martes, 10 de julio de 2012

RINITIS CITOCINAS, ETC

1. INTRODUCCION
En la reaccion alergica se encuentran implicadas
diferentes estirpes celulares las cuales,
despues de su activacion, sintetizan y
liberan al medio extracelular una serie de
sustancias solubles con actividad proinflamatoria
que ejercen su funcion ya sea directamente
por la accion ejercida por la propia
sustancia o a traves del reclutamiento o activacion
de otras celulas dotadas tambien
de capacidad inflamatoria. Entre las primeras
se encuentran las sustancias liberadas
tras la activacion de los mastocitos tisulares
y de los basofilos sanguineos, las cuales liberan
una serie de sustancias que son conocidas
como mediadores de la inflamacion
y que son las responsables de la sintomatologia
clinica en la fase inicial de la reaccion.
Algunas de estas sustancias se encuentran
preformadas en el interior de los granulos
que se encuentran en el citoplasma celular
(tabla I), mientras que otras son sintetizadas
durante el proceso de activacion como sucede
con los metabolitos del acido araquidonico,
o son productos liberados como
consecuencia de la accion de mediadores
mastocitarios, como es el caso de la liberacion
de serotonina por las plaquetas debida
a la accion del PAF-aceter o Factor activador
de plaquetas (PAF).
Entre las segundas se encuentran aquellas
sustancias destinadas a la activacion
celular, como sucede con las citocinas segregadas
por los linfocitos Th2 que activan a
mastocitos, basofilos y eosinofilos junto con
el complejo formado por los anticuerpos IgE
fijados en los receptores de alta afinidad que
expresan estas celulas y el antigeno. Tambien
se encuentran en este apartado las sustancias
con accion quimioatrayente, cuya accion
consiste en el reclutamiento de celulas
con capacidad inflamatoria hacia el foco
donde se produce la reaccion alergica, amplificando
el proceso inflamatorio (figura 1).
La fase inflamatoria inmediata de la reaccion
alergica se produce por la accion de
los mediadores liberados o sintetizados de
novo por los mastocitos que comprenden la
histamina, proteasas y proteoglicanos y los
. 115 .
CAPITULO 7
Las celulas de la respuesta inmune (II).
Mediadores de la inflamacion
Enrique Buendia Gracia
TABLA I. Mediadores producidos por los mastocitos
Preformados
Vasoactivos
Histamina
Enzimas
Proteasas neutras (triptasa, quimasa)
Hidrolasas acidas
Catepsina G
Carboxipeptidasa
Superoxido dismutasa
Peroxidasa
Sintetizados de novo
Vasoactivos
Metabolitos del acido araquidonico
(PGD2, LTC4, LTD4, LTE4)
Factor activador de las plaquetas
(PAF)
Quimiotacticos
Leucotrieno B4 (LTB4)
Preformados y sintetizados de novo
Citocinas
IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8
Factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-ƒ¿)
Factor estimulador de colonias de
granulocitos-macrofagos (GM-CSF)
Quimiocinas
MIP-1ƒ¿
MCP-3
productos del metabolismo del acido araquidonico,
prostaglandinas y leucotrienos
(tabla I). Los sintomas producidos por los
mismos dependera del tejido en que se produzca
la reaccion. Asi, aunque la mayor cantidad
de mediadores liberados corresponde
a la histamina, seguido de la prostaglandina
PGD2 y del leucotrieno LTC4, el efecto sobre
la broncoconstriccion de la musculatura lisa
bronquial es debido principalmente a la accion
del LTC4, seguido de la PGD2 y en menor
medida por la histamina. En cambio, los
efectos sobre la vasodilatacion y aumento
de la permeabilidad de las venulas postcapilares
son debidos principalmente a la accion
de la histamina, seguido de la accion del
LTC4 y menos aun por el efecto de la PGD2.
2. MEDIADORES VASOACTIVOS
Y CONSTRICTORES
DE LA MUSCULATURA LISA
HISTAMINA
La ƒÀ-imidazoletilamina, denominada
posteriormente histamina por su amplia distribucion
tisular, fue sintetizada a principios
del siglo XX e identificada rapidamente como
uno de los principales mediadores de las
reacciones alergicas (figura 2). Se encuentra
en casi todos los tejidos, pero principalmente
en los pulmones, piel y tracto gastrointestinal
y aunque los mastocitos y basofilos
contienen la mayor parte de la histamina
del organismo, tambien se encuentra en el
sistema nervioso central, en la mucosa gastrica,
en las celulas epidermicas y en los tejidos
de rapido crecimiento. Es una amina
vasoactiva que se produce en el aparato de
Golgi de los mastocitos y basofilos por la accion
de la histidina descarboxilasa sobre el
aminoacido histidina. Se encuentra almacenada
en los granulos de estas celulas asociada,
mediante enlaces ionicos, a las cadenas
laterales de glicosaaminoglicanos de la heparina
y proteinas de la matriz celular. La histamina
es liberada rapidamente cuando se
produce la degranulacion disociandose de la
matriz solubilizada a traves de un intercambio
con iones sodio, y se metaboliza rapidamente
ya sea por metilacion o por oxidaxion,
mediante la accion de diversos sistemas enzimaticos,
produciendose los metabolitos Nmetil
histamina y acido imidazolacetico que
son eliminados por la orina.
Sus funciones son ejercidas mediante la
interaccion con tres tipos de receptores ce-
. 116 .
Figura 1
Figura 2
lulares especificos que presentan una distribucion
diferente en celulas y tejidos: los receptores
H1 localizados preferentemente en
la piel y musculo liso; los receptores H2 situados
a nivel gastrico, pulmonar, cutaneo y
en determinadas subpoblaciones de linfocitos
T y los receptores H3 localizados a nivel
de neuronas presinapticas.
