martes, 29 de mayo de 2012

Ácido úrico, riesgo cardiovascular (y consumo de fruta)

Ácido úrico y riesgo cardiovascular
Su relación con la hipertensión, la enfermedad renal y cardiovascular.

Dres. Daniel I. Feig, Duk-Hee Kang, Richard J. Johnson.
N Engl J Med 2008;359:1811-21
Numerosos estudios epidemiológicos han comprobado la relación entre la uricemia y una amplia variedad de afecciones cardiovasculares, como la hipertensión, el síndrome metabólico, la enfermedad coronaria, la enfermedad cardiovascular, la demencia vascular, la preeclampsia y la enfermedad renal.
La relación entre el ácido úrico y la enfermedad cardiovascular se ha observado no sólo con cifras de hiperuricemia >6 mg/dL en las mujeres y >7 mg/dL en los hombres sino también con cifras entre la normalidad y el límite superior normal (5,2-5,5 mg/Dl).
La importancia relativa de estas asociaciones sigue siendo controvertida. Algunos especialistas, como los del estudio Framingham, han argumentado que el ácido úrico no es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular y que en la evaluación del paciente, los clínicos sólo deben confiar en los factores de riesgo clásicos. Ninguna sociedad médica se ha expedido sobre el nivel de ácido úrico sérico considerado como factor de riesgo cardiovascular.
Esta revisión resume los estudios importantes relacionados con el ácido úrico y su posible relación con la hipertensión, la enfermedad renal y la enfermedad cardiovascular. Aunque la evidencia va en aumento, todavía no se ha establecido un tratamiento general de la hiperuricemia asintomática destinada a disminuir el riesgo cardiovascular. Sin embargo, dicen, parecería que la evidencia es suficiente para suscitar trabajos clínicos para determinar si los niveles más bajos de ácido úrico podrían beneficiar clínicamente la prevención o el tratamiento de las enfermedades cardiovascular y renal.
Ácido úrico y enfermedad cardiovascular— ¿Causa o consecuencia?
Una dificultar para determinar si el ácido úrico por sí mismo debe ser considerado un factor de riesgo cardiovascular es que la hiperuricemia suele ir asociada con factores de riesgo cardiovascular establecidos.
Afecciones cardiovasculares y factores de riesgo asociados con hiperuricemia
• Hipertensión y prehipertensión

Enfermedad renal (incluyendo la disminución del filtrado glomerular y la microalbuminuria)

Síndrome metabólico (incluyendo obesidad abdominal, hipertrigliceridemia, nivel bajo de colesterol HDL, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, leptina elevada.

Apnea obstructiva del sueño

Enfermedad vascular (carótida, vasos periféricos, coronarias)

Accidente cerebrovascular y demencia vascular

Preeclampsia

Marcadores de inflamación (proteína reactiva C, inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1, molécula de adhesión intercelular soluble tipo 1)

Disfunción endotelial

Estrés oxidativo

Sexo y raza (mujeres posmenopáusicas, raza negra)

Demográficos (migraciones desde zonas rurales a comunidades urbanas, occidentalización, inmigración a culturas occidentales

