miércoles, 27 de abril de 2016

ELA y resveratrol


El resveratrol protege en la ELA. Quiere esto decir que hay algún tóxico en el líquido cefalorraquídeo?? Y por qué en algunas personas sólo??


Investigadores del Instituto Teófilo Hernando de I+D del Medicamento demuestran que el resveratrol, un polifenol natural con alto poder antioxidante que se encuentra en diversos alimentos y plantas, protege contra los efectos neurotóxicos de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una grave enfermedad degenerativa que se origina en las neuronas motoras. El estudio, publicado en Brain Research, revela además que el fármaco empleado actualmente en la terapia de esta patología, el riluzol, no sólo no muestra efectos neuroprotectores sino que es capaz de antagonizar los efectos beneficiosos del resveratrol.
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad incapacitante en la que, por causas desconocidas, las motoneuronas (neuronas motoras) se atrofian y pierden la capacidad de dirigir los movimientos voluntarios del cuerpo. En la actualidad no tiene tratamiento curativo, y el tiempo medio de supervivencia tras ser diagnosticada es aproximadamente de dos años. Alrededor de un 5% de los enfermos tienen una manifestación de ELA “familiar”, llamada así por haber recibido en su herencia alguna de las múltiples mutaciones genéticas conocidas para esta enfermedad. Pero la gran mayoría de los pacientes adquieren la enfermedad de forma “esporádica”, produciéndose en ellos unas alteraciones y una sintomatología similares a las observadas en la forma familiar. 
Se ha postulado la existencia de un factor tóxico en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes de ELA como el responsable del daño neuronal. Sin embargo, los estudios no son todavía claros a este respecto, ya que las conclusiones que arrojan son diferentes dependiendo del número de muestras analizadas, la estirpe neuronal y la especie estudiada.
Investigadores del Instituto Teófilo Hernando de I+D del Medicamento, adscrito a la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), realizaron recientemente distintos experimentos para estudiar el efecto del LCR sobre cultivos de neuronas de corteza motora de rata. Como parte de su estudio, incubaron durante 24 horas estos cultivos neuronales con LCR procedentes de pacientes de ELA y los compararon con el efecto provocado por el LCR de controles sanos. De esta forma, observaron que alrededor de un 75% de los LCR procedentes de pacientes de ELA eran significativamente tóxicos para las neuronas motoras de rata.
“La pregunta siguiente sería buscar cuál podría ser el factor o los factores responsables de las acciones neurotóxicas de los LCR. Un candidato obvio era el glutamato, que ha sido implicado en el proceso neurodegenerativo que ocurre en pacientes con ELA así como en modelos de ratón de esta patología. Sin embargo, descartamos que ese aminoácido fuera el responsable de la muerte neuronal, pues bloqueantes de su receptor no fueron capaces de antagonizar el efecto tóxico de los LCR”, expone el Dr. Antonio García, catedrático de Farmacología de la UAM y director del grupo que llevó a cabo la investigación.
Según el estudio, publicado en Brain Research, los procesos apoptóticos (o de muerte celular programada) que conducen a la muerte de las neuronas motoras en la ELA, incluyen el exceso de calcio citosólico y un aumento en la generación de radicales libres. Basándose en estas observaciones, los autores comprobaron que cuando los LCR de pacientes de ELA se co-incubaron con concentraciones sub-micromolares de resveratrol, un polifenol natural con alto poder antioxidante, los efectos neurotóxicos de la ELA fueron mitigados de forma considerable. 
En la actualidad, el único fármaco disponible para el tratamiento de la ELA es el riluzol. Su uso en fases avanzadas de la enfermedad resulta desaconsejable y administrado de forma temprana prolonga unos meses la vida de los pacientes. Según experimentos realizados por el mismo equipo investigador, en los que también se tomó como modelo de estudio cultivos de neuronas de corteza motora de rata, el riluzol no consiguió contrarrestar el efecto tóxico provocado por los LCR de los pacientes de ELA. Este resultado añade así más evidencia en contra de la idea de la implicación del glutamato en los efectos neurotóxicos de los LCR de enfermos de ELA.
“Pero el hallazgo más sorprendente del estudio fue que, cuando las neuronas fueron coincubadas con resveratrol y riluzol, los efectos neuroprotectores del resveratrol frente a la neurotoxicidad de los LCR se perdieron por completo”, detalla la Dra. Matilde Yáñez, quien encabeza el equipo del Dr. García. “Debido a que los ensayos clínicos con nuevos compuestos se realizan generalmente en pacientes con ELA tratados con riluzol, nuestro hallazgo sugiere que el riluzol podría tener un efecto negativo en lugar de un efecto aditivo o sinérgico con los nuevos compuestos que se están ensayando”, agrega la misma investigadora. 
En suma, el trabajo demuestra que los líquidos cefalorraquídeos de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica perjudican la viabilidad neuronal a través de un mecanismo independiente de glutamato. El resveratrol protege contra tales efectos neurotóxicos mientras que el riluzol, además de no mostrarse eficaz como agente neuroprotector, es capaz de  antagonizar los efectos beneficiosos del resveratrol.

REFERENCIA; http://www.uam.es/ss/Satellite/es/1234886344485/1242662279844/notcientifica/notCientific/El_resveratrol_protege_contra_los_efectos_neurotoxicos_de_la_ELA.htm

Virus??