La histamina, en funcion del receptor en
el que actue puede ejercer diversos efectos
antagonicos. Su interaccion con los receptores
H1 produce una serie de efectos biologicos,
tales como:
. Contraccion del musculo liso bronquial,
intestinal y uterino.
. Aumento de la permeabilidad vascular
a nivel de las venulas postcapilares.
. Estimulacion de las terminaciones
nerviosas lo que da lugar a prurito,
dolor y aumento de la secrecion de
las glandulas mucosas.
. Estimulacion de las terminaciones
nerviosas vagales produciendo broncoconstriccion
refleja y tos.
. Aumento de los niveles celulares de
GMPc.
. Aumento de la secrecion de moco.
. Influye en la quimiocinesis de leucocitos.
. Puede aumentar la sintesis de prostaglandinas
a nivel local (PGF2, PGE2),
prostacilinas y tromboxanos en el pulmon.
Los sintomas iniciales de la reaccion
alergica se reproducen, en parte, cuando
la histamina interacciona con los receptores
H1.
La interaccion con los receptores H2 produce:
. Aumento del monofosfato de adenosina
ciclico (AMPc) inhibiendo la
liberacion de mediadores, efecto demostrado
mediante la adicion de
histamina exogena a los basofilos.
. Aumento de la acidez gastrica y de la
secrecion de pepsina.
. Tiene efecto ionotropico y cronotropico
positivo en el corazon y disminuye
el umbral de fibrilacion en el
musculo cardiaco.
. Produce una regulacion inmune negativa
a traves de diversos mecanismos
de inhibicion que incluyen la
liberacion de histamina de los mastocitos
y basofilos, la secrecion de proteinas
del complemento por los
monocitos, disminucion de la liberacion
de enzimas lisosomales de los
neutrofilos y generacion de peroxidos
y superoxidos.
. Una proporcion de los linfocitos T poseen
receptores H2 para la histamina.
En el hombre, se han encontrado
linfocitos T con receptores H2 dentro
de la poblacion supresora/citotoxica.
La accion de la histamina sobre estas
celulas puede inducir su activacion.
La accion conjunta sobre los receptores
H1 y H2 es necesaria para inducir la maxima
expresion de ciertos efectos, tales como
vasodilatacion (produciendo rubor, cefalea
e hipotension) y la secrecion mucosa.
Tambien modulan la quimiotaxis de los eosinofilos
y alteran la secrecion de glicoproteinas
en el moco producido por las celulas
caliciformes y glandulas bronquiales (la interaccion
con el receptor H1 aumenta la viscosidad,
mientras que la accion sobre el
receptor H2 aumenta la cantidad).
Los receptores H3 se encuentran en las
neuronas presinapticas. La interaccion de la
histamina con este receptor da lugar a un
bucle de regulacion negativa, mediante el
cual la histamina inhibe su propia sintesis y liberacion
en las terminaciones nerviosas y, en
consecuencia, inhibe la sintesis de histamina
en el sistema nervioso central, pulmones y
piel. El papel de la histamina en el sistema
nervioso central no esta todavia suficientemente
establecido, pero parece estar relacionado
con el estado de consciencia, el umbral
del dolor, beber, la presion sanguinea y la secrecion
de hormonas por la hipofisis anterior.
METABOLITOS DEL ACIDO ARAQUIDONICO
A partir de determinados estimulos,
principalmente la interaccion de la IgE fijada
en los receptores de alta afinidad con el
antigeno en la membrana celular, pero
tambien por la accion de estimulos inflamatorios
o por la accion de citocinas, se
produce la activacion de la fosfolipasa A2, la
cual escinde la molecula de fosfolipidos de
la membrana celular. El acido araquidonico
generado es un acido graso de 20 carbonos
que contiene cuatro dobles enlaces y
que puede seguir dos vias metabolicas distintas
dependiendo del tipo de celula activada:
la via de la lipooxigenasa y la via de
la ciclooxigenasa (figura 3).
La via de la 5-lipooxigenasa convierte,
por reaccion oxidativa, el acido araquidonico
en acido 5-hidroxiperoxieicosatetranoico
. 117 .
(5-HPETE), el cual se convierte en leucotrieno
A4 (LTA4) por la accion de un complejo
catalitico formado por la 5-lipooxigenasa y
la proteina activadora de la misma (FLAP)
ubicada en la membrana nuclear. El LTA4
puede pasar a LTB4 por hidroxilacion o a
LTC4 por la accion de la enzima LTC4 sintetasa
anadiendo glutation al LTA4. El LTC4
sale al exterior de la celula y por la accion de
la ƒÁ-glutamil transpeptidasa, que escinde el
acido glutamico, se forma LTD4. Sobre este
ultimo actuan diversas dipeptidasas, las cuales
escinden la glicina de la molecula del
LTD4, formandose LTE4 que es el metabolito
que se excreta por la orina. Los leucotrienos
LTC4, LTD4 y LTE4 contienen cisteina y
por ello, conjuntamente, reciben el nombre
de cisteinil leucotrienos (Cy LT).
Por lo que se refiere a sus acciones biologicas,
el LTB4 es un potente quimioatractante
para los neutrofilos. Los cisteinil
leucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4) presentan
todos ellos las mismas acciones biologicas
difiriendo entre ellos unicamente por la potencia
de los mismos. LTC4 y LTD4 son los
mas potentes, induciendo contraccion de la
musculatura lisa, broncoconstriccion, aumento
de la permeabilidad vascular y secrecion
de moco en las vias aereas, mientras
que en la piel producen la reaccion de papula
y eritema. El LTD4 y el LTE4 inyectados
por via intravenosa pueden causar hipotension
y disritmia cardiaca (tabla II).
Los cisteinil leucotrienos son producidos,
a nivel pulmonar, por los mastocitos,
los eosinofilos y los macrofagos alveolares.
En la fase inmediata de la reaccion alergica
el origen de los cisteinil leucotrienos es el
mastocito, mientras que en la fase tardia
proceden principalmente de los eosinofilos.
