miércoles, 4 de abril de 2012

Interacciones entre genes y nutrientes. Estudios GWA


Nutrition and Genomics Laboratory. JM-USDA Human Nutrition Research Center on Aging. Tufts University. Boston. Massachusetts. Estados Unidos.

Key words:


Interacciones entre genes y entorno. Enfermedades cardiovasculares. Lípidos plasmáticos. Dieta. Ejercicio. Tabaquismo. Consumo de alcohol.

Abstract


En esta revisión se discuten las razones para analizar las interacciones entre genes y entorno, y los estudios recientes que examinan las interacciones entre genes y moduladores ambientales en relación con la enfermedad cardiovascular y sus factores de riesgo comunes. Los estudios que se han centrado en el tabaquismo, el alcohol, la actividad física y el café son todos ellos de tipo observacional y tienen unos tamaños muestrales relativamente grandes. Sin embargo, tienden a examinar un único gen y no abordan las interacciones con otros genes y con otros factores ambientales relacionados. El diseño de los estudios que han examinado las interacciones entre genes y dieta ha sido observacional o de intervención, éstos de tamaño mucho menor. Entre las interacciones descritas de los genes y la dieta, es importante resaltar la confirmación de que APOA5 es un gen importante que interviene en el metabolismo de los triglicéridos, que se armoniza por factores de la dieta, así como la identificación del APOA2 como modulador de la ingesta alimentaria y del riesgo de obesidad. El estudio de las interacciones entre genes y entorno es un campo activo en el que hay una gran necesidad de investigación. Los obstáculos técnicos para la realización de los estudios genéticos están siendo superados con rapidez. La inclusión de una información detallada y fiable sobre los factores ambientales constituye una dificultad importante para estas investigaciones. Los avances en este campo deberán incluir el uso de poblaciones más amplias y zonas geográficas múltiples, pero también el empleo de enfoques más precisos, estandarizados y exhaustivos, que permitan capturar la información sobre los factores ambientales.

Article


INTRODUCCIÓN

Después de más de dos décadas de grandes expectativas y pocos resultados consistentes y prácticos, el campo de la genética relacionada con trastornos frecuentes y complejos ha hecho considerables progresos hacia la identificación de nuevos loci y variantes genéticas asociadas a esas enfermedades. Esto ha sido posible gracias a la combinación de enfoques experimentales más sólidos, incluidos los estudios de poblaciones amplias, con la disponibilidad de la determinación de genotipo de alta densidad (> 1 millón de polimorfismos [SNP]). Durante los últimos meses se han producido, por un lado, la confirmación de algunos de los genes candidatos tradicionales, especialmente en el campo del metabolismo lipídico, y por otro, el hecho aún más interesante de la identificación de nuevos loci relacionados con los lípidos1,2. Estos hallazgos nos proporcionarán un conocimiento más completo del ámbito metabólico, a la vez que una nueva perspectiva respecto a la patogenia de la enfermedad3,4. Sin embargo, la búsqueda está lejos de haber terminado, y tanto por lo que respecta a los genes recién descubiertos como a los genes candidatos bien conocidos, será preciso aumentar nuestros conocimientos mediante una resecuenciación profunda y la determinación del fenotipo de individuos portadores de variantes funcionales en esos loci, con objeto de determinar las rutas metabólicas que se ven afectadas por estas variantes genéticas y obtener así una perspectiva más clara sobre la base fisiopatológica de la enfermedad5. No obstante, sobre la base del conocimiento actual, puede afirmarse que muchos de los efectos génicos observados no están aislados de la modulación ambiental. En consecuencia, hay una urgente necesidad de completar los estudios de asociación iniciales con una investigación bien diseñada sobre las interacciones entre genes y entorno.

¿GENES O ENTORNO? LIMITACIONES DEL ENFOQUE TRADICIONAL DE EVALUACIÓN DEL RIESGO DE ENFERMEDAD

Desde una perspectiva epidemiológica, los estudios de los factores genéticos y ambientales continuarán infravalorando el riesgo atribuible poblacional asociado a los factores que dependen de la genética o del entorno. De hecho, el análisis de los efectos conjuntos de los factores genéticos y ambientales puede reforzar sus respectivas asociaciones con la enfermedad, permitiendo la identificación de factores de riesgo que tienen efectos marginales pequeños. Incluso los marcadores genéticos mejor establecidos para rasgos frecuentes muestran diferencias entre distintas poblaciones. Por ejemplo, el gen Fat mass and obesity associated (FTO) recientemente identificado se considera como el locus mejor establecido como factor de riesgo de obesidad; sin embargo, y a pesar de esas afirmaciones, algunos estudios indican ausencia de asociación en individuos afroamericanos o chinos de etnia Han6. Continúa sin estar claro si esto se debe a diferencias genéticas entre las diferentes poblaciones o si puede haber una interacción entre genes y entorno que oculte el efecto en estos otros grupos étnicos. De hecho, los resultados obtenidos en una población danesa indican que la actividad física puede atenuar los efectos de las variantes genéticas del FTO, lo cual respalda la existencia de interacciones entre gen y entorno7.