A menudo, para investigar el papel del ácido úrico en la enfermedad, los epidemiólogos han utilizando el análisis multivariado con el fin de evaluar si la hiperuricemia es un factor de riesgo cardiovascular independiente. Usando este enfoque, numerosos estudios han comprobado que el ácido úrico no es independiente de otros factores de riesgo establecidos para el desarrollo de la enfermedad cardiovascular, en especial la hipertensión arterial. Por lo tanto, algunos grupos de especialistas sostienen que los estudios que informan que el ácido úrico es un factor de riesgo independiente no han controlado suficientemente los otros factores de riesgo conocidos. Por otra parte, los autores sostienen que si el ácido úrico fuera un factor de riesgo, el mecanismo por el cual el ácido úrico podría causar enfermedad cardiovascular debiera ser evidente.
Otros han postulado que una de las principales funciones del ácido úrico es la antioxidante, la cual podría brindar beneficios a las personas con enfermedad cardiovascular. Por último, la hiperuricemia en pacientes con enfermedad cardiovascular podría sencillamente ser el resultado de la presencia común de factores como la filtración glomerular reducida, la hiperinsulinemia, la vasoconstricción renal o el uso de diuréticos (todos los cuales reducen la excreción renal de ácido úrico) o del uso de alcohol, la isquemia tisular o el estrés oxidativo (el cual puede aumentar la generación de ácido úrico). Un argumento similar se ha usado para explicar la asociación del la hiperuricemia con la nefropatía crónica. Antes de que aparecieran los fármacos reductores del ácido úrico, más del 50% de los pacientes con gota tenían cierto grado de insuficiencia renal y en cerca del 100% presentaba enfermedad renal en la autopsia.
Las lesiones renales en pacientes con gota se caracterizan por arterioloesclerosis avanzada, glomeruloesclerosis y fibrosis intersticial, frecuentemente con la presencia de cristales de uratos en la médula externa. La presencia de estos depósitos de uratos ha dado lugar a la denominación “nefropatía gotosa”. Sin embargo, la hipótesis de que la injuria renal estuvo causada por el depósito de los cristales de urato no satisfizo, considerando que el depósito de los cristales era focal y por lo tanto, incapaz de explicar la naturaleza difusa de la enfermedad y que los cristales podrían también hallarse en los riñones normales en ausencia de inflamación. Por otra parte, los hallazgos más característicos (arterioloesclerosis y glomeruloesclerosis) son indistinguibles de los observados en los pacientes con hipertensión de larga data o glomeruloesclerosis senil y pueden simplemente reflejar el hecho de que la mayoría de los pacientes con gota tienen hipertensión y son de edad más avanzada. En consecuencia, dicen, durante los últimos 30 años se ha aceptado que el ácido úrico no puede ser un factor de riesgo de enfermedad renal.
Ácido úrico y enfermedad cardiovascular—Revisión
Mientras que algunos estudios que han controlado muchos factores de riesgo sugieren que el ácido úrico puede ser un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular y renal, otros han comprobado que la hiperuricemia predice la aparición de hipertensión, obesidad, nefropatía y diabetes.
Al asumir que un factor es definido como “causal” ¿dicho factor debe ser independiente de los otros factores de riesgo? se preguntan los autores.
Muchos informes sostienen que la hiperuricemia debe ser una causa tanto directa como indirecta de enfermedad renal y enfermedad cardiovascular. Por ejemplo, Yu y col. informaron que la enfermedad renal se desarrolla en el 40% de los pacientes con gota pero ellos sostienen que es probable que el ácido úrico no fuera la causa de la enfermedad ya que la hipertensión—que es una causa más posible de enfermedad renal— también se desarrolló en la mayoría de los pacientes.
El Framingham Heart Study informó que el ácido úrico no es un factor de riesgo causante de cuadros cardiovasculares porque no era independiente de la hipertensión. Sin embargo, si el ácido úrico causa hipertensión, y la hipertensión causa enfermedad renal y cardiopatía, entonces el ácido úrico podría no ser independiente de la hipertensión cuando es evaluado como factor de riesgo de enfermedad renal o cardíaca.
Hipertensión hiperuricémica
Recientes estudios experimentales y clínicos han obtenido evidencia que sustenta la posibilidad de que la hiperuricemia puede provocar hipertensión. Otros estudios la han asociado con la aparición de hipertensión dentro de los 5 años, independiente de otros factores de riesgo. La hiperuricemia también es común en los adultos con prehipertensión, en especial cuando hay microalbuminuria. La observación de que la hiperuricemia precede a la hipertensión indica que no es simplemente el resultado de la hipertensión per se. Solo un estudio mostró que el ácido úrico no predijo el desarrollo de hipertensión, el cual comprendió a sujetos en quienes la hipertensión se había desarrollado después de los 60 años.