La via de la ciclooxigenasa origina el metabolismo
oxidativo del acido araquidonico,
dando lugar a los endoperoxidos ciclicos
prostaglandina G2 (PG2) y PGH2. Sobre estos,
la accion de las prostaglandinas isomerasas
producen la formacion de PGD2 o
PGE2, mientras que por reduccion se produce
PGF2ƒ¿ y por la accion de dos sintetasas
terminales se forman PGI2 y tromboxano A2
(TX) A2.
Aunque la cicloxigenasa se encuentra
presente en la mayoria de celulas del organismo,
los metabolitos del acido araquidonico
producidos por esta via por un
determinado tipo de celula difiere del producido
por otras celulas. Asi, se ha observado
que los mastocitos producen principalmente
PGD2, las plaquetas TXA2 y las celulas
endoteliales PGI2, pudiendo ello ser debido
a las distintas especificidades de las sintetasas
terminales.
La PGD2 y PGF2ƒ¿ tienen un fuerte efecto
broncoconstrictor, siendo la mas potente
la PGD2. Posiblemente la PGD2 ejerce su
efecto broncoconstrictor a traves de su accion
directa sobre el receptor TP1, al parecer
. 118 .
Figura 3
un receptor de contraccion comun para todas
las prostaglandinas y troboxanos con
accion broncoconstrictora, y por la accion
indirecta ejercida mediante la liberacion de
acetilcolina por estimulacion presinaptica
de las terminaciones nerviosas colinergicas.
La PGD2 posee tambien un efecto vasodilatador
y aumenta la permeabilidad vascular.
Asimismo, tiene efecto quimioatractante
para los neutrofilos. En la piel produce la reaccion
de papula y eritema en las reacciones
IgE mediadas.
La PGE2 tiene, parcialmente, un efecto
contrario al de las prostaglandinas broncoconstrictoras,
pudiendo disminuir la broncoconstriccion
inducida por el alergeno y
disminuir la liberacion de acetilcolina procedente
de las fibras nerviosas de la via aerea.
FACTOR ACTIVADOR DE LAS PLAQUETAS (PAF)
Generado tras una estimulacion celular
es un fosfolipido de bajo peso molecular derivado
del glicerol a partir de la fosforilcolina
que es liberada principalmente por plaquetas
y mastocitos ademas de otros tipos celulares
(basofilos, monocitos, eosinofilos,
neutrofilos y macrofagos alveolares). Al actuar
sobre determinadas celulas induce su
activacion (por ejemplo en las plaquetas induce
la agregacion plaquetaria) y tambien
la liberacion de sustancias por parte de estas.
Asi, en los mastocitos induce liberacion
de histamina, mientras que en las plaquetas
induce liberacion de serotonina (no en el
hombre), factor plaquetario 4 (FPL4) y tromboxano
B2 (A2?) produciendose como consecuencia
de ello broncoconstriccion,
incremento de la permeabilidad vascular e
incremento de la secrecion de las glandulas
mucosas. Ejerce tambien una accion quimiotactica
sobre los eosinofilos y los neutrofilos
induciendo en estos la produccion
de metabolitos del acido araquidonico via lipooxigenasa.
A nivel de los linfocitos T aumenta
la expresion de HLA-DR, de CD2 y
disminuye la proliferacion linfocitaria. Segun
el fenotipo que presentan, (CD4+ o CD8+),
aumenta o disminuye la produccion de IL-2
y aumentando la actividad helper o supresora
que presentan estas celulas. A nivel de
celulas NK, el PAF produce un aumento de
la actividad citotoxica.
. 119 .
TABLA II. Funciones biologicas de los metabolitos del acido araquidonico en las reacciones alergicas
Via de la ciclooxigenasa: prostaciclina, prostaglandinas y tromboxanos
PGI2 Efecto antiadherente y antiagregante sobre las plaquetas.
Vasodilatacion pulmonar
PGD2 Broncoconstriccion
PGD2/I2 Vasodilatacion y aumento de la permeabilidad vascular.
Supresion de actividad leucocitaria
PGF2ƒ¿ Broncoconstriccion. Vasoconstriccion
PGE2 Broncodilatacion. Aumento de la permeabilidad vascular
Supresion de actividad linfocitaria y de los leucocitos polimorfonucleares
TxA2 Broncoconstriccion
Vasoconstriccion
Estimula la adherencia y agregacion plaquetar
Aumento de la adherencia de los leucocitos polimorfonucleares
Via de la lipooxigenasa: leucotrienos
LTC4/D4/E4 Contraccion de la musculatura lisa (bronquial y arteriolar)
Broncoconstriccion
Aumento de la permeabilidad vascular a nivel postcapilar
Aumento de la secrecion de moco y electrolitos en las vias respiratorias
LTB4 Aumento de la adherencia y quimiotaxis de los leucocitos
Estimulacion de los neutrofilos: agregacion, adherencia al endotelio
vascular, liberacion de enzimas y generacion de superoxidos
Supresion de la funcion de los linfocitos T
Aumento de la actividad de las celulas NK
SEROTONINA
La 5-hidroxitriptamina o serotonina se
encuentra almacenada en diferentes celulas:
sistema nervioso central, celulas cromafines
de la mucosa gastrointestinal, en las
que se encuentra en una concentracion elevada,
y en los granulos tipo II de las plaquetas
humanas. Tambien se encuentra en gran
concentracion en los mastocitos de roedores
unida a las proteinas de la matriz, pero
no se ha descrito su presencia en los mastocitos
humanos. La serotonina actua sobre
las celulas del musculo liso y del sistema nervioso.
La activacion de las plaquetas durante
una respuesta alergica puede dar lugar a
la liberacion de serotonina, la cual es un potente
vasoconstrictor.
