimuladoras que son cruciales en la respuesta inmune adaptativa. Se conocen al menos dos miembros de la familia Toll, TLR4 y TLR2. TLR4 es el receptor para el LPS en el ratón. TLR2 es el receptor para dos principales patrones moleculares asociados a patógenos: peptidoglicano y lipoproteínas. Posteriormente se han reconocido al menos 10 TLRs, algunos, si no todos, están implicados, probablemente, en el reconocimiento de los principales patrones microbianos que desencadenan la respuesta inmune innata.
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Los TLRs siempre están asociados a membrana
a) Membrana citoplasmática. Reconocen principalmente azucares, lípidos y proteínas de microorganismos patógenos.
b) Membranas de fagolisosoma o endosoma. Reconocen principalmente ácidos nucléicos y discriminan el ADN/ARN vírico del propio.
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2.1.6.3.2. NOD like receptors (NLRs)
Los NLRs son proteínas citoplásmicas que pueden tener una variedad de funciones en la regulación de respuestas inflamatorias y apoptotica. Aproximadamente 20 de estas proteínas se han encontrado en el genoma mamífero e incluyen dos subfamilias importantes llamadas NODs y NALPs, CIITA, y algunas otras moléculas (e.g. IPAF y BIRC1).
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La comprensión actual sugiere que algunas de estas proteínas reconozcan las moléculas endógenas o microbianas o que tensionen respuestas y que formen los oligómeros que activan caspases inflamatorias (e.g. caspase 1) desencadenando un proceso inflamatorio vía N-F-kB para inducir la producción de moléculas inflamatorias. Se conoce a la familia de NLR bajo diversos nombres, incluyendo la familia de CATERPILLER (o CLR) o de NOD-LRR.
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A) NODs (NOD1 y NOD2).
Las señales NODs actúan vía N-F-kB, MAP-Kinasas. Los ligandos actualmente conocidos son:
– Las proteínas NOD1 reconoce una molécula llamada meso-DAP (meso-diaminopimelico), que es un peptidoglicano componente exclusivo de la pared de las bacterias Gram-
– Las proteínas NOD2 reconocen MDP intracelular (muramil dipéptido), que es un peptiglicano componente de la pared de las bacterias GRAM- y Gram+.
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B) NALPS
NALPs contienen en el C-terminal secuencias repetidas ricas en lucinas (LRRs), que parecen actuar como dominio regulador y se pueden implicar en el reconocimiento de patógeno microbianos.
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Hay 14 miembros de esta subfamilia en los seres humanos (llamados NALP1 a NALP14). Los activadores de NALP3 incluyen dipéptido muramil, ADN bacteriano, el ATP, toxinas, ARN de doble cadena, paramixovirus y los cristales de ácido úrico.
C) Otros NLRs
Otros NLRs como IPAF y NAIP5/Birc1e también pueden activar la caspase-1 en respuesta a Salmonelas y Legionella.
D) Inflamasoma.
• El inflamasoma es un complejo multiproteico (Casapasa-1, NLP3, IPAF, etc.) que promueve la maduración de las citoquinas de la inflamación de la familia de IL-1 (IL-1B, IL-18, e IL-33).
• TLRs o NOD induce síntesis de pro-IL-1 vía NF-kB.
• El inflamasoma procesa pro-IL1B vía caspasa-1y genera IL-1B activa.
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• El inflamasoma es responsable de la activación de los procesos inflamatorios, y se ha demostrado que induce la piroptosis celular, un proceso de muerte programada distinto a la apoptosis.
2.1.6.3.3. Retinoic acid-inducible gene-I (RIG-I)-like receptors (RLRs)
El reconocimiento intracelular de RNA viral de cadena simple y doble es mediado por una RNA helicasa las cuáles reclutan factores vía el N-terminal del dominio para activar el programa antivirus génico. Tres helicases de este tipo se han descrito en mamíferos: RIG-I y MDA5 (reconociendo ‘ trifosfato-RNA 5 y dsRNA, respectivamente), que activan señales antivirales, y LGP2, que parece actuar como inhibidor dominante-negativo o represor.
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2.1.7. Efectos del reconocimiento mediante receptores PAMP
2.1.7.1. Inflamación.
Estos cambios se inician y se modulan por citoquinas y quimioquinas producidas por Macrófagos, Células endoteliales y residentes liberados por el reconocimiento del germen. Hay migración de los leucocitos a los tejidos y participan mediadores inflamatorios como prostaglandinas, leucotrienos, PAF, activación del complemento sistema kinina y sistema de coagulación.
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La unión del microorganismo con los receptores celulares de la inmunidad innata conduce a la fagocitosis y a la muerte del patógeno. La fagocitosis es un proceso activo, en el cual el patógeno unido al receptor, es inicialmente rodeado por la membrana celular y posteriormente internalizado en el fagosoma. Este se funde con los lisosomas, generando un fagolisosoma donde se libera el contenido del lisosoma y se destruye al patógeno.
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Los macrófagos y neutrófilos producen una gran variedad de productos tóxicos que ayudan a matar a los microorganismos fagocitados. Los más importantes son los derivados del peroxido de hidrógeno (H2O2), el anión superóxido (O2-) y el oxido nítrico, que son tóxicos directos de las bacterias.
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Los neutrófilos son células de vida corta que se mueren pronto después de que han completado la fagocitosis. Los neutrófilos muertos son el componente principal del pus que se forma en algunas infecciones, las bacterias que dan lugar a esas infecciones se denominan bacterias piógenas. Los macrófagos por otra parte, son células de vida larga y continúan generando nuevos lisosomas.