La hiperuricemia también es más común en la hipertensión primaria que en la secundaria, al menos en adolescentes. La observación de que el ácido úrico no está elevado en la hipertensión secundaria también reduce la posibilidad de que la hiperuricemia provenga de la hipertensión. Se destaca que la relación de los niveles del ácido úrico con la hipertensión en personas con hipertensión establecida varía.
En algunos trabajos, la hiperuricemia se presenta en el 40 a 60% de los sujetos con hipertensión no tratada, mientras que otras investigaciones informaron porcentajes menores. Parte de la variabilidad puede estar dada por la inclusión de pacientes con hipertensión secundaria. Por otra parte, la asociación entre el nivel de ácido úrico e hipertensión disminuye con el aumento de la edad del paciente y la duración de la hipertensión, indicando que el ácido úrico puede ser más importante en los sujetos más jóvenes con hipertensión de comienzo precoz.
El desarrollo de un modelo de hiperuricemia leve en animales brindó la primera evidencia directa de que la hiperuricemia puede provocar hipertensión arterial. En este aspecto, se hace notar que los seres humanos y los chimpancés tienen niveles de ácido úrico más elevados que la mayoría de los mamíferos, debido a la falta de la enzima hepática uricasa, la cual degrada el ácido úrico a alantoína. Las ratas tratadas con un inhibidor de la uricasa desarrollaron hipertensión al cabo de varias semanas. En este modelo, se comprobó que la hipertensión se debió a la vasoconstricción renal mediada por el ácido úrico proveniente de la reducción de los niveles endoteliales de óxido nítrico, con la activación del sistema renina-angiotensina.
En los seres humanos, la hiperuricemia también se correlaciona con la disfunción endotelial y el aumento de la actividad de la renina plasmática.
En ratas hiperuricémicas, pasado un tiempo, se desarrolla la enfermedad renal microvascular—con histología similar a la arterioloesclerosis, la lesión clásica de la hipertensión esencial. El hecho de que las alteraciones microvasculares se desarrollen aun cuando la presión arterial esté controlada mediante un diurético, junto con la demostración de los efectos directos del ácido úrico sobre las células endoteliales y las células del músculo liso vascular, indica que el ácido úrico puede causar la microvasculopatía independientemente de la hipertensión. El desarrollo de las lesiones renales microvasculares puede brindar un mecanismo adicional por el cual ácido úrico causaría hipertensión, como así comprobado experimentalmente.
Algunos estudios clínicos también comprobaron el papel del ácido úrico en la hipertensión primaria de comienzo precoz. En un estudio de 30 adolescentes con hiperuricemia e hipertensión el tratamiento con alopurinol se asoció con una reducción importante de la presión arterial, de magnitud similar a la alcanzada con la mayoría de los agentes antihipertensivos. En los pacientes cuyo ácido úrico disminuyó a <5 mg/dL durante el tratamiento con alopurinol, la presión se normalizó en el 86%, comparado con el 3% en la fase en la que se utilizó placebo.
En la actualidad caben dos observaciones que los autores tienden a unificar: el aumento de la prevalencia mundial de hipertensión e hiperuricemia. Es ampliamente aceptado que la mayor prevalencia de obesidad ha contribuido con el aumento de la prevalencia de hipertensión. En los últimos 200 años hubo un gran aumento de la ingesta de fructosa en el mundo desarrollado, la cual se correlaciona temporalmente con el aumento de la hipertensión y la obesidad. Entre los azúcares, la fructosa es la única que causa depleción rápida del ATP y aumenta tanto la generación como la liberación de ácido úrico. Los resultados experimentales avalan la relación entre la ingesta de fructosa, la hiperuricemia y la hipertensión. Por ejemplo, dicen los autores, en ratas alimentadas con fructosa se ha comprobado el desarrollo de hiperuricemia, hipertensión y síndrome símil metabólico con alteraciones renales hemodinámicas e histológicas muy similares a las observadas en la hiperuricemia. El tratamiento de estas ratas con inhibidores de la xantino oxidasa (incluyendo el alopurinol) disminuyó los niveles de ácido úrico y previno parcialmente esas alteraciones.
Los estudios epidemiológicos también han relacionado a la ingesta de fructosa con el mayor riesgo de hiperuricemia y el síndrome metabólico. Por otra parte, aunque existe controversia acerca de si la fructosa puede inducir hipertensión en ratas, la administración de dietas ricas en fructosa a seres humanos puede inducir muchos cuadros de síndrome metabólico, incluyendo el aumento rápido de la presión arterial. Por lo tanto, los autoras especulan en que la hiperuricemia inducida por la fructosa podría representar un papel en el aumento de la prevalencia de hipertensión en todo el mundo. La ingestión de otros alimentos (por ej., carnes grasas ricas en purina) o bebidas (como al cerveza), o la exposición a toxinas (como el plomo, en cantidades adecuadas para causar una intoxicación de bajo grado) que alteren los niveles de ácido úrico también puede contribuir a su aumento y la aparición de hipertensión “hiperuricémica”.