3. MEDIADORES INTERCELULARES
Y QUIMIOTACTICOS
CITOCINAS
Las citocinas son los productos solubles
sintetizados y segregados por las celulas y
cuya mision es establecer la transmision de
senales intercelulares, induciendo la regulacion
celular. Ejercen su accion sobre celulas
diana que expresan receptores especificos
para ellas, pudiendo ejercer este efecto sobre
celulas situadas en la proximidad de la
celula productora (efecto paracrino) o a distancia
de la misma (efecto endocrino), pudiendo
asimismo actuar sobre la propia celula
productora (efecto autocrino). Una misma
citocina puede ser producida por
diversas estirpes celulares asi como su accion
puede ejercerse sobre diferentes celulas
que expresen la caracteristica comun de
presentar receptores especificos para las
mismas.
Una gran parte de los procesos inmunologicos
e inflamatorios que se producen en
las reacciones alergicas son regulados por
citocinas (figura 4). Las que presentan una
mayor relevancia en estos procesos son la siguientes:
. Interleucina-1 (IL-1ƒ¿ e IL-ƒÀ): se producen
en monocitos/macrofagos, musculo liso
y celulas endoteliales. Sus principales efectos
son: co-estimulacion de las celulas T y de
las celulas presentadoras de antigeno; promueven
la proliferacion de las celulas B y la
produccion de inmunoglobulinas; intervienen
en la respuesta de fase aguda del higado;
producen activacion de los fagocitos y
de las celulas epiteliales de la mucosa respiratoria.
Inducen inflamacion y fiebre e intervienen
en la hematopoyesis.
. IL-2: producida por los linfocitos T, los
eosinofilos, las celulas epiteliales de las vias
respiratorias y las celulas NK. Induce quimiotaxis
de los eosinofilos y promueve la
proliferacion de las celulas T y su expansion
clonal. Incrementa las funciones de las celulas
NK y de los linfocitos T citotoxicos, asi como
la proliferacion de la celulas B y la
expresion de IgG2.
. 120 .
Figura 4
. IL-3: producida por los linfocitos T,
mastocitos y eosinofilos. Su principal efecto
se ejerce sobre las celulas madre hematopoyeticas
induciendo su crecimiento y diferenciacion.
Por ello estimula el desarrollo de
mastocitos y basofilos y la diferenciaciacion
de los granulocitos. Interviene en la supervivencia
de los eosinofilos, aunque en menor
medida que la IL-5.
. IL-4: las principales celulas productoras
son las celulas T, mastocitos, basofilos y
eosinofilos. Su funcion principal sobre las
celulas T es la diferenciacion de las celulas T
helper hacia el fenotipo Th2 y sobre las celulas
B su crecimiento y diferenciacion y el
cambio de isotipo hacia la produccion de
IgE. Tambien actua sobre las celulas endoteliales
induciendo la expresion de la molecula
de adhesion VCAM-1, la cual participa
activamente en el paso de eosinofilos desde
el espacio vascular hacia los tejidos.
. IL-5: su origen se encuentra en las celulas
T, mastocitos, eosinofilos y epitelio
bronquial. Participa en el crecimiento y diferenciacion
de los basofilos y eosinofilos.
Prolonga la supervivencia de los eosinofilos
inhibiendo su destruccion por apoptosis.
. IL-6: producida por los monocitos, macrofagos,
mastocitos, eosinofilos y fibroblastos.
Presenta efectos sinergicos con la IL-1 y
con TNF; activa las celulas madre hematopoyeticas.
Actua sobre la diferenciacion de
las celulas T y B; interviene en la respuesta
de fase aguda del higado. Induce fiebre.
. IL-8: esta producida por una amplia diversidad
de celulas que incluye celulas T,
macrofagos, mastocitos, eosinofilos, neutrofilos,
celulas endoteliales, fibroblastos y
celulas epiteliales de las vias respiratorias.
Actua como un potente quimiotrayente de
neutrofilos y por ello se halla incluida dentro
de la familia de las quimiocinas con la denominacion
CXCL8, aunque tambien ejerce
este efecto sobre basofilos y eosinofilos.
Interviene en la activacion y diferenciacion
de los neutrofilos.
. IL-9: su origen se halla en las celulas T.
Ejerce algunos efectos hematopoyeticos y timopoyeticos
y aumenta el crecimiento de
los mastocitos.
. IL-10: producida por celulas Th2 y
celulas T reguladoras Tr1 (celulas T CD4+
CD25+), celulas B, monocitos y macrofagos.
Su funcion principal es inhibir la proliferacion
de las celulas T y regular negativamente la
produccion de citocinas proinflamatorias.
Tiene efecto quimiotactico sobre la poblacion
de celulas T CD8+. Actua favoreciendo el crecimiento
y diferenciacion de los mastocitos.
. IL-12: producida principalmente por
las celulas presentadoras de antigeno (monocitos,
macrofagos y celulas dendriticas),
aunque tambien es producida por celulas T.
Su principal efecto es favorecer la diferenciacion
de las celulas T helper hacia el fenotipo
Th1 y la produccion de IFN-ƒÁ. Por ello,
inhibe la diferenciacion de las celulas T helper
hacia celulas Th2 y de las citocinas producidas
por ellas. Por los mismos motivos
inhibe la produccion de IgE.
. IL-13: producida por las celulas Th2 y
los basofilos. Sus efectos se solapan parcialmente
con los de la IL-4. Induce el crecimiento
y diferenciacion de las celulas B y el
cambio de isotipo de los anticuerpos formados
hacia IgE. Interviene en el desarrollo de
las celulas dendriticas. Aumenta la expresion
de la molecula de adhesion VCAM-1 en
las celulas endoteliales, favoreciendo la migracion
de los eosinofilos.
. IL-16: producida por linfocitos T CD8+,
mastocitos, eosinofilos y celulas epiteliales
de la mucosa respiratoria. Tiene accion quimioatractante
para celulas CD4+ (celulas T,
eosinofilos y monocitos) y activa a los monocitos
y a las celulas T CD4+.