Resumen

La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad de gran importancia dentro de los desórdenes neurodegenerativos actuales e involucra anormalidades en las neuronas motoras generando múltiples efectos en la persona afectada. La presente monografía está enfocada en los aspectos que tienen más trascendencia e importancia en la enfermedad, para entender los diferentes factores que se involucran con la patología de la enfermedad que aún en día sigue siendo objeto de investigación, así como las herramientas utilizadas para un diagnostico apropiado y oportuno, con el objetivo de aportar bases sólidas para un tratamiento óptimo que mitigue y controle de forma efectiva la sintomatología típica de la enfermedad, procurando con esto prolongar y mejorar el estilo de la vida de los pacientes afectados por esta grave desorden neurológico.
Palabras clave: Esclerosis lateral amiotrófica, patogénesis, diagnóstico, tratamiento

Introducción

En la actualidad el ser humano se ha visto afectado por un sinnúmero de enfermedades que han devastado y acabado la vida de millones de personas alrededor del mundo. Las enfermedades neurodegenerativas, que como su nombre lo indica afectan de manera progresiva y en muchos casos de forma irreversible al sistema nervioso, se constituyen como una serie de trastornos cognitivos que debido a un aumento en los procesos apoptóticos o de muerte celular van reduciendo el número de neuronas y generando cambios en la conducta de la persona afectada.
Los estudios llevados a cabo en estos tipos de enfermedades, pretenden ofrecer una panorámica acerca de las causas de la enfermedad, la epidemiología, la patogénesis, el diagnóstico y las diferentes perspectivas terapéuticas que curen o por lo menos mitiguen en cierta medida el avance de la misma o que puedan contribuir para que el paciente afectado lleve una estilo de vida más ameno.
En este sentido la presente monografía pretende abarcar de forma detallada aspectos relevantes de una de las enfermedades neurodegenerativas de gran incidencia y una de las formas más devastadoras de este tipo trastornos, como lo es la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), para conocer un poco más de la enfermedad, comprender su funcionamiento y forma de acción en el sistema nervioso , su patogénesis poco entendida y a su vez aportar una pauta para el manejo médico y rehabilitatorío para esta terrible enfermedad.
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) denominada también coloquialmente como la enfermedad de Lou Gehrig (en honor al jugador norteamericano de New York de béisbol, fallecido en 1941 por ELA a los 37 años de edad), es un trastorno neurológico progresivo, invariablemente fatal que resulta de la degeneración de la neurona motora superior e inferior, que normalmente se desarrolla durante el sexto o séptimo decenio de la vida, y se diagnostica con base en criterios clínicos estándar. Su causa subyacente sigue siendo indeterminada (Alfahad & Nath, 2013).
Hay que entender que "Esclerosis " se refiere a la atrofia muscular, debilidad y fasciculación (contracción del musculo bajo la piel). " Esclerosis lateral "hace referencia a la perdida de fibras nerviosas acompañadas de una atrofia muscular y "Amiotrófica" que significa atrofia muscular debido a que los músculos dejan de recibir señales nerviosas(Rowland & Shneider, 2009).

Epidemiología

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo sin descanso, en el que el aumento de la debilidad muscular conduce a la insuficiencia respiratoria y la muerte. ELA comúnmente comienza durante la sexta o séptima década de la vida , lo que lleva a la muerte al cabo de 3 - 5 años, con una incidencia mundial anual de aproximadamente 2 por cada 100.000 habitantes(Logroscino et al., 2010).
Esta cifra es muy similar con diferentes estudios anteriores en poblaciones como Europa o Estados Unidos, en donde la tasa de prevalencia por cada 100.000 habitantes es de 2,1 a 2,5 personas, lo que podría indicar una probable tasa representativa de ELA entre poblaciones caucásicas, además la frecuencia uniforme de ELA en estos países sugiere que los mismos factores ambientales y / o genéticos pueden ser la base de la enfermedad dentro de la población blanca.
Entre el 5-10% de todos los casos de ELA tienen una base familiar, mientras que los restantes son esporádicos.
En ambos casos, hay progresivas manifestaciones de la disfunción de las neuronas motoras inferiores (atrofia , calambres y fasciculaciones ) y las neuronas motoras corticales (espasticidad y reflejos patológicos ) en ausencia de síntomas sensoriales (Pasinelli & Brown, 2009).
Este trastorno motor puro, afecta solamente a las neuronas motoras superiores e inferiores y hallazgos recientes sugieren que la enfermedad en realidad implica múltiples sistemas y grupos neuronales en el cerebro(Alfahad & Nath, 2013).

Etiología

La enfermedad puede ocurrir con mayor frecuencia dentro de ciertas familias, a menudo en asociación con mutaciones genómicas específicas, mientras que algunos casos esporádicos se han vinculado a las toxinas ambientales o traumatismos(Alfahad & Nath, 2013).A pesar de una extensa investigación, la etiología de la ELA sigue siendo inexplicada. Las mutaciones en genes específicos se han identificado en más de la mitad de casos familiares y aproximadamente 10 % en los casos esporádicos (Lattante et al., 2012).
Algunos casos esporádicos de ELA evidencian una infección viral persistente, apareciendo en enterovirus RNA de la médula espinal, pero este tipo de descubrimientos no han sido confirmados en su totalidad y el papel de los enterovirus no se ha establecido con mucha claridad. Se evidencia que los retrovirus quizás desempeñen un papel en la patogénesis de la enfermedad que está asociada a una infección con retrovirus exógenos o con la expresión de retrovirus endógenos humanos. La autoinmunidad puede tener un papel en la etiología ya que se han encontrado anticuerpos contra los canales de calcio que interfieren con la regulación intracelular del calcio, conllevando a una degeneración progresiva de las células nerviosas motoras.(Rowland& Shneider, 2009).

Patogénesis

La característica patológica de la ELA es la atrofia de las neuronas motoras. También se observa hinchazón de los axones proximales, como también la acumulación de neurofilamentos fosforados, cuerpos de Lewy y Bunina, inclusiones de cuerpos similares, y hebras de material ubiquitinado en estos axones. Además, la activación y la proliferación de astrocitos y microglía (Pasinelli & Brown, 2009).
La comprensión de la biopatología de la enfermedad se ha basado en gran medida en los estudios de mutaciones genéticas asociadas a la ELA. Debido a que los perfiles clínicos y patológicos de la ELA esporádica y la ELA familiar son similares, se puede predecir que los puntos de vista de los estudios que causan mutaciones genéticas se asocian a la ELA esporádica. La mayoría de los datos sobre la patogénesis de ELA se derivan de los estudios sobre la muerte celular iniciada por la proteína SOD1 mutante. Las mutaciones en SOD1 como resultado de su producto proteico inician la enfermedad de la neurona motora a través de una o más propiedades tóxicas(Pasinelli & Brown, 2009).

