jueves, 14 de junio de 2012

Supernutrien: CÚRCUMA. lo ordenaré cuando tenga tiempo pero está genial

1

Efectos saludables de la cúrcuma y de los curcuminoides

Stig Bengmark,
1 María Dolores Mesa,2 Ángel Gil.2

1
Institute of Hepatology University College London Medical School. 69-75 Chenies Mews

London, WC1E 6HX, United Kingdom

2
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular II, Instituto de Nutrición y Tecnología de

Alimentos, Universidad de Granada. C/ Ramón y Cajal 4, 18071 Granada, España

Correspondencia:

Ángel Gil Hernández.

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular II

Instituto de Nutrición y Tecnología de Alimentos. C/ Ramón y Cajal 4, 18071 Granada.

Tel 958 246139

Fax 958 248960

E-mail: agil@ugr.es

2

Resumen

Las plantas contienen un gran número de sustancias de naturaleza polifenólica con capacidad

para reducir los procesos inflamatorios y, por lo tanto, incrementar la resistencia a determinadas

enfermedades. Ejemplos de algunos polifenoles son los isotiocianatos presentes en la col y el

brócoli, epigalocatequinas del té verde, capsaicina de las guindillas, chalonas, rutina y

naringenina de las manzanas, resveratrol del vino tinto y de los cacahuetes, y curcumina y

curcuminoides de la cúrcuma. La mayoría de las enfermedades tienen un componente discreto

pero obvio de inflamación sistémica. Muchos trabajos han sugerido que los efectos de estos

tratamientos podrían ser mejorados tras la restricción de la ingesta de moléculas proinflamatorias,

como los productos avanzados de la glicación (AGE) y lipoperoxidación (ALE), junto con la

suplementación de moléculas antiinflamatorias, como algunos polifenoles obtenidos de las

plantas. Concretamente, los efectos de los curcuminoides y de su principal componente, la

curcumina, han sido ampliamente documentados. Esta revisión, recopila los datos actuales acerca

de las principales moléculas activas derivadas de la cúrcuma, para las cuales se ha demostrado

que poseen una potente actividad antioxidante, inhiben la ciclooxigenasa 1 (COX-1), la

lipoperoxidasa (LPO), el factor nuclear NF-
κB (NF-κB), así como los AGE. La mayoría de los

efectos han sido demostrados mediante estudios experimentales; sin embargo, los estudios

clínicos en humanos son escasos. Se ha sugerido que la suplementación con curcuminoides

podría ser interesante como un complemento para los tratamientos farmacológicos, además de

cómo tratamiento prebiótico en condiciones en las que no existe una terapia eficaz, como en el

caso de la enfermedad de Crohn, en pacientes ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos

durante periodos prolongados, y también en patologías tales como el cáncer, la cirrosis hepática,

la enfermedad renal crónica, la enfermedad digestiva obstructiva, la diabetes y la enfermedad de

Alzheimer.

3

Abstract

Plants contain numerous polyphenols, which have been shown to reduce inflammation and

hereby to increase resistance to disease. Examples of such polyphenols are isothiocyanates in

cabbage and broccoli, epigallocatechin in green tee, capsaicin in chili peppers, chalones, rutin

and naringenin in apples, resveratrol in red wine and fresh peanuts and curcumin/curcuminoids in

turmeric. Most diseases are maintained by a sustained discreet but obvious increased systemic

inflammation. Many studies suggest that the effect of treatment can be improved by a

combination of restriction in intake of proinflammatory molecules such as advanced glycation

end products (AGE), advanced lipoperoxidation end products (ALE), and rich supply of

antiinflammatory molecules such as plant polyphenols. To the polyphenols with a bulk of

experimental documentation belong the curcuminoid family and especially its main ingredient,

curcumin. This review summarizes the present knowledge about these turmeric-derived

ingredients, which have proven to be strong antioxidants and inhibitors of cyclooxigenase-2

(COX-2), lipoxygenase (LOX) and nuclear factor
κ B (NF-κB) but also AGE. A plethora of

clinical effects are reported in various experimental diseases, by clinical studies in humans are

few. It is suggested that supply of polyphenols and particularly curcuminoids might be value as

complement to pharmaceutical treatment, but also prebiotic treatment, in conditions proven to be

rather therapy-resistant such as Crohn´s, long-stayed patients in intensive care units, but also in

conditions such as cancer, liver cirrhosis, chronic renal disease, chronic obstructive lung disease,

diabetes and Alzheimer´s disease.

4

Introducción

Hasta el momento, la medicina moderna no ha sido capaz de controlar el desarrollo de las

enfermedades agudas y crónicas. La morbilidad y co-morbilidad de este tipo de enfermedades es

extremadamente elevada; estamos siendo testigos de una epidemia de enfermedades crónicas de

dimensiones nunca vistas, que está extendiéndose hasta los países en vías de desarrollo. Las

enfermedades crónicas, entre las cuales se incluyen las enfermedades cardiovasculares y

neurodegenerativas, la diabetes, el cáncer y las enfermedades respiratorias, constituyen el 46 %

del peso global de enfermedades y el 59 % de las causas de muerte a nivel mundial. Cada año

mueren aproximadamente 35 millones de individuos en el mundo por causas relacionadas con

enfermedades crónicas, y este número está aumentando en los últimos años.
1 De forma similar, la

morbilidad relacionada con tratamientos médicos y quirúrgicos avanzados y con las urgencias,

principalmente las complicaciones infecciosas, también está aumentando; la sepsis es la

complicación medico-quirúrgica más común.

