martes, 1 de mayo de 2012

¿Son fiables los tests genéticos? apasionante lectura sobre nutrigenómica: panorama actual. LOS FRIKIS OBLIGATORIO LEER ENTERITO


La Nutrigenómica todavía se encuentra en una fase incierta, definiéndose aún cómo será el desarrollo desde la investigación básica a las aplicaciones comerciales. Sin embargo, es evidente que el entorno empresarial parece que ha tomado ya posiciones para su aplicación comercial, mediante el desarrollo de distintos servicios y productos, fomentado por un floreciente mercado potencial y una actitud positiva de los consumidores hacia este tipo de servicios.



La empresa analiza menor número de variantes genéticas y SNPs que los detectados en la bibliografía científica. Si realizamos este análisis fragmentándolo para cada una de las enfermedades se comprueba que los resultados se manifiestan con la misma tendencia; analizamos la empresa Ramón de Cangas:



En Nutrición y Salud-Ramón De Cangas siempre estamos al día en materia de Nutrición. Está claro que el futuro de la Nutrición es la Nutrigenética, por eso hemos decido ofrecerles un nuevo servicio surgido de la Universidad de Granada y desarrollado por Vitagenes y que se aleja de promesas o métodos milagro ya que cuenta con la garantía de ser un proyecto avalado por la Unión Europea y el Ministerio de Ciencia e Innovación de España.

Realmente cada persona es diferente, y como tal, requiere de unas pautas nutricionales personalizadas. Lo que a una persona le beneficia para perder peso, a otra persona le puede perjudicar, y viceversa. Por eso nosotros realizamos un estudio de su gasto energético, de su composición corporal etc. para personalizar al máximo su dieta. Sin embargo ahora podemos ir más allá: Recientes estudios científicos muestran que en ocasiones conociendo nuestro código genético, podemos saber qué tipo de dieta nos puede ayudar a perder peso y prevenir diversas enfermedades. Existen multitud de productos "milagro" y tipos de dieta contraproducentes (dietas disociadas, dietas sin hidratos de carbono) cuyos objetivos son una rápida pérdida de peso sin reparar en el estado de salud del paciente a medio y largo plazo. La aplicación de interacciones genéticas en la personalización de tratamientos para la obesidad y enfermedades metabólicas asociadas pretende luchar contra esta corriente de métodos dietéticos agresivos y poco saludables. De hecho, el fin último de la genética en el tratamiento de la obesidad y enfermedades metabólicas asociadas es ayudar en la personalización de los tratamientos nutricionales más adecuados, saludables y efectivos en cada paciente, centrándose no sólo en la pérdida saludable de peso, sino en la prevención y tratamiento de enfermedades metabólicas asociadas. Una interacción genética implica que un estímulo externo o ambiental (nutriente, fármaco, ejercicio físico, etc.) ejerza efectos diferentes en el paciente en función del genotipo del paciente. Visto desde la óptica clínica, una interacción genética ayudaría a personalizar el tratamiento más adecuado para cada paciente. Veamos algunos ejemplos:

Las grasas: No todo el mundo se beneficia de una dieta baja en grasas. Un ejemplo claro de una interacción genética típica en relación al sobrepeso y obesidad la conforma la interacción del gen APOA5 con las grasas ingeridas en la dieta (Corella et al., J Mol Med 2007). Tras analizar a más de 2000 hombres y mujeres, se concluyó que el gen APOA5 modula el efecto de la ingesta de grasas en el desarrollo del sobrepeso y la obesidad. Concretamente, los individuos que presentan TT en la posición -1131 del gen APOA5 se benefician de una reducción en el consumo de grasas para reducir su índice de masa corporal. Sin embargo, los individuos que presentan TC ó CC en la misma posición genética, no se benefician de dicha reducción de grasas. Es más, tienden a disminuir su índice de masa corporal con un leve incremento en el consumo de grasas (preferentemente monoinsaturadas).

La restricción calórica: Existe la creencia popular de que una dieta restrictiva es siempre la solución para la obesidad. Sin embargo, no todas las personas se benefician de la restricción calórica para perder peso. Ha sido descrito que sólo las personas con variantes específicas en el gen PLIN se benefician de una dieta hipocalórica para perder peso (Qi et al., J Clin Endocrinol Metab 2005). Las personas que no presentan dichas variantes genéticas, son resistentes a la pérdida de peso con un tratamiento basado en la restricción calórica, con lo cual la estrategia debe ser otra.

Carbohidratos: Recientemente se ha producido un abuso del uso de dietas bajas en carbohidratos con la creencia de que son adecuadas para la pérdida de peso. Sin embargo, recientemente se ha descrito que las personas que presentan variaciones específicas en el gen FTO incrementan su peso con este tipo de dietas (Sonestedt et al., Am J Clin Nutr 2009).