Genética mendeliana en la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA)
Se han informado cinco defectos genéticos mendelianos que causan ELA. Los productos proteicos de estos genes mutados son: superóxido dismutasa [Cu/Zn] (SOD1), Alsin, Senataxina (SETX), Sinaptobrevina/VAMP (proteína de membrana asociada a vesículas), asociaciados a proteína B (VAPB) y dinactina. (Pasinelli & Brown, 2009)
Superóxido dismutasa (SOD1)
La proteína SOD1, es una proteína predominantemente citosólica de 153 aminoácidos que funcionan como un homodímero. Cada subunidad de SOD1 se une a un átomo de Cu y Zn. Su toxicidad se debe a un aumento en las propiedades de la enzima, la cuales vuelven a la proteína inestable, reforzado a veces por la liberación de Zn ; teniendo como blanco a células neuronales adyacentes, astrocitos y provocando alteraciones tanto en las motoneuronas como en la glía(Tan, Pasinelli, & Trotti, 2014).

Dos amplias hipótesis explican la función adversa de la proteína SOD1 mutante: o bien la proteína mutante perturba el metabolismo de oxígeno, o el principal problema es la inestabilidad conformacional inducida por mutación y mal plegamiento del péptido mutante. La proteína mutada forma agregados insolubles que dañan directamente la mitocondria a través de inflamación, expansión y aumento de la permeabilidad de la membrana externa; provocando la liberación de citocromo c y activación de las caspasas (relacionadas con la activación de las vías apoptóticas que están implicadas en la muerte celular) (Cozzolino & Carrì, 2012).

Alsin
Alsin es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ALS2, cuya función no se entiende completamente , pero se sabe que actúa como un factor de cambio, que regula el tráfico endosomal ,y que curiosamente suprime la toxicidad del mutante SOD1 mediado por las líneas celulares inmortalizadas de la neurona motora(Yang et al., 2010).

Senataxina (SETX)
Los defectos en SETX causan una enfermedad autosómica dominante de la motoneurona, en inicio juvenil se evidencia una debilidad distal y atrofia muscular, signos piramidales y una duración de vida normal. Estos individuos tienen mutaciones de sentido erróneo en SETX(Chen et al., 2009).

VAMP –Asociados a proteína B
Los defectos en este gen causan al inicio adulto, ELA autosómica dominante y ELA atípica (lentamente progresivas con temblores), pero no demencia frontotemporal. VAPB tiene seis exones que codifican una expresión ubicua de un homodímero de 27,2 kDa que pertenece a una familia de proteínas unidas a la membrana intracelular que se presumen regulan el transporte de vesículas (Nishimura et al., 2010).

Dinactina
Recientemente, las mutaciones de transmisión predominantemente causadas al inicio adulto, generan un trastorno atípico progresivo de la neurona motora en donde se ha identificado la sub-unidad p150 de dinactina, un componente del complejo dineína que comprende la mayor motor retrógrado axonal. Las mutaciones en la subunidad p150 parecen afectar a la unión dinactina-dineína a los microtúbulos. La aparición de esta forma de degeneración de las neuronas motoras a menudo es precedida por la parálisis de las cuerdas vocales (Puls et al., 2009).

Genes implicados en Esclerosis lateral amiotrófica lateral de tipo familiar y esporádico
A pesar de la identificación de algunos defectos genéticos que causan ELA en las familias individuales, la ELA no es una sola vía, ni la condición de un solo gen. Por lo tanto, en los últimos años, estudios de asociación de todo el genoma se han convertido en una táctica favorable para estudiar los genes desconocidos que causan ELA familiar.
Aunque una variedad de genes han sido implicados en la ELA, muchos estudios se han centrado en este subconjunto de genes, en la que las lesiones genéticas pueden causar y contribuir a ambas, ELA familiar y esporádica.

Además de las mutaciones implicadas en la proteína superóxido dismutasa (SOD1), también hay una serie de mutaciones que se asocian directamente a la esclerosis lateral amiotrófica típica como se podrá observar a continuación:

TARDBP
Las cerca de 40 mutaciones identificadas en el gen que codifica TARDBP puede contribuir a un máximo de 6,5% de casos de ELA familiar heredada dominantemente, además de 0% -5% en los casos esporádicos(Da Cruz & Cleveland, 2011).

FUS
FUS codifica en el sarcoma una proteína modular de ácido nucleico asociada, con muchas similitudes a TARDBP, incluyendo la conservación de dominios de la proteína, un papel en el procesamiento del ARN y la localización tanto en el citosol y en el núcleo de muchas células. Alrededor de 30 mutaciones conocidas en FUS representan aproximadamente el 3%-5% de ELA familiar y ~ 1% de los casos ELA esporádica (Deng et al., 2010).

OPTN
Un estudio italiano reciente indica que aproximadamente el 3,5% de los pacientes con ELA esporádica, además de 1,2% de los pacientes con ELA familiar, tenía mutaciones en el gen OPTN, que codifica Optineurina. Cerca de una docena de mutaciones en OPTN pueden conducir a la ELA, este gen está implicado en el tráfico vesicular, mantenimiento de Golgi y la señalización en el factor de necrosis tumoral (Hortobágyi et al., 2011).

ANG
Angiogenina una pequeña ribonucleasa que participan en la angiogénesis, se encuentra mutada en un número menor de casos de ELA familiar y esporádica.ANG, por lo tanto, puede causar un fenotipo de pérdida de función, en la mayoría de pacientes con ELA que presentan inicio bulbar (Padhi, Vasaikar, Jayaram, & Gomes, 2013).

