miércoles, 23 de mayo de 2012

NUTRIENTES E INMUNIDAD

NUTRIENTES E INMUNIDAD

Dra. Nora Slobodianik.
Profesora Regular Asociada. Cátedra de Nutrición. Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA.
Presidente de la División Nutrición. Asociación Bioquímica Argentina.


El organismo dispone de una serie de mecanismos que protegen contra los agentes foráneos los cuales pueden causar enfermedades, infecciones y sepsis; éstos incluyen el sistema de defensa innato: barreras físicas (piel, membranas de mucosas), barreras químicas (pH, enzimas, lisozimas, células polimorfonucleares) y el sistema de inmunidad adquirida que incluye mecanismos celulares y humorales.

La interacción entre nutrición e inmunidad es un fenómeno apasionante y complejo; los alimentos en conjunto y sus componentes en particular , ejercen un papel importante en el desarrollo y preservación del sistema inmune; las deficiencias marginales, los excesos crónicos ó el desequilibrio entre nutrientes pueden dañarlo.

Los primeros trabajos realizados en niños con malnutrición calórico-proteica, mostraron que la infección y la malnutrición estaban ligadas ineludiblemente, siendo esto compatible con la hipótesis de que la depresión del sistema inmune en malnutrición, exacerba el riesgo y la severidad de las infecciones. Por otra parte, se ha demostrado que la deficiencia de aminoácidos específicos disminuye la respuesta a anticuerpos y en otros casos que el desequilibrio entre ellos , provoca una respuesta exacerbada. En la actualidad, las investigaciones se centralizan en el estudio de los efectos inmunoestimulador y antiinfeccioso de la glutamina y arginina ; la glutamina tiene una acción trófica a nivel de enterocito y es utilizado por las células de rápida velocidad de recambio, habiéndose demostrado un efecto específico estimulador sobre la síntesis de DNA que no pudo ser probado para otros aminoácidos; se ha reportado que un aumento en el consumo de arginina y nucleótidos exacerba la respuesta inmune, en particular, en períodos de estrés (quemaduras, trauma o sepsis).

La función de muchas células inmunocompetentes depende de pasos metabólicos que necesitan varios nutrientes como cofactores críticos; se ha mencionado que la deficiencia de vitaminas provoca la depresión del sistema inmune; los efectos más adversos se observan con la deficiencia de vitaminas B6, B2, A, C, E y Acido Fólico. Algunos autores han demostrado que un exceso moderado de vitaminas A, E y ciertos carotenoides potencian una respuesta inmune especìfica; no obstante la ingesta excesiva de vitamina A, puede deprimir el sistema inmune. Hasta la fecha, la función del Zinc en la respuesta inmune no está totalmente dilucidada; su intervención relacionada con la inmunidad incluye:

a) su función en el mantenimiento de la actividad biológica de la timulina,

b) su importancia en la DNA y RNA polimerasa, que sugiere su potencial acción en la regulación de la expresión del genoma para la diferenciación y proliferación celular de factores mediadores y reguladores del sistema inmune,

c) su necesidad para asegurar la actividad de muchas metaloenzimas que participan en reacciones que contribuyen a la eficiente respuesta inmune.

Recientemente, se ha centralizado la atención en la actividad de los macrófagos; su deficiencia conduce a una disminución en la ingestión linfocitaria. Por otra parte, el Hierro es necesario para la óptima función de las células natural killer, neutrófilos y linfocitos. En casos de deficiencia está reducida la capacidad bactericida y la proliferación de linfocitos en respuesta a mitógenos y antígenos; esto podría estar ligado, en parte, a la deficiencia de ribonucleótido reductasa, enzima indispensable en la proliferación celular. El Selenio es un cofactor de la glutatión peroxidasa, enzima que participa en los procesos de protección celular; su deficiencia produce la depresión de la respuesta inmune humoral y celular, comprobándose que los suplementos tienen efecto inmunoestimulante. Este hecho podría deberse a la conservación de la función de la enzima y la consiguiente protección de la integridad de las membranas celulares. El Magnesio tiene, además de sus funciones conocidas, un importante papel en el desarrollo y actividad de las células inmunes; la deficiencia provoca depresión en la respuesta humoral y celular, y en la vía alternativa del sistema de complemento. Se ha demostrado su relación con el desarrollo de cáncer; en algunos casos puede actuar como anticarcinogénico y en otros como causante del crecimiento tumoral. Su deficiencia podría estar asociada a las alteraciones en la población linfocitaria T; esta reducción llevaría a una disminución en el reconocimiento y eliminación de células neoplásicas por las células T colaboradoras y citotóxicas, permitiendo el desarrollo de clones malignos. Por esto, el efecto estimulador del Mg sobre la respuesta inmune puede ser beneficiosa en aquellas enfermedades tales como las del sistema hemolinforeticular; por el contrario, parece actuar como promotor sobre los tumores sólidos, por lo cual la suplementación con Mg podría estar contraindicada en pacientes con desarrollo de este tipo de tumores. Es de destacar, que algunos investigadores recomiendan la suplementación con este elemento mineral en individuos con cáncer, para prevenir los síntomas nocivos provocados por la hipomagnesemia.