Cada vez se acumulan más evidencias que relacionan las enfermedades crónicas con el estilo de

vida moderno: el estrés, la falta de ejercicio, el abuso del tabaco y el alcohol, así como con el

cambio del consumo de alimentos naturales sin procesar a productos procesados, usualmente

energéticamente densos. Existe una gran asociación entre este tipo de enfermedades con la

reducción de la ingesta de fibras y antioxidantes vegetales y el aumento del consumo de

productos alimentarios industriales, azúcares refinados y almidones. El calentamiento de la leche

(durante la pasteurización) y, especialmente, la producción y el almacenamiento de leche en

polvo produce grandes cantidades de productos avanzados de glicación (AGE) y productos

avanzados de lipoperoxidación (ALE), de los cuales se ha descrito su potente actividad como

inductores de procesos inflamatorios.
2 Este dato es especialmente importante ya que la base de

muchos productos alimentarios, como por ejemplo los helados, las soluciones para nutrición

enteral y las fórmulas para alimentación infantil, es la leche en polvo y sus derivados. El pan,

principalmente el fabricado a partir de granos que contienen gluten, también es rico en moléculas

con efectos proinflamatorios, de hecho, algunos estudios de investigación utilizan las cortezas del

pan para inducir inflamación experimental.
3-5

Protección derivada del consumo de plantas

Una característica típica en los pacientes con procesos crónicos y enfermedades críticas es la

elevación del grado de inflamación, principalmente debido al estilo de vida occidental. Cada vez

5

somos más conscientes del gran control que ejercen algunas moléculas derivadas de las plantas,

conocidas como agentes quimiopreventivos, sobre los procesos inflamatorios. Estas sustancias no

sólo son baratas, sino que además son fácilmente accesibles y poseen escasa o nula toxicidad.

Entre ellas se encuentran compuestos fenólicos y de otra naturaleza, que al parecer son capaces

de reducir la velocidad de envejecimiento y de prevenir las alteraciones degenerativas del

organismo. Por estos motivos, el interés sobre el estudio de estas sustancias ha aumentado en los

últimos años. Entre estos compuestos se encuentran los curcuminoides y otras moléculas hasta el

momento menos conocidos, pero que han demostrado ser útiles para la protección frente a

algunas enfermedades. La curcumina es la molécula más estudiada entre los curcuminoides, una

familia de sustancias quimiopreventivas presentes en la cúrcuma y en alimentos con extracto de

cúrcuma (
curry). Aunque estos compuestos se conocen desde hace tiempo, ha sido en los años

más recientes cuando el interés por ellas ha crecido, y lo ha hecho de forma paralela a la

preocupación por los graves efectos secundarios provocados por los inhibidores sintéticos de la

ciclooxigenasa-2 (COX-2) y dirigido por la industria farmacéutica. La presente revisión resume

la información obtenida, tanto en estudios experimentales como clínicos, acerca de los efectos

más destacados producidos por los miembros de la familia de los curcuminoides y resumidos en

la tabla 1.

Cúrcuma como aditivo alimentario

La curcumina, 1,7-bis(4-hidroxi-3-metoxifenol)-1,6-heptadieno-3,5-diona) o diferuloilquinona

(Figura 1), es el polifenol más abundante presente en la cúrcuma, una especie culinaria obtenida

a partir de los rizomas secos de la
Curcuma longa Linn, una planta herbácea perenne de la

familia de las gingiberáceas. La cúrcuma es conocida principalmente por su excelente habilidad

como colorante y especia alimentaria; su uso como aditivo en los alimentos está aprobado en la

mayoría de los países occidentales. Se cultiva en varios países asiáticos y de Sudamérica. Sólo en

la India se producen alrededor de 500.000 toneladas cada año, de las cuales casi la mitad son

exportadas. Además de su uso como aditivo alimentario, esta planta ha sido utilizada durante

generaciones en la medicina tradicional para el tratamiento de varias alteraciones inflamatorias

externas e internas, como la artritis, la colitis y la hepatitis.

La molécula de curcumina se asemeja a la de los ubiquinoles y otros fenoles con potente

actividad antioxidante. Aunque su biodisponibilidad tras la suplementación oral es baja, puede

ser mejorada tras su disolución en disolventes ambivalentes (glicerol, etanol, DMSO).
6 Además,

6

se ha descrito que esta biodisponibilidad puede ser aumentada de forma considerable tras su

ingestión junto con peperina (un componente de la pimienta), hecho que ha sido observado tanto

en estudios experimentales en animales como en humanos.
7 Los polifenoles, como la curcumina,

y los flavonoides, como el resveratrol, son accesibles para la absorción dentro del epitelio

intestinal y el resto del cuerpo tras su digestión/fermentación por la microbiota intestinal.
8

Varios estudios han demostrado la ausencia de toxicidad, incluso con dosis muy elevadas.
9,10 Se

ha estimado que los adultos en la India consumen diariamente entre 80-200 mg de curcumina al

día.
11 Por otro lado, la dosis terapéutica más común es de entre 400-600 mg de curcumina tres

veces al día, lo que correspondería a un máximo de 60 g de raíz fresca de cúrcuma ó 15 g de

extracto seco, ya que el contenido de curcumina en la cúrcuma es normalmente del 4-5 %. Por