. IL-18: se origina en los macrofagos y
en las celulas epiteliales de las vias respiratorias.
Participa en la diferenciacion hacia el
fenotipo Th1 en las celulas T helper y la consiguiente
produccion de IFN-ƒÁ.
. Factor estimulador de colonias de granulocitos-
macrofagos (GM-CSF): diversas celulas
producen este factor, tales como celulas
T, macrofagos, mastocitos, eosinofilos, neutrofilos
y celulas epiteliales de las vias respiratorias.
Interviene en la fase de prestimulacion
de los neutrofilos y eosinofilos y ademas aumentando
la supervivencia de estos ultimos.
. Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-
ƒ¿): producido por celulas T, mastocitos, monocitos,
neutrofilos y celulas epiteliales. Tiene
efectos parecidos a los que ejerce la IL-1 y
ademas incrementa la citotoxicidad de mastocitos
y eosinofilos. Ejerce efecto quimiotactico
positivo sobre neutrofilos y monocitos y
aumenta la expresion de las moleculas de adhesion.
. Factor de crecimiento transformador
beta-1 (TGF-ƒÀ1): producido por los eosinofilos,
induce la fibrosis en el remodelado de la
via aerea. Tiene accion quimioatractante sobre
los monocitos, mastocitos y fibroblastos.
Inhibe la funcion y la supervivencia de los eosinofilos
creando un circuito de contrarregulacion
en la propia celula que lo produce.
. Interferon gamma (IFN-ƒÁ): producido
por las celulas Th1 activadas, celulas NK,
. 121 .
macrofagos y eosinofilos. Inhibe la diferenciacion
y activacion de las celulas Th2.
Inhibe los efectos de la IL-4. Inhibe la diferenciacion
de las celulas B. Regula positivamente
la expresion de los marcadores de
activacion CD69 y HLA-DR de los eosinofilos.
Aumenta la expresion de la molecula de
adhesion ICAM-1 en las celulas endoteliales
y epiteliales. Induce la expresion de moleculas
de clase II del MHC en la mayoria de celulas
que pueden actuar como celulas
presentadoras de antigeno
QUIMIOCINAS
Una gran familia de moleculas, estructuramente
relacionadas y que genericamente
reciben el nombre de quimiocinas, presentan
la propiedad de atraer hacia el lugar de
la inflamacion diversas subpoblaciones leucocitarias
especificas dotadas de actividad
proinflamatoria al interaccionar con su respectivo
receptor expresado en la superficie
de dichas celulas, estimulando la migracion
de las mismas desde la sangre a los tejidos.
Las quimiocinas estan involucradas en los
procesos de induccion y activacion de moleculas
de adhesion leucocitarias, establecimiento
de un gradiente de concentracion
quimiotactico y la induccion de enzimas proteoliticos.
Por ello intervienen de manera
importante en el proceso de atraccion y migracion
de celulas con capacidad proinflamatoria
hacia el lugar donde se desarrolla
una reaccion alergica.
En los humanos se han identificado hasta
ahora unas 45 quimiocinas diferentes.
Todas ellas estan formadas por cadenas polipeptidicas
con un peso molecular entre 8 y
14 kD y poseen dos puentes disulfuro intracatenarios.
Las quimiocinas se han dividido
en dos familias principales y dos familias mas
adicionales, atendiendo a la estructura que
presentan los dos residuos de cisteina presentes
en el extremo aminoterminal y que
participan en la formacion de los puentes disulfuro.
La diferencia entre las dos familias
principales consiste en que una presenta los
dos residuos de cisteina separados por un
aminoacido intermedio (quimiocinas CXC
[CXCL1.CXCL16] o familia ƒ¿), mientras que
la otra presenta ambos residuos contiguos
(quimiocinas CC [CCL1.CCL28] o familia ƒÀ).
Esta division estructural se correlaciona con
la separacion en dos agrupaciones de los
genes codificantes para cada una de ellas
(cromosomas 4 y 7, respectivamente).
Tambien hay diferencias entre ambas familias
al ejercer su accion sobre determinados
tipos celulares. En la inflamacion las quimiocinas
de la familia CXC actuan principalmente
sobre los neutrofilos y linfocitos,
mientras que las pertenecientes a la familia
CC actuan principalmente sobre monocitos,
linfocitos T, eosinofilos, mastocitos y basofilos.
Sin embargo hay dos quimiocinas de la
familia CC que actuan como factores quimiotacticos
especificos para los eosinofilos,
la eotaxina (eotaxina 1) y la CK-ƒÀ 10 (eotaxina
2). Ejemplos de miembros de la familia
CC son la CCL2 (antes conocida como MCP-
1), CCL3 (MIP-1ƒ¿), CCL4 (MIP-1ƒÀ) y CCL5
(RANTES).
Una posterior subdivision de la familia
de quimiocinas CXC viene dada por la presencia
o ausencia de la secuencia formada
por acido glutamico-leucina-arginina, conocida
como motivo ELR. Las quimiocinas CXC
ELR positivas son quimiotractantes para los
neutrofilos, mientras que las CXC ELR negativas
son inertes para los neutrofilos pero
potentes quimioatractantes para los linfocitos
T activados. Ejemplos de quimiocinas
. 122 .
TABLA III. Receptores para quimiocinas CC
Receptor Quimiocinas Expresion celular
CXCR1 IL-8, GCP-2 Neutrofilos
CXCR2 IL-8, MGSA/gro ƒ¿, ƒÀ, ƒÁ, Neutrofilos
ENA-78, PBP, NAP-2
CXCR3 IP-10, Mig Linfocitos T (Th1>Th2)
CXCR4 SDF-1 Linfocitos T y B, monocitos, neutrofilos
CXCR5 BLC/BCA-1 infocitos B, linfocitos T
GCP-2: Granulocyte chemotactic protein-2; IL-8: Interleukin-8; MGSA/gro ƒ¿, ƒÀ, ƒÁ: Melanocyte growth stimulating activity;
Gro: Growth related oncogen; ENA-78: epidermal cell derived neutrophil chemotactic activity; PBP: platelet basic protein;
NAP-2: Neutrophil activator peptide-2; IP-10: IFN-ƒÁ-inducible protein 10; SDF-1: Stromal cell-derived factor 1; BLC: B
lymphocyte chemokine.