Hay estudios que demuestran, que los lípidos dietarios desempeñan un papel inmunoregulador; los mecanismos postulados incluyen la modulación en la síntesis de eicosanoides, cambios en la estructura de las membranas celulares, alteraciones en el número y densidad de receptores, modificaciones en el número y función de las subpoblaciones linfocitarias y alteraciones en la producción y mecanismo de acción de citoquinas; los cambios importantes están relacionados con el excesivo consumo de grasas; se observa que un aumento en la ingesta de ácidos grasos saturados o poliinsaturados (mayor del 16% de las calorías totales) provoca depresión de la inmunidad mediada por células, incluyendo la función citotóxica , pruebas de hipersensibilidad cutánea retardada, respuesta de linfocitos a la estimulación mitogénica y actividad de las células natural killer. Por otra parte, las lipoproteínas parecerían estar involucradas en la regulación inmune; se ha observado que la hiperlipidemia en general y en particular los niveles altos de LDL-colesterol disminuyen in vitro la función fagocítica y la de los linfocitos, habiéndose reportado niveles bajos y en algunos casos aumentados de mitogénesis.

Toda reflexión relacionada con los efectos de los desequilibrios nutricionales sobre el sistema inmune deben asentarse sobre la base de la complejidad y heterogeneidad de las células inmunocompetentes, sus subpoblaciones y productos tales como interleukinas , interferón y otros sistemas inductores y/o reguladores.

Lo expuesto muestra como dos disciplinas -Nutrición e Inmunologia- en forma conjunta, pueden identificar los posibles mecanismos de acción de nutrientes específicos sobre el sistema inmune; esto permitiría formular el adecuado manejo nutricional para preservar el estado de salud a través del funcionamiento óptimo de los sistemas de defensa del organismo.

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ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES E INMUNIDAD

Bioquímica Inés Fernandez.
Jefe de Trabajos Prácticos. Cátedra de Nutrición. Facultad de Farmacia y Bioquímica,UBA.
Bioquímica Especialista en el Area Nutrición (Asociación Bioquímica Argentina).


El adecuado funcionamiento del sistema inmune depende significativamente del estado nutricional de los individuos. La composición en ácidos grasos de las células vinculadas a procesos inmunes e inflamatorios, puede experimentar modificaciones dependiendo del aporte de lípidos en la dieta. Estos ácidos grasos son reconocidos por su capacidad de regular las funciones del sistema inmune a través de algunos mecanismos específicos entre los que podemos mencionar: la reducción de la proliferación linfocitaria, la reducción en la síntesis de citokinas, la modificación de la actividad de las células Natural Killer (NK) y el incremento de la actividad fagocítica.

La bibliografía internacional propone diferentes mecanismos para explicar como los lípidos dietarios modulan el funcionamiento del sistema inmune. Entre los mismos podemos citar: a) la alteración en la fluidez de la membrana celular, como resultado de la incorporación de los ácidos grasos de la dieta a los fosfolípidos presentes en dicha membrana; b) La producción de peróxidos, debido al alto grado de insaturaciones que caracteriza a los ácidos grasos; c) la producción de eicosanoides que presentan distintas funciones según se originen a partir del ácido Araquidónico (AA) o del ácido eicosapentaenoico (EPA) y d) la regulación de la expresión genética, ya que los ácidos grasos liberados de los fosfolípidos de las membranas celulares, pueden actuar per se, como segundos mensajeros sustituyendo por ejemplo al AMP cíclico.