Hidratos de Carbono complejos: Un reducido consumo de carbohidratos complejos podría aumentar el peso corporal en individuos con variaciones específicas en el gen PLIN (Smith et al., J Nutr 2008). Los individuos que presentan GA ó AA en la posición 11482 del gen PLIN se benefician de un consumo elevado de carbohidratos complejos para reducir el perímetro abdominal. Sin embargo, los individuos que presentan GG en la misma posición genética, reducen su perímetro abdominal reduciendo el consumo de carbohidratos complejos.

Efecto rebote: El efecto rebote es el efecto de recuperación de parte del peso perdido que se produce tras una dieta de pérdida de peso. Han sido descritos varios polimorfismos genéticos en los genes IL-6 y PPARG relacionados con la incidencia del efecto rebote (Goyenechea et al., Br J Nutr 2006). Por tanto, en individuos portadores de dichos polimorfismos genéticos, la pérdida de peso debería ser más lenta y progresiva para asegurar el mantenimiento del peso perdido.

Este mismo tipo de estudios se han efectuado también respecto a enfermedades metabólicas, cáncer, etc. Por ejemplo, y en relación a enfermedades cardiovasculares, otras interacciones genéticas que han sido descritas en relación contemplan un incrementado consumo de ácido fólico en relación a enfermedad cardiovascular en función del gen MTHFR, un consumo específico de lípidos en función del gen APOE para una adecuado perfil lipídico plasmático (Lovegrove, J Hum Nutr Diet 2008), y recomendaciones de estilo de vida específicas para la prevención y tratamientos personalizados de la diabetes tipo 2 (Franks et al., Diabetologia 2007). Respecto al cáncer, también existen estudios que demuestran que consumir determinados alimentos o seguir determinadas pautas dietéticas, pueden ayudar a reducir el riesgo de padecer ciertos tipos de cáncer en personas que presentan unas variantes genéticas determinadas.

Por todo ello y por las múltiples aplicaciones de este tipo de análisis, hemos decido ofrecer el test genético como una opción, para quien desee disponer de información extra, dentro de nuestra batería de pruebas.

Vitagenes es un Proyecto Europeo surgido de la Universidad de Granada que se dedica a proponer las pautas dietéticas más recomendables en cada persona según su código genético. La Clínica Nutrición y Salud-Ramón De Cangas, en colaboración con el Proyecto Vitagenes, ofrece a sus pacientes esta nueva tecnología que puede tener diversas aplicaciones:

(1) Pérdida de peso. Cada persona es única y necesita diferentes requerimientos de nutrientes, suplementos y actividad física para controlar su peso corporal. El análisis genético puede ser útil en algunas personas para ayudar a conocer qué tipo de dieta puede ser más eficaz de cara a reducir la grasa corporal.

(2) Prevención del cáncer. El análisis genético permite conocer qué tipo de dieta y estilo de vida es el adecuado en su caso particular para prevenir ciertos tipos de cáncer: mama, próstata, colon, pulmón.

(3) Antiaging personalizado. Seguir unas pautas de prevención personalizadas en base a su código genético pueden ayudarle a ralentizar el envejecimiento. Esto puede ayudarle a mantener su calidad de vida durante más tiempo, pero recuerde que los milagros no existen.

(4) Nutrición preventiva. No espere a que llegue la enfermedad. Adelántese y siga tratamientos dietéticos personalizados para ayudarle a prevenir diversas enfermedades.

(5) Una vez en toda la vida. Los genes no cambian, por lo que sólo es necesario realizar el análisis genético una vez en la vida.

Dentro de las opciones existentes en el mercado nos hemos decantado por El Proyecto Vitagenes ya que además de surgir de la Universidad de Granada cuenta con la garantía de haber sido avalado por la Unión Europea y el Ministerio de Ciencia e Innovación de España. Vitagenes ha desarrollado uno de los análisis genéticos más completos del mercado. Permite un seguimiento y actualizaciones constantes.

Nosotros (Nutrición y Salud-Ramón De Cangas) obtendremos de usted una muestra de saliva y mediante un kit especial desarrollado por Vitagenes lo enviamos a Granada donde mediante un análisis genético Vitagenes nos ofrecerá una información que nos permitirá pautarle una dieta específicas y unas recomendaciones ajustadas a sus necesidades que pueden ayudarle a prevenir ciertas enfermedades, ralentizar el envejecimiento y conseguir una pérdida de grasa más eficaz. En cualquier caso queremos dejar claro que es una ayuda, en Nutrición como en cualquier ciencia, los milagros no existen.

Le recordamos que este proyecto Vitagenes surgido de la Universidad de Granada, cuenta con la garantía de que ha sido avalado por la Unión Europea y el Ministerio de Ciencia e Innovación de España.



La oferta de esta empresa nombra en repetidas ocasiones a la Universidad de Granada, la Unión Europea y el Ministerio de Ciencia e Innovación de España, para aportar credibilidad a su oferta a sus tests. Esgrimen unos argumentos avalados por una bibliografía pobre y mal argumentada y prometen disponer de la solución a los problemas que más preocupan a la población de la sociedad actual: obesidad, envejecimiento y cáncer. No tienen en cuenta todos los índices de error de esas pruebas, ni las reacciones cruzadas, ni la lectura de esa expresión genética: transcriptómica, proteómica, metabolómica, epigenética, etc., pero para "curarse en salud", terminan la oferta diciendo "En cualquier caso queremos dejar claro que es una ayuda, en Nutrición como en cualquier ciencia, los milagros no existen.", y con esto se lavan las manos en el alto índice de fracasos que posiblemente tendrán.

