viernes, 25 de mayo de 2012

Muy interesante: el ayuno causa alteración cardiovascular y aumenta riesgo de infarto por aumetno de homocisteína (el riesgo de no desayunar)


LA HIPERHOMOCISTEINEMIA: NUEVO MARCADOR DE RIESGO VASCULAR.

I. Llorca Escuín

Servicio Análisis Clínicos. Hospital Vega Baja. Orihuela (Alicante).



La homocisteína y su metabolismo han sido objeto de especial interés a partir de los años 60, cuando se describió que un grupo de pacientes con defectos genéticos cursaban con un aumento de la excreción urinaria de homocistina (dímero de homocisteína), por lo que se le denominó homocistinuria. Estos pacientes presentaban frecuentemente ectopia del cristalino, signos y síntomas derivados de afectación ósea y neurológica, así como trombosis arteriales y venosas. La base bioquímica de la forma más frecuente de homocistinuria, denominada clásica, es la deficiencia de la enzima cistationina beta-sintasa. Las oclusiones vasculares que se producen en esta enfermedad son graves y cursan con la muerte de aproximadamente el 50% de los individuos afectos antes de los treinta años de edad.

Desde entonces un número creciente de estudios clínicos y epidemiológicos demuestran que la elevación moderada de la concentración de homocisteína plasmática constituye un factor de riesgo independiente de padecer enfermedad vascular con afectación del sistema nervioso central, el sistema vascular periférico, el coronario y el cerebral.



Fisiopatología

Los mecanismos fisiopatológicos propuestos mediante los cuales la hiperhomocisteinemia (H) podría causar arterioesclerosis y trombosis incluyen: 1) inhibición de la polimerización de la elastina y desintegración de la elástica interna; 2) hiperplasia de las células musculares lisas y aumento de la síntesis del tejido conectivo extracelular; 3) degradación del glicocálix vascular y de la membrana basal debido a una acumulación de proteiglicosaminoglicanos; 4) activación de algunos factores de la coagulación; 5) estimulación de la síntesis de tromboxanos B2 por las plaquetas; 6) disminución de la producción de sustancias vasorrelajantes y antiagregantes del endotelio, tales como el óxido nitroso, y 7) inhibición de la proteína C. La H es un factor de riesgo de trombosis independiente de los factores trombogénicos convencionales (alteración de la proteína C, proteína S, factor V y antitrombina III), pero cuando coexiste con alguno de ellos el riesgo de episodios tromboembólicos aumenta, lo que sugiere un efecto sinérgico.

Para la comprensión del papel fisiopatológico de la H en las enfermedades vasculares es necesario considerar el metabolismo de la homocisteína.

Metabolismo de la homocisteína.

La metionina procedente de la dieta o del catabolismo de las proteínas endógenas es transformada en las células a homocisteína mediante tres reacciones sucesivas. Esta es la única fuente de homocisteína en vertebrados. A nivel de la homocisteína, el metabolismo se bifurca en las rutas metabólicas de la transulfuración y de la remetilación.

- en la ruta de la transulfuración, la homocisteína se transforma a cisteína mediante dos reacciones dependientes de la vitamina B6. La primera de estas reacciones es catalizada por la cistationina beta-sintasa y en ella, la homocisteína se condensa con una molécula de serina para formar cistationina. En condiciones fisiológicas esta reacción es irreversible. En la segunda reacción, la cistationina gamma-liasa cataliza la formación de cisteína y alfa-oxobutirato a partir de la cistationina.

- en la ruta de la remetilación, la homocisteína se metila para formar metionina mediante dos rutas metabólicas independientes, en las que participan respectivamente las enzimas 5-metil-tetrahidrofolato-homocisteína S-metiltransferasa y la betaína-homocisteína metiltransferasa. La primera de estas enzimas se encuentra en la mayoría de estirpes celulares y requiere de 5-metiltetrahidrofolato como fuente de grupos metilo y de metilcobalamina como cofactor. La segunda, se encuentra en hígado y, en menor proporción, en riñones y glándulas suprarrenales; empleando betaína como fuente de grupos metilo. La acción de ambas reacciones permite conservar la metionina y mantener ciertas concentraciones de S-adenosilmetionina. En humanos, aproximadamente el 50% de la homocisteína es convertida en metionina mediante remetilación.