CXC con motivo ELR son la CXCL8 (tambien
denominada IL-8) y la CXCL10 (anteriormente
conocida como IP-10).
Hay dos quimiocinas adicionales que no
siguen la configuracion CC o CXC. Una es la
linfotactina caracterizada por presentar un
unico residuo de cisteina (C [XCL1]), cuyo
gen se encuentra en el cromosoma 1, y otra
es la fractalkina que presenta los dos residuos
de cisteina separados por tres aminoacidos
(CX3C [CX3CL1]). Ambas quimiocinas
estimulan la migracion de celulas mononucleares
inflamatorias.
Las quimiocinas interactuan con las celulas
que expresan receptores para las mismas,
los cuales se pueden agrupar tambien en
cuatro familias basandose en en los ligandos
que se unen a ellos: receptores de quimiocinas
CC (CCR1 . CCR11), receptores de quimiocinas
CXC (CXCR1 - CXCR6), receptor
para la quimiocina C (XCR1) y receptor para
la quimiocina CX3C (CX3CR1). Dichos receptores
se expresan en celulas leucocitarias,
siendo las celulas T las que exhiben un mayor
numero de receptores. Algunos receptores
se expresan principalmente en celulas T con
fenotipo Th1, tales como CCR5 y CXCR3,
mientras que otros se expresan en linfocitos
Th2, como CCR3, CCR4 y CCR8. Su diferente
expresion celular determina el tipo de celulas
que responden a la accion de una determinada
quimiocina, aunque los receptores para
quimiocinas pertenecientes a un determinado
subgrupo (CC o CXC) presentan especificidades
que se solapan parcialmente entre si
(tablas III y IV). Todos los receptores de quimiocinas
presentan una estructura comun
formada por siete dominios transmembrana
de helice ƒ¿ (figura 5), ocupando la quimiocina
el surco o cavidad formado por el extremo
N-terminal de cada una de las helices ƒ¿. La
interaccion entre la quimiocina y su receptor
da lugar a la activacion de proteinas unidas al
trifosfato de guanosina (GTP) (proteinas G),
las cuales actuan sobre diversos enzimas que
estimulan el movimiento celular.
La secrecion de quimiocinas de diverso
origen celular puede ser estimulada por la
accion de determinadas citocinas. Asi, por
ejemplo, los monocitos bajo el estimulo de
IL-1ƒ¿, IL-1ƒÀ, TNF-ƒ¿, IL-3 y GM-CSF aumentan
la secrecion de IL-8, Gro-ƒ¿, .ƒÀ, .ƒÁ,
MCP-1, MCP-2 y MIP-1ƒ¿; los neutrofilos
por la accion de IL-1ƒÀ, TNF-ƒ¿, GM-CSF y la
fibronectina de adhesion, son estimulados
para la secrecion de IL-8, Gro-ƒ¿, .ƒÀ, .ƒÁ y
MIP-1ƒ¿; las celulas epiteliales tambien aumentan
la produccion de IL-8, Gro-ƒ¿, .ƒÀ,
.ƒÁ, MIP-1ƒ¿, ENA-78, MCP-1 y RANTES por
la accion de IL-1, TNF-ƒ¿ y por el virus respiratorio
sincitial y los eosinofilos aumentan
su produccion de IL-8 por la accion de RANTES
o PAF, este ultimo previa estimulacion
con el GM-CSF.
El papel fisiologico de las quimiocinas
consiste, ademas de regular el trafico linfocitario
y de otros leucocitos en los tejidos linfoides
perifericos, en su participacion en el
desarrollo de diversos organos. Experiencias
realizadas en ratones han puesto de manifiesto
que la ausencia congenita del receptor
CXCR4 da lugar a anomalias en la
. 123 .
TABLA IV. Receptores para quimiocinas CC
Receptor Quimiocinas Expresion celular
CCR1 MIP-1ƒ¿, RANTES, MPC-2, -3, -4 Linfocitos T, monocitos, eosinofilos, basofilos,
neutrofilos, mastocitos, celulas NK
CCR2 MPC-1, -2, -3, -4, -5 Linfocitos T, linfocitos B, monocitos, basofilos,
celulas NK
CCR3 RANTES, eotaxina-1, -2, MCP-2, -3, -4 Linfocitos T (Th2>Th1), eosinofilos, mastocitos, basofilos
CCR4 MIP-1ƒ¿, -1ƒÀ, RANTES, TARC Linfocitos T (Th2>Th1), mastocitos, celulas NK
CCR5 MIP-1ƒ¿, -1ƒÀ, RANTES Linfocitos T (Th1>Th2), linfocitos B, monocitos, mastocitos
CCR6 LARC/ MIP-3ƒ¿ Linfocitos T, linfocitos B
CCR7 ELC Linfocitos T, linfocitos B
CCR8 I 309 Linfocitos T (Th2>Th1), linfocitos B, monocitos
MIP: Macrophage inflamatory protein; RANTES: acronimo de Regulated upon Actvation Normal T cell Expressed and Secreted;
MCP: Monocyte chemotactic protein; TARC: Thymus and activation-regulated chemokine; LARC: Liver and activation-regulated
chemokine; ELC: Epstein-Barr virus-ligand chemokine.
linfopoyesis y en la angiogenesis acompanados
de graves alteraciones en el desarrollo
del corazon y del cerebelo.
Algunos receptores de quimiocinas tienen
tambien una especial importancia en la
infeccion por el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH), habiendose demostrado
que los receptores CXCR4 y CCR5 actuan
como co-receptores junto con el CD4 para el
VIH en los linfocitos T CD4+.