Un estudio comparativo realizado entre las tres familias de ácidos grasos, demostró que la reducción en la proliferación de los linfocitos T fue dependiente del tipo de ácidos grasos suministrado por la dieta según el siguiente orden: w3 > w9 > w6.

Los ácidos grasos eicosapentaenoico y docosahexaenoico (DHA) suprimen significativamente dicha proliferación celular en comparación con dietas ricas en grasas saturadas. Sin embargo, algunos trabajos demostraron que estos efectos no fueron los mismos cuando se recibía aceite de pescado (importante aportador de la familia w3) directamente que cuando se administraba un suplemento conteniendo EPA y DHA. El DHA no logró inhibir la actividad de todos los linfocitos tal como lo hacía el aceite de pescado, postulándose, que tal vez la diferencia radicaba en que el aceite modula la respuesta inmune a través de la acción del EPA más que del DHA.

Este efecto negativo sobre la proliferación linfocitaria es crucial ya que disminuye el sufrimiento de aquellos individuos que padecen enfermedades autoinmunes como la psoriasis, la artritis reumatoidea o la esclerosis múltiple, en los cuales, el sistema inmune se encuentra exacerbado.

Los ácidos grasos también presentan la capacidad de inhibir la producción de citokinas. Es interesante recordar que una de las funciones que caracterizan a estos mensajeros químicos es la capacidad de estimular la proliferación linfocitaria. Por lo tanto, si los ácidos grasos actúan inhibiendo la producción de citokinas, por extensión se está inhibiendo también la proliferación celular. Los ácidos grasos de la serie w3 producen la mayor disminución de la síntesis de IL-1, IL-2 y TNF en comparación con el ácido oleico, siendo esta reducción dependiente además del tiempo de administración de la dieta. Para explicar esto, se han propuesto distintas teorías: a) la disminución en la síntesis de IL-2 se podría asociar a la inhibición en la expresión de la molécula que va a constituir el receptor para esta citokina, b) la disminución en la síntesis se debería a una regulación a nivel transcripcional que se manifiesta a través de la reducción en la producción del mRNA de esta citokinas.

Las células NK protegen al organismo contra virus, bacterias intracelulares y células tumorales. Los lípidos dietarios disminuyen significativamente la actividad de estas células en el siguiente orden decreciente: : w3 > w9 > w6 = grasa saturada. En estudios realizados en humanos voluntarios se ha demostrado que la inyección endovenosa de triglicéridos conteniendo EPA suprimía la actividad de los NK en sangre periférica, mientras que en otros trabajos se observó que el suministro de dietas conteniendo DHA provocaba el mismo efecto. Sin embargo, algunos autores postulan que estos eventos serían consecuencia de la acción directa de los eicosanoides producidos por estos ácidos grasos. Una significativa reducción en los niveles de PGE2 y LTB4 en humanos alimentados con una dieta conteniendo DHA, presentó una marcada disminución en la actividad de estas células.

La actividad fagocítica es un mecanismo implementado por las distintas células para eliminar microorganismos y partículas extrañas mediante la producción de vesículas endocíticas. Por lo tanto, la fluidez de la membrana juega un importante papel en este proceso. En concordancia con lo analizado hasta ahora, la actividad fagocítica de los macrófagos se incrementó cuando las dietas eran ricas en aceite de oliva o en EPA y DHA. Nuevamente, la explicación de estas observaciones se asoció a la producción de los eicosanoides respectivos.

Por otra parte, también se analizó el efecto de estos ácidos grasos sobre las propiedades quimiotractantes de monocitos y neutrófilos. Cuando la suplementación era llevada a cabo por un tiempo prolongado, dicha capacidad se encontraba disminuida, mientras que cuando el suplemento se administraba por un corto período de tiempo y en pequeña cantidad, esta propiedad no se afectaba.

Es importante destacar además, que los ácidos grasos esenciales linoleico (LA), a-linolénico (a-ALA) y AA, precursores de los eicosanoides antes mencionados, también modulan el funcionamiento del sistema inmune. En la tabla se presentan los efectos más destacados de estos ácidos grasos, observados en estudios in vitro y en humanos. No obstante, en el caso particular del a-ALA, la bibliografía internacional considera que EPA y DHA son más activos biológicamente que su precursor.