UBQLN2
UBQLN2, es un gen en el cromosoma X, y se ha descubierto recientemente que es causal de ELA familiar dominante ligada al cromosoma X. A diferencia de las otras mutaciones descritas, las del gen UBQLN2 todavía no se han implicado en ELA esporádica. Sin embargo, estos hallazgos sugieren que ubiquilin-2 podría ser generalmente relevante para la patogénesis del ELA (Pratt, Getzoff, & Perry, 2012).

Otros factores implicados en la patogénesis de la enfermedad
Aunque las vías moleculares precisas que causan la muerte de las neuronas motoras en ELA siguen siendo desconocidas, los posibles mecanismos principales, incluyen el efectos tóxicos de la SOD1 mutante como se pudo evidenciar con anterioridad, la agregación de proteínas anormales; la desorganización de filamentos intermedios; y excitotoxicidad mediada por glutamato , el papel de proteínas como la proteína disulfuro isomerasa (PID) , los retrovirus implicados en la enfermedad, la interacción con los diferentes agentes tóxicos y otras anomalías relacionadas con la regulación del calcio intracelular en un proceso que puede involucrar anormalidades y apoptosis mitocondrial, son factores están relacionados en una u otra medida con la esclerosis lateral amiotrófica (Tradewell, Cooper, Minotti, & Durham, 2011).

Desorganización de Filamentos Intermedios
Los posibles blancos de la toxicidad inducida por SOD1 incluyen las proteínas de los neurofilamentos que tienen un papel en el transporte axonal y en la determinación de la forma de las células y el calibre de los axones. Las anormalidades en los neurofilamentos podrían ser causales de un subproducto de degeneración neuronal. La participación directa de los neurofilamentos en la patogénesis fue sugerido por el hallazgo de que sobreexpresión de mutantes o subunidades en ratones de tipo salvaje causaron la disfunción de las neuronas motoras y la degeneración de axones, dando lugar a inflamaciones de neurofilamentos que eran similares a los observados en pacientes con ELA (Fischer-Hayes, Brotherton, & Glass, 2013).

Degeneración axonal
La degeneración axonal es una entidad patológica común y un objetivo terapéutico relativamente poco explotado en las enfermedades neurodegenerativas. Ahora está claro que la muerte del cuerpo celular neuronal y axonal se produce a través de distintas vías.
Otra característica de la ELA es la reducción de la actividad del transporte axonal, descrito por primera vez en pacientes con ELA y más recientemente en modelos de ratones transgénicos de ELA. El transporte de moléculas y orgánulos es un proceso celular fundamental que es particularmente importante para el desarrollo, la función y la supervivencia de las neuronas. Este proceso es dictado por la anatomía altamente polarizada de neuronas: proteínas axonales se sintetizan en el cuerpo celular y deben ser transportadas de una manera anterógrada a lo largo de los axones y dendritas para llegar a las sinapsis, mientras que sustancias tales como factores tróficos situados periféricamente deben ser transportados de forma centralizada desde las regiones sinápticas por transporte retrógrado. Los motores moleculares para el transporte anterógrado y retrógrado son kinesina y el complejo dineína-dinactina, respectivamente. Presumiblemente, el transporte axonal funcional y eficiente es particularmente importante para las neuronas motoras, que están entre las células más grandes y más largas del cuerpo. (Pasinelli & Brown, 2009)


Una comprensión de la degeneración axonal como una causa de patología de la enfermedad puede acelerar el desarrollo de terapias eficaces y la elaboración de un mejor diagnóstico para un espectro de enfermedades neurodegenerativas.
Homeostasis del calcio y exitotoxicidad mediada por glutamato
Hay mucha evidencia que indica que la ELA involucra una alteración del calcio libre intracelular. La homeostasis de calcio anormal activa una serie de acontecimientos que en última instancia desencadena la muerte celular. En los pacientes con ELA y en ratones con SOD1 mutante, la resistencia de las neuronas motoras específicas puede estar relacionada con la presencia de proteínas de unión a calcio que protegen contra los efectos tóxicos de los altos niveles de calcio intracelular(Tradewell et al., 2011).

Las neuronas motoras expresan receptores de glutamato permeables a Ca2+y a canales de iones, pero tienen bajos niveles de Ca2+ citosólico, lo que aumenta su vulnerabilidad a la sobrecarga de Ca2+(Tradewell et al., 2011).

La excitotoxicidad inducida por glutamato proporciona otra posible explicación para la vulnerabilidad selectiva de las neuronas motoras en ELA , porque se basa en elevaciones del calcio citosólico y porque es relativa a otros tipos de neuronas , las neuronas motoras tienen una capacidad disminuida para amortiguar calcio. (Pasinelli & Brown, 2009)
En este sentido esta excitotoxicidad glutamatérgica también podría reflejar el defectuoso metabolismo energético; concebiblemente, la producción de energía inferior a la normal en las neuronas motoras de ELA puede sostener la toxicidad mediada por glutamato y sin elevaciones en el mismo.

Apoptosis
La apoptosis consiste en la activación de la proteasascaspasas en respuesta a las señales integradas por proteínas Bcl2. Bcl2 es una proteína mitocondrial implicada en el bloqueo de la muerte celular, con la mutación de la proteína SOD1, la proteína Bcl-2 pierde su función y se convierte en tóxica, generando la ruptura de la membrana mitocondrial y la activación de la vía apoptótica de la mitocondria. Aunque la apoptosis es un acontecimiento tardío en la degeneración de las neuronas motoras, la inhibición de la muerte celular programada puede mejorar la ELA. (Grosskreutz, Van Den Bosch, & Keller, 2010).