último, cabe destacar que el tratamiento en humanos con 8 g de curcumina al día no ha mostrado

efectos secundarios.
10

Efecto de la curcumina como antioxidante e inhibidor de NF-
κB, COX-2, LOX e iNOS y

sobre la inflamación inducida por situaciones de estrés

El factor nuclear de los linfocitos B (NF-
κB) juega un papel fundamental en algunos mecanismos

de transducción de señales relacionados con enfermedades inflamatorias crónicas,
12 tales como el

asma, la artritis y varios tipos de cáncer.
13 La activación del NF-κB está relacionada con la

muerte celular por apoptosis, ya sea mediante la promoción o la inhibición de estos mecanismos,

lo cual depende del tipo de célula y de sus condiciones. La expresión de algunos genes, como el

de la COX-2, la lipoxigenasa (LOX), la metaloproteinasa-9 (MMP-9), la óxido nítrico sintasa

inducible (iNOS), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-
α), la interleuquina-8 (IL-8), la

eotaxina, moléculas de adhesión superficial, así como proteínas anti-apoptóticas, están reguladas

por el NF-
κB.14 La COX-2 es una enzima vagamente detectable en condiciones fisiológicas

normales; sin embargo, es rápidamente inducible, aunque de forma transitoria, como un

mediador de respuesta inflamatoria temprana y como un estímulo mitogénico inductor de

citoquinas, endotoxinas, factores de crecimiento, oncogenes y ésteres de forbol. La COX-2

cataliza la síntesis de prostaglandinas de la serie 2 (PGE
2, PGF2-α), las cuales inducen procesos

inflamatorios, de secreción y del dolor. La PGE
2 promueve la producción de IL-10, una citoquina

con potente actividad inmunosupresora, producida específicamente por linfocitos y macrófagos,

a la vez que suprime la IL-12.
16 La iNOS, activada por el NF-κB, es otra enzima que juega un

7

papel importante como mediador inflamatorio, especialmente a través de su actuación sinérgica

con la COX-2.

La curcumina no es sólo un potente inhibidor, atóxico y barato, de la COX-2 y de la iNOS,
16

además es un potente inductor de proteínas de choque térmico (HSPs) y un potencial

citoprotector.
17,18 Este compuesto no sólo inhibe la COX-2, sino que también lo hace con la LOX

y algunos leucotrienos (LT), como el LTB
4 y el 5-hidroxieicosatrienoico (5-HETE),19

principalmente cuando se une a las micelas de fosfatidilcolina.
20 También se ha demostrado que

es capaz de inhibir isoenzimas del citocromo P450, y por lo tanto previene la activación de

algunos carcinógenos.
21 Por otro lado, la curcumina tiene la habilidad de interceptar y neutralizar

potentes agentes prooxidantes y carcinógenos, concretamente, las especies reactivas de oxígeno

(ROS) (radicales superóxido, peroxilo e hidroxilo) y las de nitrógeno (NOS) (óxido nítrico y

peroxinitrito).
22 Además, es un potente inhibidor del factor de crecimiento tisular-beta (TGF-β) y

de la fibrogénesis,
23 razón por la cual se le ha atribuido un posible efecto beneficioso sobre

algunas enfermedades como la fibrosis renal y pulmonar, la cirrosis y la enfermedad de Crohn,

así como en la prevención de la formación de adhesiones tisulares.
24 Finalmente, se ha sugerido

que la curcumina es específicamente efectiva en las enfermedades inmunes mediadas por células

Th1, ya que inhibe la formación de citoquinas, inducidas por IL-12, en células T CD4
+.25

Tanto las dosis terapéuticas como las tóxicas han sido establecidas para muchas plantas

medicinales y fármacos, sin embargo, la interacción entre plantas y fármacos puede aumentar o

disminuir estas acciones, incluso aunque no exista relación estructural entre ambos.
26,27 Estudios

experimentales han sugerido que la curcumina puede incrementar la biodisponibilidad de la

vitamina E, ya que se eleva la concentración de
α-tocoferol en el tejido pulmonar y disminuyen

las concentraciones de colesterol plasmático.
28

Efectos de la curcumina en las enfermedades agudas y crónicas

Aterosclerosis:
Se ha sugerido que la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL)

juega un papel primordial en el desarrollo de la aterosclerosis, entre otros motivos porque los

productos producidos durante su oxidación resultan tóxicos para distintos tipos celulares

incluidas las células endoteliales. La curcumina posee una gran capacidad para prevenir la

peroxidación lipídica, estabilizar las membranas celulares, inhibir la proliferación de células del

músculo liso vascular, así como para inhibir la agregación plaquetaria, todos ellos componentes

importantes implicados en la patogénesis de la aterosclerosis. Al estudiar la capacidad para