Analizando el potencial de estos tests, nos centraremos en la obesidad:

POTENCIAL GENÉTICO PARA CONTROLAR EL PESO CORPORAL

I. GRADO DE PREDISPOSICIÓN A LA OBESIDAD

a. OBESIDAD GENERAL

Analiza 36 variantes en 23 genes relacionados con la predisposición a la obesidad. Entre ellos destacan los genes implicados en la obesidad hereditaria monogénica (MC4R, PCSK1, LEP) y compleja (FTO, SH2B1), en los procesos de autorregulación del peso mediante balance energético y control de la ingesta (BDNF, CLOCK, MTCH2, ADRB3, AGRP), en la adipogenésis (PLIN, PPARG, ESR1) y en el proceso inflamatorio en el tejido adiposo (IL1B, IL6).

b. OBESIDAD ABDOMINAL

Estudiamos 12 variantes en 7 genes de diferentes vías metabólicas asociadas a la obesidad abdominal. Entre ellos destacan los siguientes genes bien conocidos por su implicación en el desarrollo de esta característica: FTO, con un papel fundamental en la predisposición general a la obesidad, MC4R, implicado en la regulación del apetito y en la obesidad monogénica y compleja, y ESR1, implicado en la adipogenésis. Además, se analizan los genes UCP1, UCP2 y UCP3, importantes en la regulación del peso a través de la termogénesis adaptativa (liberación de energía en forma de calor), y en la oxidación de los lípidos.

II. FACILIDAD PARA REGULAR APETITO

CONTROL DEL APETITO

Analizamos 14 variantes en 9 genes involucrados en el control del apetito y la saciedad. Entre estos genes es el LEP que codifica el leptina, una proteína sintetizada por los adipocitos del tejido adiposo. Juega un papel principal en la regulación del peso mediante la inhibición de la ingesta y la regulación del gasto energético.

III. FACILIDAD PARA QUEMAR CALORÍAS

GASTO CALÓRICO

Analizamos 12 variantes en 9 genes involucrados en el gasto calórico y la regulación del metabolismo energético. Entre ellos destaca el gen ADRB3, expresado en el tejido adiposo e implicado en la lipólisis y la termogénesis; variantes en este gen están asociadas con un gasto calórico disminuido.

Se analizan los genes UCP1, UCP2 y UCP3, importantes en la regulación del peso a través de la termogénesis adaptativa (liberación de energía en forma de calor). En estos genes existen variantes que condicionan que el metabolismo energético sea poco o muy eficiente. Entre los otros genes analizados están CLOCK, CNR1 y SIRT1 implicados en la regulación del metabolismo, e IL6, relacionado con la inflamación del tejido adiposo y el gasto energético.

 POTENCIAL GENÉTICO DE RESPUESTA POSITIVA A INTERVENCIONES SOBRE LA OBESIDAD,

TALES COMO LA DIETA Y EL EJERCICIO FÍSICO

I. RESPUESTA FAVORABLE AL EJERCICIO FÍSICO

Se analizan 3 variantes en 3 genes relacionados con la respuesta favorable al ejercicio físico para la pérdida de peso. El gen ADRB3 codifica el receptor beta-adrenérgico 3. Este receptor está localizado predominantemente en el tejido adiposo y está involucrado en la regulación de la lipólisis y la termogénesis. Se analiza una variante en este gen que está asociada a obesidad dependiendo del estilo de vida. El riesgo de obesidad disminuye con el ejercicio. Por lo tanto su presencia indica una respuesta positiva a ejercicio físico para controlar la obesidad. El gen GHRL codifica el ghrelina, una proteína reguladora de la vía de la hormona de crecimiento, y la obestatina, implicada en la regulación del metabolismo, el ritmo circadiano, y la proliferación celular. La presencia de la variante analizada en el GHRL aumenta el efecto de ejercicio en la pérdida de peso y el perímetro abdominal.

Se analiza también una variante en el gen de la lipoproteína lipasa (LPL) que se ha demostrado que influye en los cambios de grasa corporal en respuesta a ejercicio físico.

II. RESPUESTA POSITIVA A DIETA DE BAJAS CALORÍAS

Estudia 7 variantes en 6 genes relacionados a la respuesta a la dieta. Destaca el variante en PPARG (regulador de la diferenciación de adipocitos) que predispone a la resistencia a las dietas de restricción calórica. Además, se analizan variantes en genes implicados en el metabolismo de lípidos.

Estas variantes están asociados a una respuesta positiva a la reducción de los ácidos grasos en la dieta. Otros genes analizados son PLIN (regulación de lipólisis), LEPR (receptor de leptina que regula el peso corporal) y UCP3 (balance energético y regulación termogénica). Los portadores de las variantes en estos genes responden a una dieta baja en calorías con un aumento de la pérdida de peso y de la grasa corporal comparando con los no-portadores.