Algunos de los problemas importantes que han aparecido en el estudio de las interacciones entre genes y entorno son la dificultad de capturar de manera fiable los datos relativos a parámetros ambientales y la complejidad del «entorno». Uno de los componentes más importantes de dicho «entorno» es la dieta. Durante años, los métodos habituales de captura de la información relativa a la dieta en los estudios observacionales han sido criticados por su falta de exactitud, precisión y objetividad. Además, los alimentos son mezclas muy complejas de nutrientes, y es posible que estemos atribuyendo un efecto observado a un nutriente específico porque tenemos conocimientos sobre él, aunque en realidad pueda deberse a otro componente alimentario que no conocemos o al que no prestamos atención. Por ejemplo, el consumo de café muestra una asociación, confirmada en repetidas observaciones, con mayor riesgo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2)8,9. Pero el café es una mezcla compleja de compuestos y es frecuente considerar equivalentes café y cafeína. Y no está claro cuál es el compuesto específico contenido en el café que le confiere ese efecto. De hecho, es posible que finalmente la cafeína carezca de importancia, puesto que la asociación se observa también con el café descafeinado10. Así pues, es importante integrar estudios en los que simultáneamente se estudia la varibilidad genética y los niveles de expresión de genes candidatos o de todos los genes en general utilizando los chips de expresión genética. Esta combinación abrirá nuevas vías de conocimiento sobre cómo las exposiciones ambientales pueden actuar y proporcionará una cierta orientación respecto a los componentes ambientales específicos que justificarían una investigación más detallada.

Desde una perspectiva de salud pública, se ha señalado que la identificación de variantes genéticas que codifican la susceptibilidad a la enfermedad podría utilizarse en los algoritmos de riesgo para identificar a los individuos con un riesgo de enfermedad elevado. La identificación de interacciones entre genes y entorno puede sugerir intervenciones específicas destinadas a atenuar el riesgo en individuos predispuestos. Llevando este concepto al extremo, se ha indicado que estos estudios podrían conducir a planes de salud individualizados basados en la constitución genética de una persona11.

En este trabajo se resume el conocimiento actual sobre las interacciones entre genes y entorno, en el contexto de los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, en especial los relacionados con fenotipos metabólicos. Se comentan, además, algunas de las cuestiones que es preciso abordar para avanzar adecuadamente en este campo.

FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

La literatura científica está densamente poblada de artículos sobre factores de riesgo cardiovascular. El último catálogo de ellos, publicado hace ya más de una década, citaba 177, muchos de los cuales correspondían a las clases de los «relacionados con la nutrición» y los «ambientales»12. Sin embargo, muchos de los factores de riesgo descritos son bastante cuestionables. La actualización de este catálogo en este momento probablemente añadiría a la lista algunos cientos más. Aparte de la dieta, los factores de riesgo ambientales mejor caracterizados son el tabaquismo, la actividad física, el alcohol y, más recientemente, el consumo de café que, dados su popularidad y amplio uso, está recibiendo una atención creciente como modificador del riesgo de enfermedad cardiovascular13. Este apartado está dedicado a los factores de riesgo conductuales frecuentes y bien establecidos.