8

inhibir la iniciación y propagación de la oxidación de las LDL, se ha comprobado que la

curcumina es más efectiva que el butil-hydroxianisol (BHA), la capsacina y, por último, la

quercetina.
29 Por otro lado, la suplementación con curcumina, capsacina (presente en el

pimentón) o alecina (un compuesto presente en el ajo) a ratas alimentadas con una dieta rica en

colesterol previene tanto el enriquecimiento en colesterol de las membranas como el aumento de

la fragilidad de los eritrocitos.
30 Finalmente, en otros estudios se ha observado una prevención en

el desarrollo de lesiones ateroscleróticas en la aorta torácica y abdominal en conejos alimentados

con una dieta aterogénica durante treinta días, cambios que han sido acompañados por un

incremento significativo en las concentraciones plasmáticas de coenzima Q, retinol y
α-tocoferol,

así como por una reducción de la susceptibilidad a la oxidación de las LDL, determinada

mediante el análisis de la formación de dienos conjugados y productos finales de oxidación:

TBARS (sustancias reaccionantes con el ácido tiobarbitúrico).
31

Cáncer:
El cáncer es un grupo de más de un centenar de enfermedades que se manifiestan

mediante una división celular descontrolada, invasión de tejidos y metástasis distales.
32 Detrás

del desarrollo de esta enfermedad se encuentra la exposición a diversos agentes cancerígenos, los

cuales producen un daño genético y mutaciones irreversibles si no son reparadas. Durantes los

últimos cincuenta años se ha hecho mucho hincapié en encontrar o producir sustancias

quimiopreventivas, capaces de prevenir estos procesos. El cáncer es una enfermedad menos

frecuente en los países en desarrollo, dato que se ha asociado con una menor exposición a los

agentes cancerígenos presentes en el medio ambiente, además de a una mayor presencia de

sustancias quimiopreventivas naturales. La incidencia, de cáncer en los Estados Unidos es

considerablemente superior a la observada en la India. Concretamente, si comparamos ambos

países encontramos que la incidencia en los Estados Unidos es: veintitrés veces mayor para el

cáncer de próstata, catorce veces mayor para el melanoma de piel en el caso de los hombres, y

nueve veces en el caso de las mujeres, once veces mayor en el cáncer colorectal para los hombres

y diez para las mujeres, nueve veces mayor para el cáncer de endometrio, siete veces mayor en el

caso del cáncer de pulmón en los hombre y diecisiete en las mujeres, siete y ocho veces mayor

para el cáncer de vejiga en hombres y mujeres, respectivamente, cinco veces mayor en el caso

del cáncer de mama y nueve y doce veces mayor en el caso de cáncer renal en hombres y mujeres,

respectivamente.
33 Dichas diferencias son incluso mayores cuando comparamos la incidencia del

cáncer de mama y próstata con los datos de China.

9

Uno de los motivos a los que se han atribuido estas diferencias de incidencias es la ingesta de

grasa saturada y alimentos azucarados, que es menor en los países asiáticos, y por otro lado, y de

forma igualmente importante, el consumo de plantas ricas en sustancias quimiopreventivas es

significantemente mayor en dichos países orientales. Un ejemplo de esto lo encontramos en la

curcumina, cuyo consumo medio durante siglos ha sido de alrededor de 100 mg/día en los países

asiáticos.
34 Experimentos in vitro han demostrado que la curcumina induce apoptosis en varios

tipos de células tumorales, como células de cáncer de mama,
34,35 pulmón,36 melanoma,37

mieloma,
38 líneas celulares de leucemia,39 células de neuroblastoma humano,40 células de cáncer

oral
41 y en células de cáncer de próstata.42-45 Por otro lado, estudios en modelos experimentales

han demostrado que la curcumina es capaz de inhibir las metástasis intrahepáticas.
46 En cuanto a

los trabajos en humanos, por el momento no se han concluido estudios
in vivo ni ensayos clínicos

controlados. Sin embargo, un estudio reciente de fase I, orientado a demostrar que dosis de hasta

8 g/día durante tres meses no producían efectos tóxicos, ha encontrado una mejora histológica en

las lesiones precancerígenas en uno de dos pacientes tras la extracción de un cáncer en la vejiga,

en dos de siete con leucoplasia oral, en uno de seis pacientes con metaplasia intestinal de

estómago y en dos de seis pacientes con enfermedad de Bowen.
47

Diabetes:
Un estudio reciente ha comparado el efecto de la suplementación diaria con cúrcuma

(1 g/kg de peso) y curcumina (0.08 g/kg de peso) durante tres semanas, en ratas con diabetes

inducida con aloxano comparándolas con ratas controles.
48 En dicho estudio se observó una

mejora de los niveles de glucosa sanguínea, hemoglobina y hemoglobina glicosilada, así como en

los niveles de TBARS en tejido hepático y en plasma, y en la cantidad de glutation, tanto en

hígado como en plasma. Por otro lado, también se observó que la actividad sorbitol

deshidrogenasa (SDH), la cual cataliza la conversión de sorbitol a fructosa, disminuía

significativamente tras el tratamiento con cúrcuma y curcumina.