PANORAMA ACTUAL DE LA CIENCIA EN OBESIDAD

La aparición de la obesidad en un individuo puede entenderse como la resultante de la interacción entre su dotación genética y las influencias ambientales, entre las cuales se encuentran el nivel de actividad física y sus elecciones alimentarias, tanto en cantidad (aporte energético) como en calidad (nutrientes y otros componentes de los alimentos). El número de genes implicados en la regulación de la homeostasis energética y el apetito, el peso corporal y la adiposidad, con posible trascendencia en la etiología de la obesidad, es enorme. El mapa genético de la obesidad involucra al menos 600 genes, marcadores y regiones cromosómicas ("http://obesitygene.pbrc.edu/"), con presencia en el ser humano de posibles loci relacionados con un fenotipo obeso en todos los cromosomas excepto el Y. Los principales loci relacionados con la obesidad se encuentran en los cromosomas 4, 10 y 20. Se han descrito múltiples mutaciones en un solo gen asociadas a la obesidad, de las cuales los genes en los que se han replicado el mayor número de estudios son precisamente aquellos implicados en el metabolismo energético, la adipogénesis y la señalización celular (peroxisome proliferator –activated receptors, PPARG; guanine nucleotide binding protein (G protein), beta polypeptide 3, GNB3), genes que codifican para adipocitoquinas y otros factores involucrados en la regulación del apetito y la ingesta (leptina, LEP, y su receptor, LEPR; adiponectina, ADIPOQ; receptor 2c de 5-hidroxitriptamina, HTR2C; nuclear receptor subfamily 3, group c, member 2, NR3C1, también denominado receptor de mineralcorticoides; receptor tipo 4 de melanocortina, MCR4; proopiomelanocortina, POMC), genes involucrados en la regulación de la termogénesis y el gasto energético (proteínas desacopladoras mitocondriales, UCP1, UCP2 y UCP3, genes de la familia de los receptores adrenérgicos ß, ADRB3, ADRB2)6 y otros con función no bien conocida (fat mass and obesity associated gene, FTO7) A nivel poblacional, las obesidades monogénicas constituyen un pequeñísimo porcentaje (OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=601665). Más aún, en algunos casos, la combinación precisa en un individuo de alelos específicos de 2 genes (o rara vez más de 2) provoca la aparición de un determinado fenotipo. Esta interacción gen-gen se denomina epistasia o epistasis y por el momento en el ser humano se están empezando a describir ciertas interacciones epistáticas relacionadas con la obesidad (genotipos específicos de TBC1D1, una proteína que contiene un dominio que puede funcionar como activador de GTPasa). Sin embargo, en la mayoría de los individuos que serán obesos (obesidad esporádica poligénica) se establece una compleja red de interacciones difícil de estudiar entre genes y medio ambiente (estilo de vida) donde los diferentes patrones alimentarios desempeñan un papel relevante, más allá del simple aporte de un exceso de energía.

Interacciones entre genes y nutrientes: la genómica funcional

El estudio de la interacción entre genes y nutrientes, reciente y vertiginoso, conllevará cambios en la investigación y la práctica de la nutrición humana, tanto a nivel individual como poblacional. La nutrigenética desarrolla el conocimiento científico que explica el impacto de las variaciones genéticas individuales en los requerimientos óptimos de un determinado nutriente para un determinado sujeto, frente a los principios tradicionales en nutrición basados en recomendaciones de ingesta a nivel poblacional con base epidemiológica y resumidos en conceptos como las Recommended Dietary Allowances (RDAs) o nivel medio diario de consumo de un nutriente suficiente para cubrir requerimientos del 97-98% de la población sana de una determinada edad, sexo y etapa de la vida.

La nutrigenómica es la disciplina que estudia la regulación de los genes por la dieta (su función: transcripción y translación, y metabolismo). Así, la transcriptómica (transcriptoma: colección completa de tránscritos de ácido ribonucléico, ARN, producido por el ácido desoxirribonucléico, ADN, de un genoma), la proteómica (proteoma: conjunto total de proteínas derivadas del transcriptoma, incluyendo sus ulteriores modificaciones) y la metabolómica (metaboloma: la suma total de metabolitos endógenos y exógenos, p.ej los derivados de la flora colónica) constituyen la denominada genómica funcional.

Las interacciones entre genes y nutrientes son complejas y variadas. Existen 3 grandes grupos conceptuales: variaciones genéticas y necesidades de nutrientes, interacciones directas nutriente-gen e interacciones epigenéticas.