Proteína Disulfuro isomerasa (PDI) en ELA
La PDI es miembro de una familia de foldasas, que son responsables de la formación y la isomerización de los enlaces disulfuro de la proteína. La familia PDI comprende 21 miembros que tienen semejanzas estructurales, pero diferentes funciones y todas tienen un sitio activo similar a la tiorredoxina. La tiorredoxina es una proteína intracelular que regula las condiciones redox y que es eficaz contra el estrés oxidativo. PDI también se encuentra en otras localizaciones subcelulares tales como el núcleo y la matriz extracelular y constituye 0,8% de la proteína celular total(Galligan & Petersen, 2012).
La alteración en la actividad enzimática de la PDI debido a la desregulación redox y el estrés oxidativo puede aumentar aún más la carga de proteínas mal plegadas, el estrés oxidativo, la autofagia, la disfunción mitocondrial y daño axonal que conduce a la muerte celular neuronal (Parakh, Spencer, Halloran, Soo, & Atkin, 2013).
Debido a su función en la prevención de mal plegamiento de proteínas, PDI es importante en el control de calidad de la proteína. Por lo tanto, la expresión regulada de PDI es crítica para la función celular normal. Ahora hay cada vez más pruebas del PDI en la ELA. Los Niveles de la PDI son regulados en modelos transgénicos y tejidos de la médula espinal de pacientes con ELA (Parakh et al., 2013).

Retrovirus implicados en la patogénesis
Otra posibilidad, propuesta por primera vez en la década de 1970, es que los retrovirus juegan un papel en la patogénesis. Las evidencias podrían mostrar que la ELA se asocia tanto con la infección por un retrovirus exógeno o con la expresión de retrovirus endógenos humanos (HERV). Los informes recientes han mostrado una asociación más fuerte de ELA con HERV , como el análisis de muestras de suero , y el tejido cerebral postmortem de una serie de pacientes con una ELA clásica que ha revelado aumentó significativo en la expresión de HERV(Alfahad & Nath, 2013).

El aumento de la expresión de HERV se ha asociado con varios trastornos como la esquizofrenia (Karlsson, Schröder, Bachmann, Bottmer, & Yolken, 2009), trastornos autoinmunes (Balada, Vilardell-Tarrés, & Ordi-Ros, 2010)y neoplasias (Romanish, Cohen, & Mager, 2010). Sin embargo, hay varios subtipos de HERV que se encuentran en diferentes cromosomas. Además, existen polimorfismos en la población humana. Por lo tanto, estos retrovirus endógenos potencialmente podrían desempeñar un papel en estas enfermedades. También es posible que pueda haber una desregulación más amplia de elementos retrotransposable en la ELA similares a la reportada en la degeneración del lóbulo frontotemporal. Dado que estos elementos tienen la actividad de la transcriptasa inversa y la actividad endonucleasa, una manera de establecer su papel podría ser el desarrollo de intervenciones para suprimir su expresión y determinar si se altera el curso de la enfermedad.

Estos hallazgos sugieren que los elementos retrovirales endógenos están implicados en la fisiopatología de la ELA, pero no hay evidencia de que son la causa principal del síndrome.

Papel de los agentes tóxicos en ELA
El papel de los agentes tóxicos ha recibido una renovada atención debido a la hipótesis emergente que la exposición a algunos tóxicos ambientales podrían haber desempeñado un papel relevante en el desencadenamiento del proceso neurodegenerativo en sujetos genéticamente predispuestos pertenecientes a algunas comunidades con un mayor riesgo a ELA (Trojsi, Monsurrò, & Tedeschi, 2013).
Los avances recientes sobre posibles etiologías tóxicas de ELA, especialmente los que surgieron en los últimos cinco años subraya el conocimiento actual sobre las cianobacterias, los metales pesados ??y pesticidas (Trojsi et al., 2013).

Cianobacterias
El aminoácido no proteico BMAA, producido por las cianobacterias que viven en simbiosis en las raíces de los árboles de cicas (Cycas micronesica) ha demostrado ser neurotóxico para roedores y primates, ha recibido recientemente una renovada atención como factor de riesgo ambiental para la ELA esporádica. Perspectivas en estudios de modelos animales han confirmado la participación probable de BMAA en procesos neurodegenerativos (Trojsi et al., 2013).

Metales pesados
Se ha demostrado que los metales pueden inducir estados patológicos cuando son deficientes o se acumulan a niveles tóxicos. Actualmente, el papel potencial de varios metales pesados ??en los mecanismos moleculares que conducen a la degeneración de las motoneuronas ha sido ampliamente explorado y sólo parcialmente caracterizado. En concreto, la mayoría de los puntos de vista se han centrado en la preocupación por el plomo, mercurio, selenio, cobre y zinc, aunque la mayoría de los metales pesados, también incluyendo el aluminio y el cadmio, han sido investigados como posibles factores de riesgo para la ELA (Trojsi et al., 2013).

Pesticidas
Los pesticidas han sido examinados en gran parte como potenciales factores de riesgo ambiental para la ELA, ya que están en todas partes y participan en la patogénesis de otras enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson y la enfermedad de Alzheimer (Trojsi et al., 2013).
Entre los herbicidas, la clase de los organofosforados (OP), ampliamente utilizados en la agricultura, representa la mitad del total del consumo de pesticidas cada año en los EE.UU. La exposición crónica a los OP inducen daño cerebral progresivo irreversible por la inhibición de la acetilcolinesterasa, que resulta en la estimulación excesiva de los receptores colinérgicos y excitotoxicidad (Trojsi et al., 2013).