Enfermedades gástricas:
Se ha estudiado el efecto de la cúrcuma y la curcumina frente a

diecinueve cepas diferentes de
Helicobacter pylori, incluidas cinco cepas cagA+ (cag A es un

gen específico de
H. pylori relacionados con lesiones malignas y premalignas). Ambos

tratamientos fueron igualmente efectivos y redujeron el crecimiento de todas las cepas

estudiadas.
49 Trabajos posteriores demostraron que la curcumina previene la infección y la

inflamación en las células de la mucosa gástrica, ya que inhibe la activación del NF-
κB, la

10

degradación del I
κBα y la unión del factor NF-κB al DNA, así como la actividad IκB kinasa α y

β
. Sin embargo, no se han observado efectos en las proteínas kinasas activadas por mitógenos

(MAPK), en las señales extracelulares reguladoras de kinasas ½ (ERK½) y en el p38. La

respuesta mitogénica inducida por
H. pylori fue completamente bloqueada por la curcumina.50

Además, se han demostrado propiedades antifúngicas de la curcumina frente a varios hongos,

específicamente algunos organismos fitopatogénicos.
51

Enfermedades hepáticas:
La suplementación dietética con curcuminoides incrementa la acil-CoA

hepática y previene la acumulación de grasa inducida por la ingesta excesiva de lípidos en el

hígado y en el tejido adiposo de ratas.
52 Se sabe que la esteatosis inducida por etanol es agravada

tras la ingesta de aceites vegetales ricos en ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) oxidados

térmicamente. La administración de una dieta con 20 % de etanol y un 15 % de aceite de girasol

calentado a 180 ºC durante 30 minutos, muestra cambios hitopatológicos extensivos con

degeneración focal, zonas de micronecrosis y de esteatosis extensiva en el hígado, y congestión

de vasos inflamatorios extensivos e infiltración grasa en los riñones, cambios que pueden ser

prevenidos, en gran manera, por la administración simultánea de curcumina, especialmente de

curcumina fotoirradiada, es decir, mantenida bajo la luz solar intensa durante cinco horas.
53 En

este estudio, la administración de una dosis de 80 mg/kg de peso, de ambos productos produjo la

inhibición de la elevación de la fosfatasa alcalina (ALP) y de la
γ-glutamil transpeptidasa (γ-GT).

Efectos similares fueron observados en el daño histológico de varios tejidos, así como en el

contenido hepático de colesterol, triglicéridos, ácidos grasos libres y fosfolípidos.
53 Otro estudio

llevado a cabo en un grupo de ratas alimentadas con aceite de pescado y etanol durante cuatro

semanas mostró lesiones hepáticas que consistían en hígado graso, necrosis e inflamación, a la

vez que comprobó que la suplementación con una dosis diaria de 75 mg/kg de peso de curcumina

evitó el desarrollo de dichas lesiones histológicas.
54 Se ha observado que la curcumina es capaz

de suprimir, en parte, la expresión de genes dependientes del factor NF-
κB inducidos por

tetracloruro de carbono (CCl
4), bloqueando la activación del NF-κB mediada por endotoxinas y

reduciendo la expresión de citoquinas, quimioquinas, COX-2 y de la iNOS en células de Kupffer.

El pretratamiento durante cuatro días con una dosis de curcumina de 100 mg/kg de peso, previo a

la inyección intraperitoneal de CCl
4, previene de forma significativa el incremento de TBARS,

de la alanina aminotransferasa (ALT) y de la aspartato aminotransferasa (AST), así como los

niveles de hidroxiprolina en el tejido hepático.
55 Un estudio reciente ha mostrado que la

11

administración de curcumina previene la reducción de la expresión de enzimas citocromo P450

hepáticas inducida en condiciones inflamatorias.
56

Enfermedades pancreáticas:
El efecto de la curcumina en la reducción del daño pancreático ha

sido estudiado en dos modelos diferentes de pancreatitis inducida por ceruleina y etanol junto

con colecistokinina (CCK).
57 La curcumina fue administrada de forma intravenosa y

paralelamente a la inducción de la pancreatitis; un total de 200 mg/kg de peso fueron inyectados

durante el periodo de tratamiento de seis horas. La curcumina consiguió reducir de forma

significativa el daño histológico, la vacuolización de las células acinares, la infiltración de

neutrófilos en el tejido pancreático, la activación intrapancreática de tripsina, así como la

hiperamilasemia e hiperlipasemia, además de disminuir la activación del NF-
κB, la degradación

del I
κB, la activación de la proteína activadora-1 (AP-1) y la expresión de varias moléculas

inflamatorias como la IL-6, el TNF-
α, la quimioquina KC, la iNOS y la fosfoproteína ácida de

los ribosomas (ARP) en el páncreas, tanto en los animales tratados con ceruleina como con

etanol y CCK. Además, la curcumina consiguió estimular la activación de la caspasa-3 en el

páncreas, en ambos modelos experimentales.
57

Enfermedades intestinales:
El pretratamiento durante 10 días con una dosis diaria de 50 mg/kg

de peso de curcumina, antes de la inducción de colitis ulcerosa con ácido trinitrobenzeno

sulfónico (TNBS) resultó en una reducción significativa del daño histológico, de la infiltración

de neutrófilos (determinada como la disminución de actividad mieloperoxidasa) y de la

peroxidación lipídica (medida como malondialdehido) en el colon inflamado, así como en una

menor actividad serin-proteasa.
58 Estos autores, también observaron una reducción significativa

de la activación del NF-
κB, de los niveles de NO y anión superóxido, así como una regulación de

la respuesta inmune: supresión del la función Th1, establecida mediante la menor expresión del

RNA mensajero para el interferón gamma (IFN
γ), y una estimulación de la función protectora

Th2, capaz mejorar el daño producido en la mucosa del colon.
58 En otro estudio similar, la

curcumina fue añadida a la dieta 24 horas antes de la inducción de colitis con TNBS y

posteriormente a lo largo de 2 semanas. Este estudio concluyó que la reducción de la expresión

de COX-2 e iNOS podría deberse a la menor activación de la MAPK p38.
59 Además, la

curcumina modula la expresión de citoquinas inflamatorias, atenuando el daño inducido por