Variaciones genéticas y requerimientos dietéticos

El código genético de individuos no emparentados coincide en un 99,9%. Los polimorfismos son lugares del ADN donde frecuentemente difieren las secuencias en distintos individuos (al menos en un 1% de la población). Los más frecuentes SNPs (single nucleotide polymorphisms) son cambios de una sola letra en el código (un solo nucletótido); un individuo puede llevar diversas combinaciones de un determinado polimorfismo (2 copias de cada gen). El genotipo es la combinación de secuencias en las 2 copias de un gen para un polimorfismo particular. Se han identificado más de 10 millones de SNPs, de los cuales los más comunes aparecen en un 5 hasta un 50% de la población. La mayoría de los humanos somos heterocigotos para más de 50.000 SNPs en nuestros genes, muchos de los cuales implican una alteración en la expresión génica o cambios en la estructura o función de sus productos (proteínas). El análisis de todos los SNPs de un individuo es actualmente impracticable. Sin embargo, el hecho de que los SNPs cercanos en la secuencia de ADN de un gen tiendan a heredarse juntos (haplotipo) y que la mayoría de las regiones cromosómicas solo tiene unos cuantos haplotipos comunes, permite de forma práctica el análisis de éstos y de agrupaciones de SNPs (http://hapmap.org).

Los SNPs son parte de los mecanismos de adaptación al entorno en la evolución humana y condicionan la diversidad poblacional, la individualidad, la susceptibilidad a ciertas enfermedades y asimismo la idiosincrasia en las respuestas a fármacos. Algunos SNPs comunes en la población determinan para los sujetos portadores requerimientos especiales de nutrientes. Por ejemplo, la 5, 10-metilentetrahidrofolatoreductasa (MTHFR) es una enzima implicada en el metabolismo del ácido fólico cuya variante termolábil (homocigosis C677T, presente en el 5 hasta el 30% de la población) presenta una reducción de su actividad y se relaciona con un incremento de las concentraciones de homocisteína en plasma y un incremento del riesgo de enfermedad cardiovascular y tromboembólica y aumento de complicaciones obstétricas en algunos estudios. La ingesta de elevadas cantidades de folatos consigue una normalización de la concentración de homocisteína en plasma, aunque su repercusión en términos de morbilidad cardiovascular está por demostrar.

El gen APOA1 (apoproteína A1, componente fundamental del colesterol HDL) es altamente polimórfico. Dependiendo del genotipo de una determinada región promotora (APOA1-75G-A), la ingesta baja (homocigosis para el alelo G) o elevada (portadores del alelo A) de ácidos grasos poliinsaturados determina un incremento en las concentraciones de colesterol HDL en mujeres.

Los receptores PPAR regulan más de 300 genes, muchos de ellos involucrados en el metabolismo lipídico extracelular y oxidación de ácidos grasos. A su vez, los PPAR están regulados por ácidos grasos y metabolitos de ácidos grasos, que se comportan como ligandos de los PPAR. Así, otro ejemplo de variación genética determinante de una diferente necesidad de nutrientes es un SNP en el gen del PPAR (PPARA Leu162Val) asociado con alteraciones en el colesterol total, colesterol LDL y apoproteína B que determina en portadores del alelo V162 una marcada reducción en la concentración de triglicéridos en respuesta a ácidos grasos poliinsaturados.

Los ejemplos previamente descritos ilustran cómo ciertos SNPs pueden determinar una concreta recomendación al individuo en cuanto a su alimentación pero también muestran la complejidad de las relaciones entre genes, nutrientes y rutas metabólicas. De este modo, una portadora del alelo V162 en PPARA a la que se le recomendara una elevada ingesta de ácidos grasos poliinsaturados para disminuir sus cifras de triglicéridos podría padecer como efecto adverso un descenso de su colesterol HDL en caso de ser homocigota para el alelo G de APOA1.





Interaciones directas entre genes y nutrientes

Son las interacciones conocidas desde hace más tiempo, en las cuales un nutriente se comporta básicamente como un factor de transcripción que modifica de forma aguda la expresión génica. Son ejemplos clásicos las interacciones con sus receptores nucleares de la vitamina D o los derivados retinoicos de la vitamina A. Como previamente se ha mencionado, los ácidos grasos de la dieta (especialmente ácidos grasos mono y poliinsaturados) son capaces de ligarse directamente a los receptores PPAR y modificar la expresión de otros genes críticos involucrados en el metabolismo lipídico (NR1H2/LXR, liver X receptor) o disminuir la disponibilidad de la sterol regulatory element-binding protein-1, SREBP-1 (inhibición de su activación proteolítica por ácidos grasos poliinsaturados, fundamentalmente omega 3) un regulador de genes que codifican para proteínas involucradas en la síntesis del colesterol y la lipogénesis. Es decir, los ácidos grasos se comportan como factores de transcripción críticos para la expresión de una colección de genes involucrados en el metabolismo lipídico y el proceso de adipogénesis.