Los efectos de los conjugados del ácido linoleico (CLA) sobre el sistema inmune constituyen conocimientos más recientes y refieren entre otras cosas las ventajas de estos aceites en el tratamiento de alergias alimentarias. Estos compuestos, originados principalmente en los organismos rumiantes, son mezclas de isómeros geométricos y de posición de los dobles enlaces: 7c-9t, 9c-11t, 11c-13t. En estudios realizados en rata los CLA han disminuido la producción de algunas citokinas como la IL6 y el TNF. En relación con las alergias alimentarias, estos aceites son capaces de estimular la síntesis de las IgA, IgM e IgG y disminuir significativamente la síntesis de IgE. Se postula que en presencia de los CLA la ruta metabólica habitual de producción de eicosanoides de la serie 2, se encontraría comprometida, lo cual se asoció a la disminución en las concentraciones tisulares de Leucotrienos (LTB4 en bazo y LTC4 en pulmón) y en los niveles séricos de PGE2 sin que se afectaran los valores de histamina. Paralelamente, se registró una disminución en la IgE específica contra el alergeno acompañado por un aumento de la otras tres Igs: la IgM como respuesta primaria, la IgA al interferir con la absorción intestinal del alergeno y la IgG al competir con esta sustancia por la unión a su receptor ubicado nivel de mastocito o basófilos.




BIBLIOGRAFIA

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EVALUACION DEL ESTADO NUTRICIONAL A TRAVÉS DE PARÁMETROS INMUNOLÓGICOS

Dra. Anabel Nora Pallaro.
Doctora de la Universidad de Buenos Aires en el Area Nutrición. Jefe de Trabajos Prácticos.
Cátedra de Nutrición. Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA.


La evaluación nutricional puede realizarse a través del análisis de la ingesta alimentaria, mediciones antropométricas, observaciones clínicas, estudios bioquímicos o evaluaciones funcionales.

Entre los estudios funcionales a los que se hace referencia en la actualidad se encuentran la evaluación de la respuesta inmune, del desarrollo psicomotor, de la fuerza muscular y de la maduración sexual.

Respecto al sistema inmune (SI), la competencia del mismo requiere de una interacción equilibrada entre células efectoras y moléculas inmunomoduladoras, cuya síntesis, función y balance necesita de un aporte igualmente equilibrado de energía, aminoácidos y demás nutrientes. Por esa razón, cualquier desequilibrio nutricional afectará en alguna medida la competencia del SI, y determina que órganos, células y moléculas que lo conforman sean susceptibles de análisis en estudios de Nutrición. Este análisis puede llevarse a cabo a través de diferentes pruebas inmunológicas, que se transforman en herramientas para el diagnóstico del compromiso nutricional, seguimiento y evaluación del éxito de las intervenciones nutricionales.

En esta presentación se hará referencia a las pruebas más comunes de evaluación de la inmunocompetencia en los estudios de Nutrición. La malnutrición puede afectar los mecanismos de defensa no específicos. Las barreras anatómicas se adeldazan y atrofian, las secreciones mucosas y las sustancias bactericidas/bacteriotáticas, como la lisozima, disminuyen. La síntesis de proteínas como las del complemento, la transferrina y el interferón se reduce y aumenta la producción hepática de reactantes de fase aguda, cuando se superpone un proceso infeccioso. Éstas fracciones se evalúan por métodos sencillos que requieren poco volumen de suero y fácilmente adaptables a los laboratorios de rutina. Además, la malnutrición induce alteraciones a nivel de los neutrófilos y macrófagos como quimiotaxis, fagocitosis y capacidad microbicida defectuosa, funciones que también pueden evaluarse en el laboratorio.