La concentración plasmática de metionina determina la ruta de transulfuración o transmetilación que debe seguir la homocisteína. Cuando la metionina se encuentra aumentada se ponen en marcha dos mecanismos de adaptación que estimulan la transulfuración. Uno, de acción inmediata, que aumenta el flujo de la transulfuración, la concentración de la S-adenosilmetionina, y disminuye la tasa de remetilación. El aumento de la S-adenosilmetionina a su vez, regula la transulfuración y la transmetilación de la homocisteína. Cuando aumenta su concentración tisular, se activa la cistationina beta-sintasa y aumenta el flujo de la transulfuración. Paralelamente, se inhibe la enzima metilenotetrahidrofolato reductasa y disminuye la tasa de remetilación hepática de la homocisteína. Por tanto, a corto plazo, aumenta la síntesis de cistationina y disminuye la formación de 5-metiltetrahidrofolato. A largo plazo, disminuye la síntesis de las enzimas que participan en la remetilación y se incrementa la de cistationina beta-sintasa. Cuando disminuye la concentración de metionina en la sangre, la concentración de los metabolitos y la actividad de las enzimas cambia en dirección opuesta. Este mecanismo de regulación asegura una conservación eficiente de metionina a través de la remetilación.

La síntesis endógena de metionina y de S-adenosilmetionina está regulada por las necesidades metabólicas de las células, y paralelamente permite mantener las concentraciones de homocisteína en un intervalo no tóxico. La concentración intracelular de homocisteína es, en condiciones fisiológicas, muy reducida (1-5 nmol/g). Cuando se aumenta la síntesis de homocisteína o se inhibe su catabolismo, aumenta la exportación hacia el espacio extracelular. La tasa de exportación refleja el balance entre la síntesis y la utilización. Por esta razón, la concentración extracelular de homocisteína, y en particular la del plasma, son indicadores de la actividad de las enzimas y de la disponibilidad de cofactores y sustratos involucrados en su metabolismo. La semivida de la homocisteína en la sangre oscila entre 12 y 24 horas.

Las concentraciones de homocisteína "total" en ayunas, según diferentes autores de distintos países, que se consideran de referencia oscilan entre 5 y 16 umol/l.



Causas de hiperhomocistinemia

La H por sí sola no revela el origen último del defecto metabólico. En efecto, existen diversos factores hereditarios, patológicos, nutricionales y tratamientos farmacológicos capaces de inducir H, que a continuación se detallan:

- hereditarias:

* deficiencia de la enzima cistationina beta-sintasa. Es la causa más frecuente de homocistinuria y se suele denominar homocistinuria clásica. Se hereda de forma autosómica recesiva. Se presenta en aproximadamente 1 de cada 334.000 nacimientos en todo el mundo. En algunas regiones y países, esta incidencia es considerablemente mayor (en Irlanda 1 de cada 10.000).

Los pacientes con homocistinuria clásica presentan retardo mental, luxación del cristalino y anormalidades esqueléticas. Sin embargo, es el desarrollo de enfermedad vascular prematura, y en concreto el tromboembolismo, lo que hace peligrar su vida desde edad muy temprana.

* alteración de la remetilación o de la síntesis de metionina. Las alteraciones en la remetilación originan otras formas de homocistinuria. En estas variantes hay un suministro inadecuado del cosustrato 5-metiltetrahidrofolato, la principal forma de folato en la sangre y tejidos, o de la coenzima metilcobalamina, debida a un defecto en una de las enzimas involucradas en el proceso de activación de estas coenzimas. Pueden ser por: 1) alteraciones en el metabolismo del ácido fólico, o 2) déficit de cobalamina.

- adquiridas:

Este tipo de H son inducidas por la deficiencia nutricional de folato, cobalamina o vitamina B6, por medicamentos o por fallo renal.

* nutricionales.

1) deficiencia de folato. La deficiencia de folato, además de anemia megaloblástica, induce H en el 94.8% de los casos. Este porcentaje es del 84% de los casos cuando la concentración de folato está ligeramente disminuida (deficiencia subclínica).

2) deficiencia de cobalamina. En los pacientes con evidencia clínica de deficiencia de cobalamina, la concentración basal de homocisteína es, en el 98.7% de los casos, significativamente superior a las observadas en los individuos controles. En la deficiencia subclínica de cobalamina, la concentración de homocisteína en sangre es dos veces superior a la de los individuos controles y significativamente mayor que la encontrada en los heterocigotos para la deficiencia de cistationina beta-sintasa. La administración de 1 mg de hidroxicobalamina por vía parenteral durante dos semanas normaliza los valores de homocisteína.

3) deficiencia de vitamina B6. La deficiencia de B6 afecta significativamente la velocidad de las reacciones que transforman la homocisteína en cisteína al disminuir la actividad de las enzimas cistationina beta-sintasa y cistationina gamma-liasa e induce un aumento de las concentraciones de homocisteína en sangre tras una sobrecarga oral de metionina en humanos y en ratas. Esta alteración se corrige con la inclusión de B6 en la dieta.

* alteración renal.

En los pacientes con fallo renal crónico o recién transplantados aumenta la homocisteína en la sangre, probablemente por una disminución en la excreción renal o del catabolismo de la homocisteína. Existe una correlación negativa significativa entre el aclaramiento de creatinina y las concentraciones de homocisteína en plasma (r = 0.40; p < 0.01). Probablemente, la H juegue un papel importante en la marcada susceptibilidad a desarrollar enfermedad vascular prematura de estos pacientes.