Además de la dieta, hay evidencia de que el bajo peso al nacer aumenta el riesgo de hipertensión y obesidad en la vida adulta. Uno de los mecanismos invocados para esta relación podría es la reducción congénita del número de nefrones. Aunque hay poca evidencia directa de esta hipótesis en seres humanos, Keller y col. observaron que 10 sujetos de raza blanca con hipertensión esencial que murieron en accidentes de tránsito tenían menos nefrones que 10 controles comparables de la misma edad que murieron de forma similar. Se sabe que las madres que dan a luz niños de bajo peso o niños con menor edad gestacional suelen sufrir de lesiones asociadas a la hiperuricemia, como la preeclampsia, la hipertensión esencial y la obesidad. El ácido úrico se transfiere libremente de la circulación materna a la fetal y la hiperuricemia materna se relaciona con la fetal en los niños de bajo peso al nacer. Los autores sostienen que los efectos antiangiogénicos de la hiperuricemia podrían contribuir con el bajo peso al nacer y la reducción de número de nefrones, predisponiendo al niño al desarrollo de hipertensión en la vida adulta. Si el padre del niño es obeso o hipertenso, la posibilidad de que se desarrollen alteraciones similares en el niño secundarias a las características genéticas o ambientales (dieta) es mayor.
También es posible que los polimorfismos genéticos de los transportadores o las enzimas que intervienen en el metabolismo del ácido úrico afecten la presión arterial, especialmente en los más jóvenes. Sin embargo, a pesar de que un estudio halló una asociación entre varios polimorfismos genéticos y el mayor riesgo de gota, esos polimorfismos no se vieron asociados con hipertensión. Esto podría indicar que el ácido úrico no es un factor causal directo de hipertensión o reflejar el hecho de que ciertos polimorfismos son difíciles de detectar.
Ácido úrico, síndrome metabólico y diabetes
Cada vez hay más evidencia de que el ácido úrico puede representar un papel en el síndrome metabólico. Siempre se ha adjudicado la hiperuricemia del síndrome metabólico a la hiperinsulinemia, dado que la insulina reduce la excreción renal de ácido úrico. Sin embargo, la hiperuricemia suele preceder al desarrollo de la hiperinsulinemia, la obesidad y la diabetes. También puede estar presente en el síndrome metabólico en personas sin sobrepeso u obesidad.
La evidencia más importante ha surgido de estudios en animales en los que la disminución de los niveles de ácido úrico puede prevenir o revertir los cuadros del síndrome metabólico. Dos son los mecanismos propuestos:
1) La captación de glucosa por el músculo esquelético depende en parte del aumento del flujo sanguíneo mediado por la liberación de óxido nítrico de las células endoteliales estimulado por la insulina. Los cuadros del síndrome metabólico se desarrollan en los ratones a los que les falta la óxido nítrico sintasa endotelial. Las observaciones de que la hiperuricemia puede inducir la disfunción endotelial en las ratas y que dicha función puede mejorar con la administración de alopurinol en pacientes con hiperuricemia podría sustentar este mecanismo.
2) Las alteraciones inflamatorias y oxidativas inducidas por el ácido úrico en los adipocitos, un proceso que causa síndrome metabólico en los ratones obesos. Por otra parte, la xantina óxido reductasa (la enzima que genera el ácido úrico a partir de la xantina) es expresada en los adipocitos y es importante en el proceso de adipogénesis;
Ácido úrico y enfermedad renal crónica
Hay trabajos experimentales y clínicos que avalan la posibilidad de que la hiperuricemia por sí misma puede conducir a la enfermedad renal sin que haya depósito de cristales de ácido úrico. Las principales lesiones en la rata son la glomeruloesclerosis, la fibrosis intersticial y la enfermedad arteriolar, similares a las de la nefropatía “gotosa”, excepto por la ausencia de cristales intrarrenales de uratos. El mecanismo de la injuria parece estar relacionado con la enfermedad arteriolar preglomerular que altera la respuesta autorreguladora renal y por lo tanto causa hipertensión glomerular. Estos hallazgos son similares a los de la nefropatía hiperuricémica juvenil familiar hereditaria.
También hay estudios epidemiológicos que sostienen que el ácido úrico puede representar un papel como causante de enfermedad renal. Por ejemplo, la hiperuricemia es un predictor independiente de microalbuminuria y disfunción renal en sujetos con función renal normal y se asocia con alteración de la filtración glomerular en pacientes con diabetes tipo 1 que no tienen proteinuria. Por el contrario, el ácido úrico no es un predictor de progresión renal de la nefropatía crónica establecida indicando que en la enfermedad establecida las lesiones microvasculares y glomerulares ya se han producido y son responsables de la progresión de la enfermedad, independientemente de los niveles de ácido úrico.