Interacciones entre genes y tabaquismo

El estudio de las interacciones entre los factores genéticos y el tabaquismo ha sido un campo de intensa investigación, principalmente en el ámbito del cáncer y el de las enfermedades neurodegenerativas14,15, pero también ha atraído rápidamente la atención de los investigadores en el campo cardiovascular16 y se ha acumulado ya un considerable cuerpo de evidencia, a lo largo de las últimas dos décadas, que se ha resumido en revisiones recientes17 (tabla 1). Estos estudios no se limitan a la asociacion de variantes genéticas en genes candidatos con el riesgo de enfermedad sino que además, con la llegada de las nuevas tecnologías genéticas, se ha comenzado a examinar las bases genéticas de la dependencia en el tabaquismo y la adicción a otras drogas, lo que permitirá nuevas aproximaciones terapéuticas18. Al analizar lo que conocemos acerca del riesgo asociado al tabaquismo, es obvio que todos los estudios están respaldados por datos observacionales19-29 y que no hay estudios de intervención aleatorizados al respecto. Sin embargo, de entre los diversos factores conductuales considerados en este apartado, el tabaquismo puede ser el más fiable en cuanto a la validez de lo notificado. Además, es una variable que se recoge en la mayor parte de los estudios epidemiológicos. En consecuencia, los estudios relativos a las interacciones entre genes y tabaco tienden a ser amplios y probablemente a disponer de un poder estadístico suficiente para examinar interacciones de un solo gen con un solo factor. No obstante, esta situación está lejos de ser la ideal, puesto que no hay todavía ningún estudio que pueda abordar plenamente la complejidad de las interacciones en las que intervienen múltiples genes y factores ambientales. Los genes recientemente examinados incluyen una amplia gama de vías metabólicas, incluidas las obvias, que están relacionadas con el metabolismo y la desactivación de las sustancias tóxicas, las involucradas en los rasgos lipídicos que se sabe que son modificados por el tabaquismo, y otras que intervienen en diversas funciones metabólicas con relaciones más remotas25-28. Además, la introducción de los estudios de genoma completo (genome-wide association [GWA]) ha permitido la identificación de regiones cromosómicas de interés29 para las que no se han identificado aún genes candidatos. Por otra parte, es importante resaltar el mayor tamaño de los estudios recientes y la creación de grandes consorcios para la investigación del riesgo cardiovascular utilizando marcadores preclínicos de enfermedad, como la ecocardiografía y la resonancia magnética cardiovascular19,21-23,27,28. Tal como es de prever teniendo en cuenta el sesgo de publicación, la mayor parte de los estudios publicados han identificado interacciones significativas entre genes y tabaquismo, y la mayoría de los estudios, aunque no todos19,21,25, llegan a la conclusión de que los portadores de los alelos menos comunes son más vulnerables a los efectos nocivos del tabaquismo. No obstante, aunque la identificación de interacciones entre genes y tabaquismo puede revelar mecanismos fisiológicos interesantes, la utilidad práctica de este conocimiento se ve limitada por el hecho de que la recomendación de salud pública de dejar de fumar debe hacerse para todas las personas, independientemente de su genotipo.


Interacciones entre genes y alcohol

En la línea de lo que ocurre en las interacciones entre genes y tabaquismo, el estudio de las interacciones entre genes y alcohol ha atraído desde hace tiempo y constantemente el interés de los investigadores de los lípidos30. Al igual que en el caso del tabaquismo, los trabajos recientes que describen interacciones entre genes y alcohol se basan en estudios observacionales, en los que la información sobre el consumo de alcohol se ha obtenido a partir de cuestionarios o del examen de historias clínicas. Estos estudios incluyen a miles de participantes31-35 (tabla 2). Los genes seleccionados incluyen los genes candidatos lipídicos tradicionales32-34, así como genes involucrados en el metabolismo del alcohol31. En su mayor parte, el efecto modulador parece depender de las concentraciones de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (cHDL), según lo indicado por trabajos anteriores30. Aunque un moderado consumo de alcohol se ha asociado con un efecto positivo para la salud, los efectos individuales son muy heterogéneos; en consecuencia, el conocimiento aportado por estos estudios podría ser útil para identificar a los individuos que realmente obtienen un beneficio y diferenciarlos de aquellos en quienes el consumo de alcohol puede no tener efecto alguno o puede ser incluso nocivo.



Interacciones entre genes y actividad física

La inactividad física aumenta el riesgo relativo de la mayor parte de las enfermedades frecuentes que abruman a las sociedades industrializadas, como la enfermedad coronaria, el ictus, la hipertensión, la osteoporosis y el cáncer36. Durante miles de años, la actividad física ha sido necesaria para la supervivencia; en consecuencia, las vías metabólicas seleccionadas durante la evolución del genoma humano están inevitablemente ligadas a la actividad física. Sin embargo, puede producirse una respuesta de nuestra base genómica ancestral mal adaptada al estilo de vida sedentario actual, que conduzca a una disfunción metabólica y a muchas enfermedades crónicas. La cuestión de las interacciones entre genes y actividad física ha recibido una atención creciente7,37-40 (tabla 2). De manera similar a lo que ocurre con el tabaquismo y el consumo de alcohol, todos los trabajos recientes se basan en estudios observacionales relativamente amplios. La selección de los genes estudiados parece bastante heterogénea, sin un elemento común claro, y también con una gran diversidad de acontecimientos de interés, como la DM38,40, la presión arterial37,39 y la obesidad37. El inconveniente de la investigación actual es que algunos de los estudios no pretendían centrarse inicialmente en la actividad física, y es posible que la calidad de la información no cumpla las exigencias de precisión y exactitud que son necesarias para realizar de manera fiable los análisis de interacción.