* tratamiento farmacológico.

- antifolatos. Las sustancias como el metotrexate y sus derivados hepáticos, los poliglutamatos, inhiben la enzima dihidrofolato reductasa. Al interferir con la remetilación de la homocisteína pueden producir H. Las fenotiacinas, los antidepresivos tricíclicos, los contraceptivos orales, los tuberculostáticos y el trimetropin pueden actuar por mecanismos similares. Las sustancias anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamacepina, ácido valproico) alteran el metabolismo del folato, disminuyen su absorción intestinal y alteran algunas de las enzimas involucradas en la transferencia de un átomo de carbono induciendo deficiencia de folato e hiperhomocisteinemia.

- antivitamina B12. El óxido nitroso empleado como anestésico oxida el cobalto de la cobalamina, bloquea el transporte de grupos metilos por la cobalamina, inactiva irreversiblemente la enzima 5-metiltetrahidrofolato-homocisteína S-metiltransferasa e induce H.

- antagonistas de la vitamina B6. El azabirina (triacetato-6-azaurina) empleado en el tratamiento de la psoriasis refractaria interfiere con la síntesis de uridina-5-monofosfato, es un antagonista de la vitamina B6, por lo tanto, inhibe la cistationina beta-sintasa e induce aumento de la concentración de homocisteína en la sangre. La isoniacida, cicloserina, hidralacina, carbamacepina y la teofilina también interfieren con la función de la vitamina B6.



La hiperhomocistinemia como factor de riesgo de enfermedad vascular en diferentes territorios

Numerosos estudios han demostrado que los pacientes con diferentes tipos de enfermedad vascular presentan con frecuencia H en estado de ayuno y/o tras una sobrecarga oral de metionina. La H se observa con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad cerebrovascular o vascular periférica, seguidos por los pacientes con patología arteriocoronaria.

* Hiperhomocistinemia y accidente cerebrovascular.

Las concentraciones plasmáticas de homocisteína en estado de ayuno son significativamente superiores en los pacientes con accidente cerebrovascular que en los controles (1.1 - 1.6 veces; p < 0.05). Una proporción importante de pacientes con accidente cerebrovascular también presenta una H tras la sobrecarga de metionina (20 - 42%), comparable a la observada en los heterocigotos para la deficiencia de la cistationina beta-sintasa.

La frecuencia de H en los pacientes con accidente cerebrovascular es independiente del tipo de accidente (infarto aterotrombótico, infarto embólico, infarto lacunar e infarto hemorrágico).

La relación entre la H y la enfermedad cerebrovascular se evidencia en los resultados de un metaanálisis que evidencia una odds ratio de 2.3 a la H en estado de ayuno. Por cada 5 umol que aumenta la concentración de homocisteína, aumenta la odds ratio en 1.9.

Recientemente Perry et al en un estudio prospectivo , encontraron que en 107 pacientes de los 147 que padecieron accidente cerebrovascular, la homocisteína total en estado de ayuno estaba aumentada respecto a los controles (13.7 frente a 11.7 umol/l en los casos y controles, respectivamente; p < 0.005) y fue considerada un poderoso factor de riesgo para esta enfermedad. Este estudio es de particular interés porque a diferencia de otros confirma los hallazgos anteriores y, además, establecen la relación causa-efecto entre H y accidente cerebrovascular.

* Hiperhomocistinemia y enfermedad vascular periférica.

La evaluación de la influencia de la homocisteína en la enfermedad vascular periférica ha sido objeto de diferentes estudios. Las concentraciones basales de homocisteína en la sangre en el grupo de pacientes con enfermedad vascular periférica son entre 1.21 y 1.7 veces superiores a las de los controles. Entre el 20 y el 37% de estos pacientes presentan concentraciones anormales de homocisteína tras una sobrecarga oral con metionina.

En los pacientes con enfermedad vascular periférica confirmada mediante angiografía, y sin hipertensión esencial, diabetes mellitus o hiperlipidemia, se encontró que la concentración de homocisteína libre, después de una sobrecarga de metionina, estaba aumentada en el 28% de los pacientes respecto al grupo control. Las concentraciones de homocisteína libre fueron similares a las observadas en los heterocigotos para la deficiencia de cistationina beta-sintasa. En estos pacientes también se ha encontrado aumentada la homocisteína total en estado de ayuno, y tras la sobrecarga oral de metionina. Las concentraciones de homocisteína tras sobrecarga de metionina se correlacionaron con la extensión de la enfermedad vascular periférica en miembros inferiores, la progresión de la enfermedad también fue mayor en los pacientes con H.