Como hemos señalado, la respuesta inflamatoria, inducida frente a la infección, depende de la producción de diversas citoquinas y quimioquinas que ocurre después del reconocimiento de los patógenos por el macrófago. Las citoquinas y quimioquinas son proteínas liberadas por distintas células después de un estimulo activador que inducen sus acciones mediante la unión a receptores específicos. Pueden actuar de forma autocrina, paracrina o endocrina. Las quimioquinas se caracterizan, además, por su actividad quimioatractiva, induciendo la emigración de aquellas células que poseen receptores apropiados.
Las citoquinas secretadas por los macrófagos en respuesta a la infección constituyen un grupo estructuralmente distinto de moléculas que incluyen, entre otras a la IL-1, 6, 10, 12, 18, TNF-alfa y las quimioquinas IL-8 y MCP-1 y que poseen numerosas actividades biológicas que favorecen el desarrollo de la respuesta inflamatoria local de carácter defensivo, pero que, como en otras circunstancias, se puede acompañar de daño tisular local y sistémico.
2.1.7.2. Efectos de la citoquinas
El TNF-alfa, la IL-1beta y otras citoquinas inducen la activación de las células endoteliales y la expresión de moléculas implicadas en la adhesión y reclutamiento leucocitario como las selectinas P y E y la molécula de adhesión VCAM-1. Además de sus efectos locales, TNF-alfa, IL-1beta e IL6, inducen rápidamente la síntesis, por los hepatocitos, de proteínas como la Proteína C Reactiva (PCR), la lectina unida a manosa y el surfactante pulmonar, denominados reactantes de fase aguda.
Estas moléculas tienen una amplia especificidad de reconocimiento de patrones asociados a patógenos y actúan, no solo como opsoninas, induciendo la fagocitosis, sino que tienen la capacidad de activar la cascada del complemento mediante la unión al fragmento C1q. Poseen, así, propiedades funcionales de los anticuerpos y se pueden unir a un gran número de microorganismos patógenos, pero no tienen la diversidad estructural de aquellos y su síntesis no es inducida de forma específica, sino en respuesta a cualquier estímulo que desencadene la liberación de TNF-alfa, IL-1 e IL-6.
Desde el punto de vista fisiopatológico, la liberación de estas tres citoquinas por los monocitos, en respuesta a la infección, participa en el desarrollo de manifestaciones clínicas de la enfermedad como la fiebre, anemia infamatoria, trombopenia, hipergammaglobulinemia y la presencia de inmunocomplejos.
El TNF-alfa, la IL-1beta y otras citoquinas inducen la activación de las células endoteliales y la expresión de moléculas implicadas en la adhesión y reclutamiento leucocitario como las selectinas P y E y la molécula de adhesión VCAM-1. Además de sus efectos locales, TNF-alfa, IL-1beta e IL6, inducen rápidamente la síntesis, por los hepatocitos, de proteínas como la Proteína C Reactiva (PCR), la lectina unida a manosa y el surfactante pulmonar, denominados reactantes de fase aguda.
Estas moléculas tienen una amplia especificidad de reconocimiento de patrones asociados a patógenos y actúan, no solo como opsoninas, induciendo la fagocitosis, sino que tienen la capacidad de activar la cascada del complemento mediante la unión al fragmento C1q. Poseen, así, propiedades funcionales de los anticuerpos y se pueden unir a un gran número de microorganismos patógenos, pero no tienen la diversidad estructural de aquellos y su síntesis no es inducida de forma específica, sino en respuesta a cualquier estímulo que desencadene la liberación de TNF-alfa, IL-1 e IL-6.
Desde el punto de vista fisiopatológico, la liberación de estas tres citoquinas por los monocitos, en respuesta a la infección, participa en el desarrollo de manifestaciones clínicas de la enfermedad como la fiebre, anemia infamatoria, trombopenia, hipergammaglobulinemia y la presencia de inmunocomplejos.
Las citoquinas liberadas por los fagocitos activan los reactantes de fase aguda.
Las bacterias inducen a los macrófagos a producir IL-6, que actúa sobre los hepatocitos para inducir la síntesis de proteínas de fase aguda (Proteína C reactiva, Proteína amiloide del suero, lectina de unión a manosa, fibrinógeno, Surfactante A y D, etc.).
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Los macrófagos una vez activados, secretan un serie de citoquinas que producen efectos importantes en el organismo.
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2.1.7.3. Estrategias para evadir la respuesta innata
Un hecho central que distingue a los microorganismos patógenos de los no patógenos es su capacidad para sobrepasar las defensas inmunes innatas. Los patógenos han desarrollado una gran variedad de estrategias para evitar ser inmediatamente destruidos por los macrófagos. Muchas bacterias extracelulares se recubren con una gruesa cápsula de polisacáridos que evita el reconocimiento por los receptores de los fagocitos. Otras como las micobacterias, han desarrollado mecanismos para proliferar en el interior de los fagosomas de los macrófagos mediante la inhibición de la fusión con el lisosoma. Si no poseen alguna estrategia de evasión de la inmunidad innata, los microorganismos patógenos, deben penetrar en un número suficiente en el organismo para sobrepasar la capacidad de la respuesta innata defensiva del huésped y establecer un foco de infección.
REFERENCIA; http://epidemiologiamolecular.com/defensa-innata-patogenos-infecciosos/