Una muestra de la aplicación en la industria alimentaria de estos conceptos son los alimentos funcionales con ácido linoléico conjugado (CLA), un tipo de ácido graso con supuestos efectos beneficiosos sobre el peso y la composición corporal (aumento de la masa magra y disminución de la masa grasa). En realidad, los CLAs son un conjunto de isómeros posicionales y geométricos del ácido linoléico con enlaces conjugados dienóicos, de los cuales aquéllos con actividad biológica conocida son el CLA cis-9, trans-11 y trans-10, cis-12. En concreto, el isómero trans10,cis-12 ha demostrado, en ratones y otros animales, poseer la capacidad de disminuir el peso y modificar la composición corporal, aunque en humanos los resultados son contradictorios. Los posibles mecanismos inductores de sus efectos sobre la composición corporal no están totalmente aclarados, pero se sabe que CLA trans-10, cis-12 es capaz de modificar la expresión de diversos genes (PPARs, SREBP-1) implicados en la adipogénesis y en la actividad de diversas enzimas involucradas el metabolismo energético. Sin embargo, algunos autores han comunicado la posibilidad de acciones desfavorables del CLA trans10, cis-12 sobre el perfil lipídico y la sensibilidad a la insulina. Es destacable que el CLA cis-9, trans-11, el isómero presente primordialmente de forma natural en leche y carne de rumiantes, parece ejercer acciones antiinflamatorias a nivel de tejido adiposo y promover un aumento de la sensibilidad a la insulina. La proporción de los diferentes isómeros es variable en los preparados comerciales destinados a la alimentación humana y por tanto parece prudente la precaución en su empleo, especialmente en pacientes obesos diabéticos o con síndrome metabólico, una considerable fracción de la población de obesos.

Regulación epigenética y nutrición

El epigenoma

La expresión génica puede verse modificada a lo largo de la vida de un individuo sin necesidad de alteraciones en la secuencia de ADN por medio de los llamados cambios epigenéticos, fundamentalmente a través de de la metilación del ADN y la acetilación y metilación de histonas. Estos patrones de modulación de la expresión génica (represión o expresión) mantenidos de forma estable a lo largo del tiempo e incluso con capacidad de ser transmitidos transgeneracionalmente constituyen el denominado epigenoma. La regulación epigenética permite la expresión o represión estable de genes en las diversas líneas celulares y en los distintos estadios del desarrollo. La inactivación de uno de los cromosomas X en las células somáticas femeninas y el silenciamiento alélico del imprinting o sellado genómico, que determina que en ciertos genes su expresión dependa de si son heredados del padre o la madre, constituyen ejemplos clásicos de regulación epigenética. Estas modificaciones epigenéticas precisan una compleja maquinaria que permite que se mantengan en los sucesivos ciclos celulares de tal forma que se preserve el epigenoma. Además de factores intrínsecos (metiltransferasas) otros factores ambientales y nutricionales inciden en la regulación epigenética. La modificación en la disponibilidad de grupos metilo a través de la alimentación puede determinar cambios en la metilación de genes, la modificación de su expresión y transformaciones en el fenotipo, especialmente durante el desarrollo fetal y ciertos periodos críticos del desarrollo.

Interacciones epigenéticas en periodos críticos del desarrollo

Diversos estudios epidemiológicos y estudios in vivo en animales muestran cómo la malnutrición materna durante la gestación desencadena una serie de adaptaciones metabólicas fetales (fenotipo ahorrador) que en la edad adulta aumentan el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares, hipertensión arterial, obesidad, hiperinsulinemia e hiperleptinemia y resistencia a la insulina y DM2, especialmente en condiciones de sobreaporte energético. Aunque los mecanismos no están claros, las modificaciones epigenéticas de la expresión génica parecen desempeñar un papel importante. Hipotéticamente, el entorno nutricional fetal adapta al feto para sobrevivir a largo plazo en un entorno postnatal de similares características. Cuando este entorno difiere del de la vida adulta (predicción errónea), las adaptaciones fetales resultan inapropiadas y como consecuencia se desarrolla la enfermedad (Predictive Adaptative Response Hypothesis). Así, un feto que se desarrolla en un entorno nutricional adverso se adapta metabólicamente (programación o imprinting metabólico) de tal modo que en el futuro, en condiciones de sobreaporte energético, emergen la obesidad y el síndrome metabólico como consecuencia de una inadecuación con el entorno nutricional existente. Estas respuestas adaptativas ocurren en períodos críticos del desarrollo, distintos en los diferentes órganos, durante el periodo fetal y postnatal.

Por tanto, es posible que existan ciertas ventanas temporales en las que modificaciones nutricionales originen cambios permanentes (programación o imprinting nutricional). Por ejemplo, la leptina, una adipoquina implicada en la regulación central del apetito y el balance energético al actuar como una señal de los depósitos grasos del organismo, posee también efectos tróficos sobre ciertas neuronas hipotalámicas involucradas en la respuesta a nutrientes y contribuye a su plasticidad en el periodo neonatal precoz. La leptina pudiera también regular durante este periodo la proliferación de células beta pancreáticas. Más aún, la administración subcutánea de leptina recombinante en el periodo neonatal precoz a las crías de ratas malnutridas durante la gestación es capaz de revertir la programación metabólica fetal a un fenotipo normal en la edad adulta. En humanos, se ha encontrado asimismo una correlación negativa entre el IMC a los 2 años de edad y la concentración de leptina en leche materna de madres no obesas, a su vez dependiente del grado de adiposidad materna. Otros estudios no han encontrado esta relación. La leptina pudiera ser uno de los múltiples componentes bioactivos de la leche materna que explican el hallazgo en algunos estudios (no en todos) de una menor prevalencia de obesidad en edad adulta de los lactantes amamantados frente a aquellos alimentados con leche de fórmula.