TNBS y mediado por IL-1
β, y a su vez aumentando la expresión del IL-10.60 Por otro lado, la

12

curcumina también ha sido administrada a animales tratados con fármacos citostáticos (citosina

arabinosa y metotrexato) en combinación con el éster fenólico del ácido cafeico. El tratamiento

no solo inhibió el daño de la barrera mucosa inducido por el factor nuclear NF-
κB, sino que

también aumentó la susceptibilidad
in vitro a los agentes citostáticos de las células epiteliales sin

transformar, procedentes del intestino delgado de ratas.
61 Sin embargo, un trabajo reciente ha

publicado resultados diferentes de la curcumina sobre el daño inducido por TNBS en la mucosa

intestinal, dependiendo del modelo experimental utilizado. Estos autores concluyeron que el

valor terapéutico de la curcumina depende de la naturaleza de la alteración inmune que exista en

la enfermedad inflamatoria intestinal.
62

Enfermedades neurodegenerativas:
Cada vez existen más evidencias que relacionan las

enfermedades neurodegenerativas con la toxicidad de los radicales libres, las mutaciones

inducidas por dichas especies reactivas y con el empeoramiento de las enzimas oxidativas y de la

disfunción mitocondrial. Se ha observado un daño oxidativo significativo en las enfermedades

neurodegenerativas, que en el caso de la enfermedad de Alzheimer (AD) conlleva la deposición

de proteína
β-amiloide (Aβ) como placas seniles.

Algunos fármacos antiinflamatorios no esteroídicos, como el ibuprofeno, han demostrado su

efectividad para la prevención de AD en modelos animales,
63 pero la toxicidad producida tras la

inhibición de la COX-1 a nivel gastrointestinal y ocasionalmente en el hígado y riñón impide el

uso extensivo crónico de este fármaco.
64 Los antioxidantes, como la vitamina E (α-tocoferol), no

han mostrado resultados satisfactorios incluso cuando se utilizaron dosis elevadas.
65 La vitamina

E es, al contrario que el
γ-tocoferol, un pobre atrapador de radicales libres derivados del NO. Sin

embargo, la curcumina es un atrapador de radicales libres varias veces más potente que la

vitamina E,
66 específico de los radicales libres de NO.67 En un estudio en ratones transgénicos de

AD, una dosis modesta de curcumina de 24 mg/kg de peso, aunque no una dosis treinta veces

mayor (750 mg/kg de peso), indujo una reducción significativa del daño oxidativo y de la

patología amiloide.
68 De igual forma, también se ha observado una reducción de los depósitos de

A
β y de la pérdida de memoria en ratas Sprangue Dawley.69 Por otro lado, la prevalencia

ajustada por edad de AD,
70 y también enfermedad de Parkinson,71 es mucho menor en la India,

donde se consume una mayor cantidad de cúrcuma que en los países occidentales, especialmente

en los Estados Unidos. Sin embargo, los efectos preventivos atribuidos al consumo de cúrcuma

también pueden ser alcanzados con otras frutas y vegetales ricos en polifenoles, cuando se

13

consumen en cantidades adecuadas; se ha demostrado que dosis de 18.6, 14.8 y 9.1 g de extracto

seco de arándano, fresas y espinacas por kg de peso son efectivas para revertir las alteraciones de

algunos parámetros neuronales y de comportamiento relacionados con la edad.
72 Existe un

estudio de especial interés llevado a cabo en 1999, en el que ratas suplementadas con una dosis

crónica tóxica de etanol fueron distribuidas al azar en dos grupos, uno control y otro

suplementado con 80 mg/kg de peso de curcumina, y a su vez comparadas con ratas sanas.
73 En

este trabajo se demostró una mejoría en el tejido cerebral tras el tratamiento con curcumina,

reflejado en los cambios histológicos, en los niveles de TBARS, colesterol, fosfolípidos y ácidos

grasos libres.

Enfermedades oculares:
Las cataratas y la opacidad de la lente del ojo es la mayor causa de

ceguera, responsable de casi 20 millones de casos en el mundo.
74 Las deficiencias nutricionales,

especialmente el bajo consumo de antioxidantes, la diabetes, la exposición excesiva a la luz solar,

el tabaco así como otros factores ambientales son causantes del incremento en el riesgo de

cataratas.
75 Sin embargo, la prevalencia ajustada por edad en la India es tres veces mayor que en

los Estados Unidos,
76 a pesar de que existen tres trabajos diferentes que han demostrado un

efecto preventivo de la curcumina frente a las cataratas inducidas por naftaleno,
77 galactosa78 y

selenio.
79

Enfermedades respiratorias:
Como se ha mencionado anteriormente, la curcumina es un potente

inhibidor del TGF-
β y de la fibrogénesis,24 y puede ejercer efectos positivos en casos de fibrosis

renal, hepática e intestinal (como en el caso de la enfermedad de Crohn), previniendo la adhesión

fibrótica en algunas cavidades del cuerpo
18 y en otras situaciones de fibrosis pulmonar,80 incluida

la fibrosis quística. Ésta última tiene un interés especial, ya que se ha relacionado con una

deficiencia de glutation. Recientemente se ha estudiado el efecto de la curcumina en la fibrosis

pulmonar inducida, en ratas, por amiodarona.
80 Tras la suplementación con una dosis de 200

mg/kg de peso de curcumina, de forma paralela a la instilación intrarraqueal de 6.25 mg/kg de

peso de amiodarona, se observó una inhibición significativa de la actividad lactato

deshidrogenasa (LDH), una menor infiltración de neutrófilos, eosinófilos y macrófagos en el

tejido pulmonar, la disminución de la liberación de TNF-
α estimulada por lipopolisacárido (LPS),

y de la generación de superóxido estimulada por acetato de miristitato de forbol (PMA), así como