Diagnóstico

Actualmente no hay ninguna prueba que pueda dar un diagnóstico definitivo de Esclerosis Lateral Amiotrófica, aunque la presencia de señales de deterioración de las neuronas motoras superiores e inferiores en una sola extremidad constituye una fuerte indicación. (Geevasinga, Menon, Yiannikas, Kiernan, & Vucic, 2014)
ELA se caracteriza típicamente por los síntomas combinados de las neuronas motoras superiores (NMS) y las neuronas motoras inferiores (NMI). Las NMS de los sistemas nerviosos central se originan en la corteza motora o tronco cerebral y transmiten información a las NMI. Las NMIs están situadas en el tronco del encéfalo y la médula espinal y los impulsos de las NMS a los músculos en las sinapsis neuromusculares inervan los músculos esqueléticos que controlan los brazos y las piernas. Los síntomas de NMS incluyen problemas de debilidad al habla, reflejos hiperactivos, espasticidad, y emotividad inadecuada; los síntomas de las NMI incluyen debilidad, así como la disminución de los reflejos, calambres, espasmos y pérdida de masa muscular (Pratt et al., 2012).
La aparición de la enfermedad por lo general comienza en las extremidades (denominado inicio espinal), aunque una cuarta parte de los pacientes con ELA tienen inicio "bulbar", término que describe la cara, la boca / mandíbula y músculos de la lengua, controlada por el "bulbo", un nombre temprano para el tronco cerebral inferior. Asociado con el peor pronóstico, el inicio bulbar es más común en pacientes de edad avanzada y en las mujeres. Una característica distintiva de la ELA es una rápida progresión, y con el tiempo la mayoría de los pacientes mostrará características tanto espinales y bulbares (incluyendo la emocionalidad, bostezos, sacudidas de la mandíbula, contracciones de la lengua, emaciación, babeo y dificultad para tragar) (Pratt et al., 2012).

El Comité de la World Federation of Neurology, en 1994 presentó los Criterios de El Escorial, usados hasta la fecha como guías diagnósticas, se utilizan con frecuencia para evaluar la participación en ensayos clínicos y práctica clínica. En algunos casos, sin embargo, estos criterios pueden ser demasiado estrictos cuando se usan en el diagnóstico (Brooks, 1994).

El diagnóstico puede ser visto como un proceso de eliminación, aunque la historia de la familia también puede ser útil. La batería de pruebas realizadas, es decir, análisis de sangre, electromiografía, resonancia magnética y los estudios de conducción nerviosa, puede ayudar a descartar otras condiciones (de Carvalho et al., 2008).
El líquido cefalorraquídeo (LCR), por otro lado, es típicamente normal, pero puede ayudar en el diagnóstico de condiciones tales como la esclerosis múltiple. Además, la biopsia muscular puede descartar la miositis por cuerpos de inclusión (Dobby, Lange, Trojaborg, & Hays, 2011).En efecto, un desafío central en el diagnóstico de ELA es distinguir los muchos imitadores. Estas incluyen lesiones (por ejemplo, hernia de disco, compresión de la médula, o intoxicación por metales pesados), la espondilosis cervical, problemas metabólicos tales como la deficiencia de enzimas/vitaminas (B-12, etc.), la deficiencia de cobre o problemas de tiroides, derrame cerebral, miopatías o neuropatías, infecciones como la de Lyme o VIH, o enfermedades tales como miastenia gravis, siringomielia, cáncer, enfermedad de Kennedy, las enfermedades de Tay-Sachs, o la esclerosis múltiple, entre otros (Hardiman, van den Berg, & Kiernan, 2011).

La clínica y la superposición patogénica entre la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas tienden a apoyar la tesis de que una hipótesis ambiental y genética compartida subyace en algunos fenotipos neurodegenerativos (Hardiman et al., 2011).

Las variaciones en el fenotipo
Aunque la mayoría de las formas de presentación clínica de la ELA son subdivididas en aparición bulbar o enfermedad de inicio espinal como se mencionó anteriormente; la subclasificación fenotípica se basa en el grado de participación de la neurona motora superior e inferior en la neurona motora. Los fenotipos incluyen la esclerosis lateral primaria (PLS) , la atrofia muscular progresiva ( PMA ) y la parálisis bulbar progresiva(Hardiman et al., 2011).

Esclerosis Lateral Primaria (PLS)
PLS es un diagnóstico de exclusión en pacientes con síndrome esporádico de la neurona motora superior en adulto con una duración de 4 años o más. Este síndrome es generalmente de inicio espinal, aunque los pacientes en ocasiones pueden presentarse con signos bulbares, y puede progresar a la ELA (Hardiman et al., 2011).

Atrofia muscular progresiva (PMA)
PMA es un síndrome heterogéneo que se superpone con ELA. Aunque se considera que lleva un mejor pronóstico que la típica ELA, aproximadamente el 30 % de los pacientes con PMA desarrolla signos de neurona motora superior en los 18 meses, y progreso en un diagnóstico de ELA (Hardiman et al., 2011).

Exámenes de diagnóstico
No existe una prueba diagnóstica definitiva para la ELA. La combinación de los signos clínicos que con las pruebas de laboratorio y estudios de imagen para otras patologías pueden apoyar el diagnóstico, aunque la progresión de la enfermedad es un requisito previo.

Investigaciones de laboratorio
Investigación rutinaria de un paciente con ELA debe incluir la medición de la velocidad de sedimentación globular, proteínas de suero, electroforesis de orina, pruebas de función tiroidea, niveles séricos de calcio y mediciones de fosfato y análisis del líquido cefalorraquídeo.

Estudios de electrodiagnóstico
Estudios de electrodiagnóstico son la herramienta accesoria más importante en la investigación de la ELA. La electromiografía puede identificar la pérdida de neuronas motoras inferiores, el sello distintivo de la ELA y es particularmente útil en regiones no afectadas clínicamente. Las anomalías más frecuentes observadas en la electromiografía son fasciculaciones, descargas de denervación espontáneas (fibrilación y ondas agudas positivas), indicativos de la pérdida continua de las neuronas motoras y unidades polifásicas indicativas de reinervación.
La estimulación magnética transcraneal, cuando estén disponibles, puede ayudar en la identificación de pacientes con alto disfunción de la neurona motora (de Carvalho et al., 2008).