MOLECULAS DE ADHESION
Son glicoproteinas expresadas en la superficie
celular que permiten el contacto celula-
celula y de las celulas con la matriz
extracelular. Fisiologicamente participan en
procesos muy diversos, tales como en la embriogenesis,
el crecimiento y reparacion tisular,
en la cicatrizacion de heridas y en las
reacciones inmunologicas. Participan tambien
en diversos mecanismos inmunologicos,
como la maduracion y seleccion de celulas inmunocompetentes
a nivel de los precursores
de linfocitos T intratimicos y en la activacion
celular. Sin embargo, desde el punto de vista
de las reacciones alergicas interesa principalmente
su capacidad para inducir la migracion
y localizacion de celulas en determinados tejidos
en el curso de procesos inflamatorios a
traves de su capacidad para producir la adhesion
de los leucitos circulantes al endotelio
vascular y a la matriz extracelular.
La expresion de moleculas de adhesion
puede estar limitada a determinados tipos
de celulas o por el contrario ser ubicua y,
ademas, su expresion puede ser constitutiva
de la celula o bien puede ser inducida y/o
regulada por citocinas. Las formas solubles
de las moleculas de adhesion pueden actuar
como sustancias reguladoras.
La reaccion inflamatoria que se produce
en las enfermedades alergicas se caracteriza
por el acumulo de una amplia diversidad de
celulas en el lugar donde se produce la reaccion,
contribuyendo al incremento de la
inflamacion y que incluyen mastocitos, basofilos,
celulas T y B, eosinofilos y neutrofilos.
Para que ello ocurra es necesario el
paso de estas celulas desde el espacio vascular
hacia el tejido afectado, a excepcion
de los mastocitos que migran desde los tejidos
circundantes. La migracion celular
puede realizarse gracias al establecimiento
de gradientes de concentracion de factores
quimiotacticos y a la expresion en las celulas
endoteliales de moleculas de adhesion y
sus ligandos respectivos expresados por las
celulas que deben realizar la migracion.
Las moleculas de adhesion se clasifican
en cuatro grandes grupos, atendiendo a las
caracteristicas estructurales de las cadenas
proteicas que las conforman: superfamilia
de las inmunoglobulinas, familia de las integrinas,
familia de las selectinas y caderinas.
En el caso de la inflamacion alergica interesan
los tres primeros grupos (tabla V), ya
que las caderinas estan involucradas en los
procesos de reparacion tisular y no intervienen
en las reacciones alergicas.
La migracion celular consta de cuatro
etapas diferenciadas. La primera consiste en
la circulacion marginal del leucocito circulante
y su rodamiento por la superficie de la
celula endotelial. Esta primera etapa se produce
por la interaccion de carbohidratos y
selectinas, siendo esta ultimas las moleculas
de adhesion expresadas mas precozmente.
En la segunda etapa se produce la detencion
del leucocito sobre la superficie de la
celula endotelial, la cual va seguida por la
adhesion firme del leucocito, para llegar a la
ultima fase o fase de migracion, en la cual el
leucocito atraviesa el endotelio vascular.
Estas etapas sucesivas suponen la activacion
del leucocito, la cual puede ser debida a la
accion de factores quimiotacticos u otros
factores activadores, o tambien puede ser
debida a su interaccion con las moleculas de
adhesion de las celulas endoteliales activadas.
Diversas citocinas intervienen en la regulacion
positiva de las moleculas de
adhesion (tabla VI).
Dentro de la diversidad de las moleculas
de adhesion, algunas de ellas revisten especial
importancia. El VCAM-1 aumenta la adhesion
de eosinofilos, basofilos y neutrofilos.
El ligando de la molecula VCAM-1 es la VL-4
y esta ultima es expresada por los eosinofilos
y basofilos, pero no por los neutrofilos.
. 124 .
Figura 5
Se ha observado que la IL-4 induce selectivamente
la expresion de VCAM-1 en las celulas
endoteliales. Otra molecula de especial
importancia es ICAM-1, cuyo ligando es el
LFA-1. El ICAM-1 es expresado por las celulas
endoteliales y epiteliales, mientras que
LFA-1 es expresado por los leucocitos circulantes.
4. MEDIADORES ENZIMATICOS
PROTEASAS NEUTRAS
Son enzimas proteoliticas que se encuentran
en altas concentraciones a nivel de
los granulos de los mastocitos. En los mastocitos
humanos, principalmente los pulmonares,
cutaneos y gastrointestinales, la
proteasa neutra mas abundante es la triptasa
la cual forma un complejo estable con los
proteoglicanos de la heparina que se encuentran
en el mismo granulo. Tiene una
actividad parecida a la tripsina, aunque su
funcion fisiologica todavia no esta bien establecida
y no es inhibida por la ƒ¿1-antitripsina
tal como ocurre con la tripsina. In vitro
puede colaborar en la generacion de la anafilatoxina
C3a a partir del C3.
La quimasa humana almacenada principalmente
en los granulos de los mastocitos
del tejido conectivo es una endopeptidasa
de serina que al igual que otras enzimas con
especificidad quimiotriptica cataliza el paso
de angiotensina I a angiotensina II.
Tanto la triptasa como la quimasa pueden
asociarse a otras proteasas neutras. Asi
en los mastocitos de rata se ha identificado
la carboxipeptidasa A asociada a la quimasa,
mientras que en los mastocitos humanos
. 125 .
TABLA V. Clasificacion de las moleculas de adhesion.