14

una menor actividad mieloperoxidasa, TGF-
β1, contenido pulmonar de hidroxiprolina y una

menor expresión de colágeno tipo I y proteína c-Jun.
80

La curcumina posee algunas similitudes estructurales con los isoflavonoides, por lo que podría

unirse directamente al regulador de la conductancia de transmembrana (CFTR) y así alterar sus

propiedades de canal, al igual que se ha demostrado para la apigenina.
81 Egan y cols. observaron

previamente que la curcumina inhibía una bomba de calcio en el retículo endoplasmático, y

propusieron que al reducir los niveles de calcio se pueden liberar el CFTR mutado e incrementar

sus probabilidades de alcanzar la superficie celular.
82 La mutación ΔF508 es la causa más

frecuente de fibrosis quística, e induce un proceso erróneo en el retículo endoplásmico generando

una proteína mutada de CFTR. Tras la suplementación con curcumina a ratones homocigóticos

para la mutación
ΔF508, se ha observado un incremento drástico en la proporción de

supervivencia y en el transporte normal de cloruros a través del epitelio nasal y gastrointestinal,

mediado por AMP cíclico.
83 Hasta el momento no se han publicado estudios en humanos, y es

demasiado pronto para saber si este tratamiento podrá ser capaz de parar y revertir la alteración

de la función pulmonar en pacientes con fibrosis quística. Por otro lado, recientemente se ha

observado un efecto antiasmático eventual de la curcumina en cobayas sensibilizados con

ovoalbúmina, así como reducciones significativas de la constricción de las vías respiratorias y su

hiperreactividad a la histamina.
84

Daño inducido por el tabaco y el humo de cigarros:
Se ha sugerido que el humo del tabaco es el

causante del 20 % de todas las muertes en el mundo, y en concreto se ha calculado que

aproximadamente provoca el 30 % de las muertes por cáncer. Este humo contiene miles de

compuestos de los cuales cientos son conocidos agentes cancerígenos, co-cancerígenos,

mutagénicos y/o promotores de tumores. El nivel sanguíneo de antioxidantes está reducido de

forma significativa en los fumadores, y además, cada bocanada de humo contiene diez trillones

de radicales libres. La activación del NF-
κB ha sido implicada en la carcinogénesis química y en

la formación de tumores iniciada a través de la activación de varios genes entre los que se

encuentran el COX-2, iNOS, MMP-9, IL-8, moléculas de adhesión de superficie y proteínas

antiapoptóticas entre otros. Un estudio reciente ha mostrado que la curcumina impide la

activación del NF-
κB, lo cual se correlaciona con la menor activación de la COX-2, MMP-9 y la

ciclina D1 en células epiteliales del pulmón.
85

15

Antioxidantes de las plantas liberados por la microbiota intestinal

Todas las enfermedades crónicas están relacionadas entre sí, ya que todas ellas son el resultado

de un proceso inflamatorio prolongado y exagerado,
86 y su desarrollo podría ser probablemente

prevenido, o al menos retrasado, por el consumo extensivo de antioxidantes como la curcumina.

Es importante recordar que, a través de la fermentación de algunas plantas, producida por las

bacterias intestinales, se generan antioxidantes bioactivos que pueden ser absorbidos. De esta

forma, la microbiota y las bacterias ácido-lácticas, muchas de ellas con actividad probiótica,

juegan un papel importante en la producción de este tipo de compuestos. Por lo tanto, la menor

cantidad y variedad de dicha microbiota, así como la reducida ingesta de probióticos en los

países occidentales resulta perjudicial ya que disminuye la biodisponibilidad de estos

antioxidantes. Concretamente, algunas enfermedades crónicas, como la enfermedad inflamatoria

intestinal, han sido relacionadas con una menor diversidad y cantidad de microorganismos

intestinales.
87 De hecho, un estudio de 1983 demostró que Lactobacilus plantarum, una bacteria

con una gran capacidad para fermentar la fibra, sólo está presente en un 25 % de los individuos

omnívoros americanos y en aproximadamente dos tercios de los vegetarianos.
88 También se han

observado grandes diferencias en cuanto al volumen y diversidad de la microbiota intestinal en

individuos procedentes de distintas culturas. Por ejemplo, se ha descrito que los niños

escandinavos poseen una microbiota bastante más reducida que los paquistaníes.
89

Los astronautas pierden la mayor parte de su microbiota comensal al regresar del viaje al espacio,

incluyendo algunas especies de lactobacilos; por ejemplo pierden casi el 100 % de especies como

Lb. plantarum
, Lb. casei, y en menor porcentaje Lb. fermentum (aproximadamente el 43 %), Lb.

acidophilus
(aproximadamente el 27 %), Lb. salivarius (aproximadamente el 22 %) y Lb. brevis