Pruebas genéticas
Una revisión sistemática de todos los casos de ELA familiar sugiere que hasta un 5 % de los casos sigue un patrón mendeliano de herencia; un total de 15 genes y loci han sido identificados .La presentación clínica y patológica de la ELA familiar es muy similar a la de los casos esporádicos. La correcta identificación de los casos familiares de ELA puede ser un reto, ya que el riesgo de desarrollar la enfermedad es 1:400 (Hardiman et al., 2011).
Para cualquier persona con una parentela de 17 miembros, en familiares de primer grado y segundo grado, hay una probabilidad del 5 % de que un segundo miembro de la parentela también desarrollare ELA esporádica; por el contrario, la probabilidad de un patrón mendeliano de la herencia de la enfermedad es mucho mayor cuando tres miembros afectados de una parentela han sido identificados (Hardiman et al., 2011).
Entre los 15 genes que se saben asociados con la ELA, sólo las mutaciones de SOD1, TARDBP, ANG, UBQLN2 y FUS se asocian con la típica ELA; el resto se asocian con fenotipos inusuales o se han descrito en un pequeño número de pacientes(Pratt et al., 2012).

La detección de los pacientes con ELA familiar para mutaciones en estos genes conocidos podría ofrecer algún beneficio, como evidencia preliminar de estudios con ratones se sugiere que las estrategias de inmunización pasiva pueden atenuar la progresión de la enfermedad en el modeloSOD1 (Geevasinga et al., 2014).

En este sentido aunque muchas pruebas realizadas para diagnosticar ELA son efectivas y por supuesto bastante útiles, hay una gran cantidad pruebas clínicas realizadas en la actualidad que arrojan diagnósticos erróneos que son de hecho muy comunes; alrededor del 10% de los pacientes con otros trastornos son diagnosticados erróneamente con ELA. Estos hallazgos pueden dar lugar a tratamientos incorrectos (potencialmente dañinos), y retrasos en la obtención de nuevas estrategias y perspectivas terapéuticas necesarias para aprovechar estudios clínicos y sobre todo para alentar y prolongar la vida del paciente afectado con la enfermedad (Pratt et al., 2012).

Nuevas estrategias y perspectivas terapéuticas

El objetivo principal del tratamiento de ELA es la inhibición de la progresión de la enfermedad, a pesar de una consideración secundaria importante es el tratamiento del daño que ya está hecho. Los cuidados paliativos (por ejemplo, la atención domiciliaria y cuidados paliativos) siguen siendo un foco importante del programa de tratamiento para el paciente con ELA. La ventilación no invasiva, por ejemplo, puede mejorar la calidad de vida y prolongar la supervivencia en pacientes. Un equipo de apoyo y cuidados paliativos al final de la vida puede ayudar al paciente con ELA para preparar una comida nutritiva que sea fácil de tragar , proporcionar medicamentos para la espasticidad muscular, cansancio, el sueño y la depresión, y ajustar los ventiladores, lo que permite al paciente a adaptarse a las limitaciones en su estilo de vida (V & Jm, 2013).
A pesar de que las alteraciones internas pueden proporcionar un alivio significativo para los pacientes actuales, los avances bioquímicos y farmacológicos impulsarán mejores terapias.

Avances bioquímicos
Un panel de biomarcadores ELA en análisis no invasivos sería una ganancia importante no sólo en el diagnóstico y el seguimiento de la progresión, sino también en la identificación de vías biológicas afectadas en la ELA para apuntar terapéuticamente. Mejores marcadores de la enfermedad podrían reducir la larga duración, con un promedio de 14 meses, entre presentación de los síntomas y el diagnóstico inicial, ayudando a mejorar la trayectoria de la enfermedad. Tales esfuerzos también podrían servir de plataforma para la medicina en los pacientes con ELA. En la actualidad, al menos un ensayo clínico está siendo organizado para analizar la sangre y el líquido cefalorraquídeo de pacientes con ELA(Pratt et al., 2012).

Intervenciones farmacológicas
El riluzol es el único fármaco aprobado para modificar el curso de la ELA, pero con este tratamiento se consigue sólo una modesta mejora. Este medicamento aprobado para tratar los síntomas generales de la ELA es un medicamento contra la excitotoxicidad (Hardiman et al., 2011). El fármaco está pensado para preservar la función de las neuronas motoras al disminuir los niveles de glutamato tóxicos en las terminales nerviosas glutamatérgicas por: inactivación de los canales de sodio, inhibición de la liberación de glutamato, y acciones de bloqueo postsinápticas de los receptores NMDA (Pratt et al., 2012). La seguridad y perfiles de eficacia de riluzol son mejores que los de otras drogas excitotóxicas, pero el riluzol sólo aumenta la probabilidad en un año adicional de supervivencia en el 9%, típicamente prolonga la supervivencia durante aproximadamente 2-3 meses. El medicamento sirve para preservar ligeramente la función de las extremidades, pero la fuerza muscular real normalmente no se mejora.

Los prometedores avances terapéuticos actuales, pueden proporcionar grandes pasos en el tratamiento de ELA. Uno de estos fármacos en ensayos clínicos es el antibiótico ceftriaxona, que se utiliza para tratar la neumonía y la meningitis bacteriana. En los pacientes con ELA, ceftriaxona parece regular el transportador de glutamato, lo que podría corregir los niveles de glutamato. Otra posible opción de tratamiento es con dosis altas de metilcobalamina (vitamina B-12) (Pratt et al., 2012). Este compuesto ha demostrado recientemente reducir la homocisteína (otro aminoácido excitatorio) mediado por la toxicidad en las células del sistema nervioso central. Finalmente, un antioxidante dirigidos a la mitocondria es el, dexpramipexol; un isómero del pramipexol (actualmente aprobado para tratar el síndrome de piernas inquietas y la enfermedad de Parkinson). EL dexpramipexol fue bien tolerado en ensayos clínicos, revelando tendencias positivas al frenar la pérdida de función y mejorar la supervivencia (V & Jm, 2013).