A . Superfamilia de las inmunoglobulinas
LFA-2 (CD2) (Lymphocyte function-associated antigen-2)
LFA-3 (CD58) (Lymphocyte function-associated antigen-3)
ICAM-1 (CD54) (Intercellular adhesion molecule-1)
ICAM-2 (CD102) (Intercellular adhesion molecule-2)
ICAM-3 (CD50) (Intercellular adhesion molecule-3)
VCAM-1 (CD106) (Vascular cell adhesion molecule-1)
PECAM-1 (CD31) (Platelet endothelial cell adhesion molecule-1)
B . Familia de las integrinas
1. Grupo b1
a1 b1 (CD49a/CD29) (VLA-1) (Very late activation antigen-1)
a2 b1 (CD49b/CD29) (VLA-2) (Very late activation antigen-2)
a3 b1 (CD49c/CD29) (VLA-3) (Very late activation antigen-3)
a4 b1 (CD49d/CD29) (VLA-4) (Very late activation antigen-4)
a5 b1 (CD49e/CD29) (VLA-5) (Very late activation antigen-5)
a6 b1 (CD49f/CD29) (VLA-6) (Very late activation antigen-6)
a7 b1 (VLA-7) (Very late activation antigen-7)
2. Grupo b2
aLb2 (CD11a/CD18) (LFA-1) (Lymphocyte function-associated antigen-1)
aMb2 (CD11b/CD18) (Mac-1) (Macrophage antigen-1)
aXb2 (CD11c/CD18) (p150/95)
3. Grupo b3
aVb3 (CD51/CD61) (VNR) (Vitronectin receptor)
aIIbb3 (CD41/CD61) (Platelet gpIIb/IIIa)
aRb3 (LRI) (Leucocyte response integrin)
4. Grupo b4-b8
aGb4 (CD49f/CD104)
aVb5
aVb6
aVb7
a4b7 (LPALM-1) (Lymphocyte Peyerfs patch HEV adhesion molecule)
C . Familia de las selectinas
E- selectina (CD62E) (ELAM-1) (Endothelial leukocyte adhesion molecule-1)
L- selectina (CD62L) (LAM-1) (Leukocyte adhesion molecule-1)
P- selectina (CD62P) (GMP-140) (Granule membrane protein)
se ha identificado carboxipeptidasa B asociada
a la triptasa.
HIDROLASAS ACIDAS
Los granulos de los mastocitos contienen
diversas hidrolasas acidas las cuales son liberadas
durante la activacion del mastocito,
principalmente ƒÀ-hexosaminidasa, ƒÀ-glucoronidasa,
ƒÀ-D-galactosidasa y arilsulfatasa, las
cuales muestran su actividad optima a pH
acido, condicion que se produce en la mayoria
de procesos inflamatorios. Sin embargo,
el papel que pueden jugar estas hidrolasas
en las reacciones inflamatorias humanas es
desconocido, pero se ha propuesto que su
funcion podria estar en relacion con la degradacion
lisosomica de particulas.
ENZIMAS OXIDATIVAS
Aunque los mastocitos contienen superoxido
dismutasa y peroxidasa, la importancia
de estas enzimas en los mastocitos
humanos no esta elucidada.
5. PROTEOGLICANOS
Constituidos por un nucleo proteico central
y cadenas colaterales de carbohidratos
forman el nucleo de los granulos de los mastocitos.
El mas importante de ellos en los
mastocitos humanos es la heparina, mientras
que en los mastocitos de rata es el condroitinsulfato.
La heparina al ser muy acida e hidrofobica
tiene la propiedad de inactivar otros
mediadores preformados almacenados. Tal
es el caso de la histamina, de la quimasa o
de la carboxipeptidasa B. Una vez en contacto
con el medio exterior, estas dos ultimas
permanecen unidas a la heparina,
mientras que la histamina se libera rapidamente.
6. BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
1. Immunoglobuline E and mast cell/basophil
mediated immune reactions. En: Abbas AK,
Lichtman AH, Pober JS, ed. Cellular and molecular
immunology. Philadelphia: WB Saunders
Company, 1991; 283-97.
2. COSTA JJ, GALLI SJ. Mast cells and basophils.
En: Rich RR, ed. Clinical Immunology. Principles
and Practice. St. Louis, Missouri: Mosby,
1996; 408-30.
3. CAPRON M, LAMKHIOUED B, ALDEBERT D, GOUNNI
AS, DUBOST A, DELAPORTE E, CAPRON A. Eosinophils:
Functional aspects. En: Johansson SGO,
ed. Progress in Allergy and Clinical Immunology.
Proceedings of the Xvth International
Congress of Allergology and Clinical Immunology
and the 1994 Annual Meeting of the
European Academy of Allergology and Clinical
Immunology. Stockholm. Germany: Hogrefe &
Huber Publishers, 1995; 3: 26-9.
4. LORDAN J.L., HELLEWELL P.G.:Citocinas quimiocinas
y moleculas de adherencia. En: Holgate
S.T., Church M.K., Lichtenstein L.M., ed.
Allergy. Mosby International.
. 126 .
TABLA VI. Induccion de la expresion de moleculas de adhesion.
Mediador Molecula de adhesion Celulas
Histamina P-selectina Celulas endoteliales, plaquetas
PAF CD18 Eosinofilos
Peroxido de hidrogeno Mac-1 Neutrofilos
LTC4, LTD4 ? Neutrofilos
IL-1, TNF-ƒ¿ VCAM-1, ICAM-1 Celulas endoteliales
E-selectina Celulas endoteliales
L-selectina Neutrofilos
IL-2 ICAM-1 Linfocitos
IL-3 CD18 Basofilos, monocitos
IL-4 ICAM-1 Mastocitos
VCAM-1 Celulas endoteliales
IL-5 CD11/CD18 Eosinofilos
IL-6 CD18, CD11b, CD11c, ICAM-1 Celulas promonociticas
IL-7 CD3 Linfocitos T
ICAM-1 Linfocitos
IL-8 Mac-1, p150,95 Linfocitos polimorfonucleares
IFN-ƒÁ ICAM-1, E-selectina Celulas endoteliales
GM-CSF CD11b Granulocitos
CD18 Celulas endoteliales

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