Con respecto a la Inmunidad Celular, el análisis contempla el recuento de leucocitos y el recuento linfocitario total, determinaciones en sangre periférica que se realizan de rutina en todos los centros de salud. El 75 al 80 % de los linfocitos circulantes son linfocitos T (LT), es decir, diferencian y maduran en el timo. Entre las subpoblaciones de LT que pueden evaluarse, por microscopía de fluorescencia o citometría de flujo con anticuerpos monoclonales, se encuentran los LT totales, inmaduros, maduros, colaboradores) y citotóxico - supresores, entre otros. Son estudios de cuantificación y de tipificación que intentan evaluar alteración en número o en la maduración celular. El número de LT disminuye en la malnutrición calórico-proteica concomitantemente al aumento de los LT inmaduros y disminución de los LT maduros, colaboradores y de la relación colaborador/citotóxico-supresor, cuya determinación secuencial provee un índice de efectividad de la intervención nutricional. Con la finalidad de diagnosticar y realizar el seguimiento de niños con cuadros de malnutrición en forma simple y no invasiva, también se recurre a la medición ecográfica del timo, la cual posee una correlación altamente significativa con la tasa de linfocitos T periféricos inmaduros. Se ha observado que la recuperación antropométrica según peso/talla se consigue previamente a la normalización del tamaño y morfología del timo, lo cual demuestra un desfasaje entre la rehabilitación nutricional según indicadores de uso habitual en la clínica y la restitución de ciertos parámetros inmunes, con posibilidad de dejar al individuo inmunodeprimido. La malnutrición provoca también atrofia del epitelio del timo responsable de la síntesis de hormonas tímicas, las que tienen la capacidad de estimular la diferenciación y maduración de los timocitos. La más conocida es la timulina, cuya determinación constituye una medida indirecta de la funcionalidad tímica.

Por otro lado, cuando individuos son expuestos intradérmicamente a antígenos conocidos, las células T responden con proliferación y liberación de factores solubles de inflamación, que produce induración y eritema. Estas pruebas cutáneas son usadas para evaluar la capacidad del organismo de reconocer y destruir patógenos. Son pruebas funcionales, a menudo disminuídas en el paciente malnutrido o con deficiencias específicas en micronutrientes, que revierten luego de una apropiada terapia nutricional.

Existen también ensayos de proliferación linfocitaria inducida por mitógenos, que proveen un método in vitro reproducible, rápido, semicuantitativo y ampliamente usado en la evaluación de la inmunidad celular. La proliferación puede medirse a través de la incorporación de timidina tritiada al DNA como medida de la síntesis; por otra parte, se puede determinar la concentración de interleuquinas en el sobrenadante de cultivo. Ambos son estudios que evalúan funcionalidad celular. No constituyen pruebas comunes en el laboratorio de rutina pero brindan valiosa información clínica y en el campo de la investigación.La proliferación linfocitaria puede ser anómala, aún en la ausencia de linfopenia. La proliferación así como el dosaje de interleuquinas se encuentran alteradas en la malnutrición y la suplementación nutricional ha demostrado estar asociada con una respuesta normal.

Con respecto a la Inmunidad Humoral y secretoria, no se manifiesta grandes alteraciones en la tasa y actividad de linfocitos B y suele observarse hipergamaglobulinemia como consecuencia de infecciones a repetición que acompañan al malnutrido. La determinación de IgA secretoria constituye un método sencillo de evaluación de la inmunidad a nivel de las mucosas, es de respuesta rápida y posee alta correlación con la recurrencia y duración de los episodios infecciosos respiratorios y gastrointestinales.

En la actualidad existe suficiente información que demuestra que los desequilibrios nutricionales globales o específicos y enfermedades que se acompañan de deterioro del estado nutricional son capaces de provocar inmunodeficiencia. Estos síndromes de Inmunodeficiencia Nutricionalmente Adquirida o NAIDS, afectan a millones de personas de países pobres y no desarrollados y a miles de individuos de las sociedades más avanzadas. Por ello, cuando se realiza la evaluación a pacientes nutricionalmente comprometidos es importante incluir parámetros inmunológicos de utilidad demostrada en estudios nutricionales, ya que por lo general es el deterioro inmune, la infección y sus complicaciones los responsables del desenlace final.

Evaluar estos parámetros no sólo es importante a nivel clínico sino que, también, es una herramienta en el monitoreo de la Salud Pública. Cada vez son más las poblaciones que no reciben la dieta adecuada para mantener un estándar mínimo de salud. Esta dieta que no alcanza a cubrir las recomendaciones nutricionales inducen al deterioro inmunológico y a la alta tasa de morbilidad y mortalidad de estas poblaciones relacionada a la infección. Para algunos investigadores del área, con objeto de definir mejor el problema de salud, monitorear la función inmunológica debería estar integrado a los sistemas de control de salud pública. El tipo de tests a realizar depende de un número de factores que incluyen el almacenamiento y transporte de muestras biológicas, el equipamiento necesario, el lugar de realización de las pruebas y la capacitación del personal. Si bien el tipo de información que puede obtenerse es variable y dependiente de estos factores condicionantes, lo importante es definir un sistema de acción que permita la obtención de la información, acorde a los recursos disponibles.

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