Terapias objeto del mutante SOD1.
El establecimiento del mutante SOD1 en ratones transgénicos a finales de 1990 era uno de los principales avance en el campo, proporcionando los primeros modelos para la enfermedad de ELA. Ahora, una docena de modelos SOD1 en ratones con ELA existen. Otros modelos distintivos de ELA se han desarrollado, incluyendo los nuevos modelos de ratón que de manera similar muestran síntomas de ELA tales como alteraciones de la marcha, pérdida de peso , y espasticidad(Park & Vincent, 2010).Sin embargo, el uso de modelos SOD1 en ratones ha dominado en gran parte del progreso terapéutico, en parte porque representa un objetivo importante de la enfermedad. Estos animales transgénicos son modelo apropiados en muchos casos, y las directrices sugieren estandarizar estudios en ratones SOD1. Estos tipo de tratamientos proporcionan estrategias en la medicina regenerativa para la ELA (Park & Vincent, 2010).

Trasplante de células madre para la esclerosis lateral amiotrófica: potencial terapéutico y nuevas perspectivas.
La patogénesis de ELA parece involucrar diversos mecanismos patológicos (por ejemplo, el estrés oxidativo, inflamación y pérdida de la ayuda, la toxicidad del glutamato neurotrófico glial) diferentes contribuciones de los factores ambientales y genéticos, como se pudo apreciar con anterioridad. Esta combinación de múltiples facetas pone de relieve el concepto de que un enfoque terapéutico eficaz debe contrarrestar simultáneamente diferentes aspectos: terapias con células madre son capaces de mantener la función de rescate de la neurona motora y modulan la toxicidad en el sistema nervioso central (SNC) al mismo tiempo, al tiempo que representa el más completo enfoque terapéutico para la esclerosis lateral amiotrófica (Faravelli et al., 2014).
Para lograr una terapia celular eficaz adecuada para aplicaciones clínicas, varios asuntos deben ser abordados, incluyendo la identificación de la fuente celular de mayor rendimiento, un protocolo de administración viable, y la definición de mecanismos terapéuticos. El método de suministro de células representa un problema importante en los enfoques mediados por células en vías de desarrollo, para ser eficaces, deben ser distribuidos en el sistema nervioso central, apuntando a las neuronas motoras tanto inferiores y superiores. Por otro lado, existe la necesidad de definir una estrategia que podría proporcionar un conjunto de distribución sin ser demasiado invasivo o cargado por efectos secundarios (Faravelli et al., 2014).

Terapias celulares aprovechan las células o los injertos de tejido como una herramienta para el tratamiento de diferentes patologías. Los objetivos del tratamiento de terapias con células madre se centran habitualmente en dos objetivos principales que pueden ocurrir al mismo tiempo (Faravelli et al., 2014).

En primer lugar, el proceso de sustitución celular implica la diferenciación de células madre en los subtipos neuronales específicos afectados por la enfermedad, y su injerto adecuado dentro de los sitios de lesión. En este contexto, la integración de las neuronas trasplantadas y la interferencia con células endógenas pueden conducir a la restauración de una red neural que imita la perdida (Faravelli et al., 2014).

El segundo aspecto importante y complementario enriquecimiento neurotrófico ambiental en células madre que puedan proporcionar la liberación de factores tróficos o la creación de redes neuronales secundarias alrededor de las áreas enfermas. Muchas de las estrategias para el enriquecimiento ambiental explotan las células madre con el fin de garantizar la síntesis de novo y la entrega adicional de factores de crecimiento neuroprotectores en el sitio de la enfermedad (Faravelli et al., 2014).

Los efectos terapéuticos derivados del trasplante de células madre probablemente se deban a múltiples eventos que contrarrestan los diferentes aspectos de la enfermedad; esta función es crucial para una enfermedad multifactorial, como la ELA. La posibilidad de aprovechar las células específicas de los pacientes y administrarlas con estrategias mínimamente invasivas, puede abrir el camino para futuras aplicaciones clínicas extensas (Faravelli et al., 2014).

Consideraciones finales

En la actualidad, la Esclerosis Lateral Amiotrófica es una enfermedad neuromuscular implacable e incurable que paraliza a sus víctimas con el tiempo y en su etapa crítica conlleva a la insuficiencia respiratoria y finalmente a la muerte. Poco a poco, gracias, en parte debido a avances en genética molecular, los mecanismos que conducen a la fisiología celular se están considerando ampliamente.

Como se pudo evidenciar con anterioridad muchos factores como el buen funcionamiento de la mitocondria y el retículo endoplasmatico, la regulación del calcio, el transporte axonal, la autofagia regulada, y el plegamiento de proteínas entre otros, están vinculados a ELA y son bien documentados en la literatura, aunque la direccionalidad de estos vínculos y su causa subyacente siguen siendo bastante desconocidos y aún se requieren muchos estudios para entender en totalidad estas relaciones.

Los futuros estudios se encaminarán al empleo de técnicas para la evaluación de la degeneración de la neurona motora, lo que podría resultar beneficioso para determinar el lugar de inicio de la enfermedad y por lo tanto los mecanismos fisiopatológicos de la ELA.
También se puede especular que una combinación de estrategias complementarias terapéuticas (por ejemplo, la farmacología, terapia molecular, y el trasplante de células) que se dirigen a diferentes mecanismos patogénicos de la enfermedad, incrementará las posibilidades de lograr una terapia clínicamente impactante para la ELA.
En última instancia, las estrategias terapéuticas tienen como objetivo frenar el ritmo de la enfermedad., sin embargo, los esfuerzos futuros trabajarán para bloquear los eventos iniciales que conducen a la muerte neuronal. Esto evitará daños a la capacidad motora del paciente antes de que suceda, derivada de un diagnóstico más temprano y que conduce a un mejor pronóstico.

REFERENCIA; http://www.monografias.com/trabajos101/esclerosis-lateral-amiotrofica-ela/esclerosis-lateral-amiotrofica-ela.shtml


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