Independientemente de los factores de riesgo convencionales para la enfermedad vascular periférica temprana, la H podría contribuir a la lesión aterosclerótica periférica en el 28-50% de los pacientes. El riesgo de enfermedad vascular periférica en los pacientes con H basal es 6.8 veces superior respecto a los controles.

* Hiperhomocistinemia y enfermedad arteriocoronaria.

Se han realizado un cierto número de estudios clínicos encaminados a estudiar la relación de las concentraciones plasmáticas de homocisteína y la enfermedad arteriocoronaria. Los resultados indican que los pacientes estudiados con enfermedad arteriocoronaria objetivada presentan una concentración de homocisteína en estado de ayuno que es entre 1.13 y 1.32 veces la observada en los controles (p < 0.05).

Diversos estudios sugieren que la H en los pacientes con enfermedad arteriocoronaria, en una proporción significativa, es debida a alteración de las enzimas cistationina beta-sintasa y metilentetrahidrofolato reductasa. La presencia de la variante termolábil de la enzima metilentetrahidrofolato reductasa es considerada un potente factor de riesgo para la enfermedad coronaria.

Los resultados de un metaanálisis indica una odds ratio de 1.8 para la enfermedad arteriocoronaria en los individuos con H. Los incrementos de 5 umol/l de homocisteína, respecto a los controles, aumenta la odds ratio en 1.7 de la misma forma que lo harían 518 umol/l de colesterol. En la población con enfermedad arteriocoronaria, el riesgo aparente atribuible a la H es del 10%.



CONCLUSIONES

Diferentes estudios de los últimos años han demostrado que la elevación de la concentración de homocisteína es un parámetro indiscutible de riesgo de enfermedad vascular. Esto ha sido demostrado tanto para alteraciones del sistema nervioso central como en los sistemas periférico y coronario, siendo la correlación más alta con la enfermedad cerebrovascular.

Los mecanismos por los que se produce esta relación no están suficientemente claros, pero existen suficientes evidencias que implican que la elevación de la concentración de homocisteína interfiere sobre distintos factores de la coagulación y también sobre los mecanismos endoteliales reguladores de esta.

Las concentraciones de homocisteína se alteran fundamentalmente por dos mecanismos:

a) por las alteraciones genéticas que afectan a la enzima cistationina beta-sintasa, dependiente de vitamina B6, o a las enzimas que participan en la remetilación de la homocisteína y que dependen de la vitamina B12 y del ácido fólico.

b) por las alteraciones funcionales de estas enzimas debidas a déficit de las vitaminas B6, B12 y ácido fólico; de ahí el interés en el empleo de estas vitaminas como medidas terapéuticas.

Los estudios en curso de distintos grupos servirán para demostrar que el tratamiento con estas vitaminas, además de disminuir la concentración plasmática de homocisteína, consigue disminuir el riesgo de enfermedad vascular.



BIBLIOGRAFIA

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2. Córdoba A, Blanco F, González F. Hiperhomocistinemia, un nuevo marcador de riesgo vascular: territorios vasculares afectados, papel en la patogénesis de la arteriosclerosis y la trombosis y tratamiento. Med Clin (Barc) 1997; 109: 715-725.

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2 comentarios:

  1. En primer lugar, agradecer todo este trabajo que estas realizando. Es dificil seguir el ritmo de lectura en relacion a lo que publicas, pero aunque no comente mucho, lo intento sequir dia a dia pues es de gran utilidad en mi practica clinica.
    Cuando hablas de ayuno te refieres al NO desayuno, ¿verdad?, esto ¿estaria en relacion con que la mayor prevalencia de ACV o IAM se produce por la mañana, debido al incremnto de la viscosidad de la sangre?, si no recuerdo mal.
    Ademas ,¿el ayuno parcial o una dieta lo mas vegetariana posible durante 2 ó 3 dias era una opcion terapeutica para disminuir la homocisteina?.
    Un saludo

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    1. Gracias por todo!!
      Hay estudios que indican que aumetna la gregación plaquetaria en estado de ayuno y disminuye inmediatamente al desayunar. Intentaré colgar alguno de estos estudios. No se han hecho estudios al respecto al no comer o no cenar, que yo conozca,por lo tanto sí, me refiero con lo del ayuno: saltarse el desayuno.
      Eso es! es un hecho que la suplementación de vitaminas B no corrige el problema. La realización de varias revisisones al respecto así lo confirma. Y sí parece que disminuye la homocisteían el ayuno de 2 o 3 días o el comer solo verdura esos 2 o 3 días. Disminuye la homocisteína en general, pero quizá esos 2 o 3 días está aumentada??? No creo que eso se haya valorado. Es un tema que me interesa así que a ver si lo puedo dilucidir y lo voy colgando.
      Se adminten con muchísimo gusto aportes, sugerencias, opiniones (incluso frente a un vino blanco..............)

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