La inducción de cambios epigenéticos por la alimentación es también posible en otras etapas del desarrollo. Se ha encontrado mayor supervivencia y menor riesgo de DM en los nietos de aquellos abuelos paternos que sufrieron escasez de alimentos en el periodo de crecimiento lento previo a la pubertad. En este periodo emerge el primer pool viable de espermatocitos y comienza la reprogramación del imprinting en ciertos genes. Curiosamente el gen del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 2 (IGF-2) se expresa únicamente en el alelo paterno en la mayoría de tejidos durante el desarrollo fetal y tras el nacimiento. Al igual que IGF-2, involucrado en el desarrollo placentario y el control del aporte de nutrientes al feto, otros genes sellados, o imprinted genes, se expresan en placenta y regulan la demanda fetal de nutrientes y también se expresan en áreas del cerebro, como el hipotálamo, involucradas en el control del apetito y la homeostasis energética. Las variaciones epigenéticas en respuesta a nutrientes en estos genes es probable que hayan desempeñado un papel importante en la evolución. Más aún, ciertos síndromes asociados a alteraciones en el imprinting, como el síndrome de Prader-Willi, asocian característicamente obesidad y DM2.

Los gemelos monocigóticos discordantes en cuanto a IMC en edad adulta son raros pero representan una oportunidad única de estudiar los cambios epigenéticos potencialmente involucrados en la obesidad, así como las ventanas temporales en las que las modificaciones nutricionales puedan ser relevantes. En un estudio realizado en gemelos monocigóticos finlandeses, aquéllos con un IMC diferente en edad adulta ya manifestaban un fenotipo similar (diferencias de peso significativas) al nacimiento; estas diferencias se atenuaron a los 6 meses de vida pero comenzaron a reaparecer en la adolescencia y curiosamente a los 8 años edad (periodo de crecimiento lento prepuberal) se encontraban todos por encima del peso esperado en caso de parto no gemelar.

Alteraciones epigenéticas, envejecimiento y obesidad: alimentación y preservación del epigenoma

Entendiendo la regulación epigenómica como una adaptación al entorno, es por tanto imprescindible la preservación del epigenoma a lo largo de la vida. La influencia de la alimentación en este sentido no se limita a las acciones directas de los nutrientes presentes en los alimentos (colina, ácido fólico, vitamina B6, B12) sobre la conservación de los patrones de metilación epigenéticos. Otros componentes (aditivos, pesticidas, tóxicos) pueden ser capaces de producir alteraciones en la metilación del ADN. Por ejemplo, un antifúngico frecuentemente empleado en la viticultura, la vinclozolina, posee acciones antiandrogénicas y, comportándose como un disruptor endocrino, potencialmente pudiera generar patrones anómalos de metilación del ADN e inducir alteraciones en la fertilidad y cáncer también en humanos.

Sin embargo, tanto por influencias medioambientales como debido a fenómenos estocásticos, con el paso del tiempo se acumulan alteraciones epigenéticas que implican modificaciones en el fenotipo. La acumulación de errores en la metilación del ADN y la pérdida de regulación epigenética están involucrados en los procesos de tumorogénesis y envejecimiento. Más aún, una vez que aparecen patrones aberrantes en la regulación epigenética, no sólo es posible que éstos se mantengan a lo largo de la vida del sujeto, sino que sean heredados en las siguientes generaciones. Quizás la alteración en la regulación epigenética, potencialmente transmitida de padres a hijos y a nietos, sea una de las claves que expliquen el aumento de la prevalencia de la obesidad en las últimas generaciones.

Las modificaciones en la expresión génica que se producen en adipocitos envejecidos implican alteraciones en las diversas rutas metabólicas, en la secreción de adipoquinas y en la capacidad de hiperplasia análogas a las que se producen en el tejido adiposo funcionalmente saturado por un sobreaporte energético crónico. Entre ambas situaciones, obesidad y envejecimiento, se puede establecer un paralelismo funcional en el tejido adiposo. Así, la obesidad constituye un estado de disfunción adipocitaria. Es decir, implica tanto un agotamiento de la capacidad de almacenamiento de ácidos grasos (disminución de la adipogénesis; incremento de la apoptosis) como una perturbación en la función endocrinometabólica del tejido adiposo. Estos sucesos generan un incremento relativo del tejido adiposo visceral (obesidad visceral) y, en último término, la aparición de depósitos grasos aberrantes o ectópicos. La consecuencia, en términos fisiopatológicos, es la inducción de unos cambios adaptativos en la homeostasis corporal que mantenidos de forma crónica acaban por ocasionar alteraciones endocrinometabólicas (lipotoxicidad y lipoapotosis, incremento de la insulinorresistencia e hiperinsulinemia compensadora) y la generación de un estado inflamatorio de bajo grado, proaterogénico, protrombótico y procoagulante. El desenlace es la aparición de una constelación de patologías asociadas (DM2, dislipemia, hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular, etc) y una disminución de la expectativa de vida.