(aproximadamente el 12 %),
90 cambios que probablemente estén más relacionados con la forma

de alimentarse, a través de alimentos desecados, sin frutas y verduras frescas junto con la ingesta

reducida de fibras vegetales y antioxidantes naturales, que al estrés mental y físico y al escaso

ejercicio físico que realizan. Muchos individuos inmersos en sociedades occidentales tienen un

“estilo de vida de astronauta”, que incluye un consumo de frutas y vegetales frescos insuficiente,

demasiado estrés y la realización de ninguna o escasa actividad física o deporte. Por otro lado,

parece que la microbiota intestinal no tolera la exposición a algunos productos químicos,

incluidos los fármacos. Además, se ha demostrado que la mayoría de los enfermos críticos han

perdido completamente su microbiota de lactobacilos.
91 Un estudio escandinavo reciente ha

sugerido que los lactobacilos fermentadores de fibra, como
Lb. plantarum, Lb. rhamnosus y Lb.

16

paracasei spp paracasei
, que están presentes en todos los humanos con un estilo de vida rural,

sólo se encuentran en aproximadamente un 52 %, 26 % y 17 %, respectivamente, de las personas

que viven en zonas urbanas de los países occidentales.
92 La carencia de estos lactobacilos influye

probablemente de forma negativa, ya que son únicos en su capacidad para fermentar fibras

importantes como la inulina y fleína, fructanos vegetales resistentes a la fermentación producida

por la mayoría de las especies de lactobacilos,
93 y que además, tienen una mayor capacidad para

eliminar microorganismos patogénicos como
Clostridium difficile.94 De estos motivos podemos

pensar que la reducida presencia de bacterias intestinales puede influenciar la menor producción

de antioxidantes bioactivos a partir de productos vegetales.

Conclusiones

El uso de plantas medicinales y sus componentes activos está siendo cada vez más atractivo para

el tratamiento de varias enfermedades inflamatorias entre pacientes que no responden a los

tratamientos estándar o que no están dispuestos a tomarlos. La ventaja de los derivados de los

alimentos es su relativa escasa toxicidad. Entre estas sustancias se encuentran los curcuminoides.

La curcumina es la molécula más estudiada de esta familia de compuestos quimiopreventivos

presentes en la cúrcuma y en alimentos con
curry. Aunque su biodisponibilidad tras la

suplementación oral es baja, la molécula de curcumina ha demostrado escasa toxicidad e

importantes actividades beneficiosas sobre algunas enfermedades crónicas con base inflamatoria,

como la aterosclerosis, el cáncer, la diabetes, las enfermedades gástricas, hepáticas, pancreáticas

e intestinales, así como durante el desarrollo de alteraciones neurodegenerativas, oculares y

respiratorias, o frente al daño producido por el humo del tabaco.

Los mecanismos de acción que se han descrito para esta molécula están principalmente

relacionados con su actividad antioxidante, por la que son capaces de neutralizar especies

reactivas de oxígeno y de nitrógeno, por su potente actividad como molécula antiinflamatoria,

capaz de reducir la activación del NF-
κB e inhibir las enzimas COX-2, iNOS, LOX, algunos LT,

isoenzimas del citocromo P450, el TGF-
β y la fibrogénesis, así como por su capacidad

inmunomoduladora, mediante la cual regula la producción de algunas citoquinas y quimioquinas.

Por otro lado, la curcumina es capaz de prevenir la activación de algunos carcinógenos.

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25

Figura 1:
Estructura de la curcumina y sus principales derivados

OH

R
1

R
2

OH

O O

Bis-demetoxi-curcumina -H -H

Demetoxi-curcumina -OCH
3 -H

Curcumina -OCH
3 -OCH3

R
1 R2

26

Tabla 1.
Principales efectos de los curcuminoides.

Principales mecanismos descritos

Aterosclerosis
oxidación LDL29,31; Estabiliza membranas celulares30;

concentraciones plasmáticas de antioxidantes31

Cáncer Inducción de apoptosis
36-45; Inhibe metástasis46

Diabetes
glucosa, hemoglobina y hemoglobina glicosilada48;

protección antioxidante48

Enfermedades gástricas
crecimiento de varias cepas de Hellicobacter49;

respuesta del NF-κB y la respuesta mitogénica50;

Propiedades antifúngicas
51

Enfermedades hepáticas
acumulación de lípidos52-54; marcadores de daño

hepático
53,55

expresión de genes dependientes del NF-κB: la

expresión de moléculas inflamatorias
55,56; oxidación55

Enfermedades pancreáticas
activación del NF-κB y proteína activadora 1: la

expresión de moléculas inflamatorias
57; activación de la

caspasa-3
57; activación intrapancreática de tripsina57

Enfermedades intestinales
peroxidación lipídica58; activación del NF-κB58,60

niveles de oxido nítrico58; regula la función imune58;

MAPK p3859; la respuesta inflamatoria59,60

Enfermedades neurodegenerativas Atrapa radicales libres
66, 67; marcadores oxidativos70;

depósitos de amiloide β69

Enfermedades oculares Actividad antioxidante
77-79

Enfermedades respiratorias
fibrogénesis80; marcadores de inflamación80; altera las

bombas de calcio y cloruros
82,83; Efecto antiasmático84

Daño inducido por tabaco y humo activación del NF-κB: moléculas inflamatorias85

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