Los resultados de estudios recientes muestran que el descenso del ácido úrico puede retardar la progresión de la enfermedad renal, en especial en hiperuricémicos. Siu y col. sostienen que el tratamiento de la hiperuricemia asintomática en pacientes con nefropatía leve retardó la progresión de la enfermedad. Otras investigaciones demostraron que el tratamiento de la hiperuricemia asintomática mejoró la función renal como así que la suspensión del tratamiento con alopurinol de un grupo de pacientes con nefropatía crónica que no estaban recibiendo inhibidores de la enzima convertidota de angiotensina empeoró su hipertensión y aceleró la disfunción renal.
Otras enfermedades cardiovasculares asociadas con la hiperuricemia
Enfermedades asociadas con la hiperuricemia: vasculopatía periférica y carotídea y cardiopatía isquémica coronaria, con desarrollo de accidente cerebrovascular, preeclampsia y demencia vascular. La relación entre el ácido úrico y los cuadros cardiovasculares es particularmente estrecha, en especial en pacientes con riesgo elevado de enfermedad cardíaca y en las mujeres.
Algunos beneficios cardiovasculares del Losartan que se constan en el Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) y de la atorvastatina informados en el Greek Atorvastatin and Coronary-Heart-Disease Evaluation (GREACE) también han sido atribuidos a la capacidad de esos fármacos de disminuir los niveles de ácido úrico. Si el ácido úrico tiene una relación causal en esas condiciones sigue todavía sin establecerse.
Limitaciones y futuro de las investigaciones
Existen muchas limitaciones y dudas relacionadas con los estudios recientes que los autores han citado al considerar la participación causal del ácido úrico en la enfermedad cardiovascular. Primero, la mayoría de los trabajos clínicos son pequeños y examinaron una población altamente definida. Por ejemplo, no se sabe si el descenso de los niveles de ácido úrico mediante la administración de alopurinol será efectivo en personas con hipertensión más grave, de larga data, comparado con aquellos que participaron en los estudios preliminares citados. Tampoco se sabe si el efecto beneficioso del alopurinol observado en los estudios completados y los preliminares en seres humanos se debe a la reducción del ácido úrico o a la reducción de los oxidantes asociados a la xantina oxidasa.
Aunque los estudios experimentales comprobaron que el descenso del ácido úrico es beneficioso, la mejoría de la función endotelial observada en pacientes con hiperuricemia e insuficiencia cardíaca o diabetes se produjo en los pacientes que recibían alopurinol pero no en los tratados con otros fármacos también diseñados para disminuir los niveles del ácido úrico. Una explicación posible, dicen los autores, es que los inhibidores de la xantina oxidasa son más efectivos que otros agentes para disminuir los niveles intracelulares de ácido úrico, y en consecuencia, tuvieron mayor influencia en la regulación intracelular de la actividad vascular endotelial. Por otra parte, el ácido úrico puede ser más que un marcador y el beneficio del alopurinol puede ser el resultado de su capacidad para bloquear los oxidantes asociados con la xantina oxidasa.
Aunque el ácido úrico puede tener efectos antiinflamatorios sobre las células vasculares y adipocitos, también puede actuar como antioxidante. Se ha sugerido que los efectos antioxidantes del ácido úrico son protectores en varias enfermedades neurológicas, entre ellas, la esclerosis múltiples y la enfermedad de Parkinson. Por otra parte, el ácido úrico también puede tener acción pro-oxidante, ya sea generando radicales durante su degradación o por estimulación de la NADPH (Nicotinamida-Adenina Dinucleótido fosfato) oxidasa. El ácido úrico también puede estimular la inmunidad innata a través de los efectos del ácido úrico microcristalino sobre la función de las células dendríticas y las células T. El papel que se atribuye a las células T en la patogénesis de la hipertensión sensible al sodio podría explicar que el ácido úrico pueda tener una variedad de acciones no definidas por completo en la enfermedad cardiovascular.
Hasta el momento no hay datos suficientes para recomendar el tratamiento de la hiperuricemia asintomática. El alopurinol no es un fármaco benigno ya que puede precipitar un síndrome de hipersensibilidad que puede ser fatal. Los datos revisados en este artículo son la base de un hipótesis que todavía requiere ser comprobada.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna. Docente Aut. UBA. Editora Responsable Med. Interna de IntraMed.

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