Conclusiones

La capacidad no sólo de adaptar el consumo de nutrientes a las necesidades exigidas por el particular bagaje genético de un individuo (variaciones genéticas) para evitar enfermedades y mejorar su calidad de vida, sino de modular la expresión génica mediante modificaciones nutricionales con efecto no únicamente agudo (interacciones directas gen-nutriente) sino permanente a lo largo de la vida del individuo y, más aún, con la posibilidad de transmitir estos patrones de expresión génica a la descendencia (regulación epigenética) constituye el gran reto de la nutrigenómica. Las enfermedades crónicas, de causa multifactorial en las que la alimentación condiciona, al menos en parte, su desencadenamiento y severidad, son un campo teórico en el que la nutrigenómica potencialmente desempeñará un papel fundamental. Sin embargo, las aplicaciones prácticas del conocimiento científico puro derivado de la genómica funcional, en términos de prevención y tratamiento de la obesidad, la DM2 y las enfermedades cardiovasculares, así como sus implicaciones en la salud pública, son en este momento todavía indeterminadas.

La posibilidad de una intervención nutricional en periodos críticos del desarrollo (preconcepcional, gestacional, postnatal, infantil) que determine una disminución del riesgo de padecer enfermedades como la obesidad en edad adulta o la capacidad de modificar la expresión génica a través de la alimentación y con ello influir en diversos factores de riesgo cardiovascular y en la susceptibilidad genética a ciertas enfermedades, son unos objetivos ambiciosos en nutrición y salud pública, más allá de la repercusión de la nutrigenómica en la nutrición del individuo a través del diseño de dietas o alimentos funcionales personalizados. El desarrollo de la nutrigenómica implicará inevitablemente la consideración de ciertos aspectos éticos (autonomía, consentimiento informado, privacidad y acceso a la información, equidad) y la necesidad de su regulación legal.

A pesar de este auge comercial y empresarial alrededor de la nutrigenómica parece necesario atemperarlo con una cierta dosis de precaución, ya que hasta la fecha todavía son escasos los estudios que respaldan la validez clínica de marcadores nutrigenéticos específicos, como ya se ha visto, y sus diversas interrelaciones tanto con otros genes como con factores ambientales. Desenmarañar toda esta complejidad de factores llevara un tiempo, además de un considerable esfuerzo en investigación. Por tanto, trasladar esta información al consumidor en la actualidad parece cuanto menos aventurado. Según los expertos, en la aplicación de la nutrigenómica parecen distinguirse dos niveles diferentes que se desarrollan a distintos ritmos. Por un lado, su aplicación en el ámbito clínico, utilizado como una herramienta para el tratamiento de distintas enfermedades, en el que existe la posibilidad de desarrollar un historial clínico muy personalizado y mantener al enfermo en condiciones controladas. En este contexto, la nutrigenómica parece que se desarrollará en un plazo más corto. Sin embargo, su aplicación poblacional, utilizado como herramienta preventiva mediante la nutrición personalizada será algo más complejo y supondrá plazos mucho más amplios.

A tenor de los datos, todavía queda por recorrer un amplio camino concentrado en el entorno científico antes de confluir con el entorno empresarial para desarrollar aplicaciones verdaderamente fiables y conseguir una influencia determinante en la Salud Pública. Según distintos expertos, este ámbito del conocimiento y sus aplicaciones sucesivas se irán madurando en los próximos 5-10 años.

Respondiendo a la pregunta de si podrá mejorar la patología a la que está dirigido, en este caso, la obesidad, a pesar de no ser tests suficientemente fiables, es probable que vaya a mejorarla, al menos en la mayoría de los casos, porque la intervención va a suponer una restricción calórica, un aumento de la actividad física y una alimentación con unos nutrientes óptimos.



Yo utilizaría el test en mí, por curiosidad si fuese gratuito. En caso contrario, no lo utilizaría, porque el saber un polimorfismo no aporta nada fiable cuando puede haber otros cientos de polimorfismos, reacciones cruzadas, etc., que alteren a su vez al polimorfismo que conozco dando como resultado una expresión genética diferente a la esperada hoy día.

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1 comentario:

  1. PIENSO QUE TIENES RAZON PERO POR OTRA PARTE LO MIRO COMO EMPRESARIO, EL PORDER OFRECER ESTOS TEST SEGUN LO QUE SE CONOCE HASTA AHORA Y QUE LA MEDICINA LOS PUEDA INTERPRETAR ES UN COMIENZO DE CARA AL FUTURO DE LA GENETICA COMO PREVENCION Y DIAGNOSTICO DE ENFERMEDADES Y TAMBIEN UNA FORMA DE FINACIACION PRIVADA QUE POR EL MOMENTO EN ESPAÑA LA HAN CORTADO RADICALMENTE.

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