Interacciones entre genes y dieta

La mayor parte del interés sobre las interacciones entre genes y entorno continúa estando en las interacciones entre genes y dieta. A diferencia de los estudios que se han centrado en el tabaquismo, el alcohol y la actividad física, los estudios sobre interacciones entre genes y dieta incluyen investigaciones tanto observacionales como de intervención. El principal motivo de preocupación al extraer información acerca de la dieta de estudios observacionales continúa siendo el uso de instrumentos que pueden no informar adecuadamente sobre el consumo real del individuo. En consecuencia, serán necesarias mejoras importantes para obtener medidas mejores y más objetivas del consumo real de nutrientes a partir de estudios observacionales amplios. En cambio, el principal motivo de preocupación en cuanto a los estudios de intervención ha sido y continúa siendo el número muy reducido de individuos incluidos en cada estudio41,42. Para los fines de esta revisión, hemos agrupado los estudios en función de su diseño experimental y hemos incluido los estudios posprandiales que no se acompañaron de cambios de la dieta en el grupo de estudios observacionales. Esta cuestión ha sido revisada detalladamente en trabajos anteriores43,44, y nos centraremos tan sólo en las publicaciones recientes.

Los estudios observacionales que describen interacciones entre genes y dieta en ayunas o en situación posprandial se han centrado mayoritariamente en los genes candidatos lipídicos tradicionales43-52 (tabla 3). El número medio de individuos incluidos en los estudios observacionales sobre la interacción entre genes y dieta es muy inferior al utilizado en los estudios de interacciones con el alcohol, el tabaquismo y la actividad física, y estas cifras no han cambiado mucho en los últimos años. Los principales parámetros de valoración examinados en cuanto a las interacciones entre genes y dieta han sido principalmente los lípidos plasmáticos, pero también se ha utilizado el índice de masa corporal (IMC), marcadores inflamatorios y otras medidas del síndrome metabólico. Además, cada estudio se limita a un único locus, e incluso los que examinan múltiples loci50 no tienen el diseño apropiado para estudiar interacciones más complejas entre múltiples genes y nutrientes.



Es importante subrayar la consolidación de ciertos genes candidatos respecto a su papel en el metabolismo y la modulación de los lípidos por parte de factores de la dieta. Ese es el caso del gen APOA543,53,54, así como de los nuevos datos relativos al conocido desde hace tiempo pero aún enigmático gen APOA2, y se han señalado posibles efectos de esta apolipoproteína en el consumo alimentario, el IMC y la lipemia posprandial55,56.

Aunque la mayor parte de las interacciones entre genes y dieta se han centrado en las grasas de la dieta, en un reciente estudio de casos y controles se han estudiado otros hábitos como el consumo de café57 y se ha examinado la interacción entre el gen del receptor de adenosina A2A (ADORA2A) y el CYP1A2 y el consumo de cafeína (tabla 2); en ese estudio se ha descrito una modulación del consumo de cafeína que depende de la variabilidad genética del gen ADORA2A. Se han investigado otros varios fenotipos en relación con las interacciones entre genes y dieta, aparte de las relativas a las grasas de la dieta. Una de las más sólidamente establecidas es la del gen de la 5',10'-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), que ha sido objeto de una revisión detallada58,59. Otro ejemplo menos explorado es el aportado por investigadores del Reino Unido y de Nueva Zelanda, que analizaron si el desarrollo intelectual de los niños se veía influido por la genética y por la nutrición inicial (es decir, lactancia materna frente a la artificial de los recién nacidos)60. Esos autores observaron que una variante genética del FADS2, un gen que interviene en el control genético de las vías de los ácidos grasos, modula la asociación entre lactancia materna y cociente de inteligencia (CI). Sus resultados indican que las exposiciones ambientales pueden utilizarse para poner de manifiesto nuevos genes candidatos en fenotipos complejos. También indican que los genes interaccionan con el entorno inicial para dar forma a fenotipos complejos como el del CI.

Los resultados de estudios observacionales son informativos y pueden ser de gran valor, pero su validez clínica debe confirmarse mediante estudios de intervención. De ser posible, los estudios diseñados para analizar interacciones entre genes y dieta deben utilizar una selección previa de los participantes en función del genotipo de interés. Sin embargo, la mayor parte de los estudios de intervención presentados actualmente continúan utilizando análisis retrospectivos y oportunistas de bases de datos con participantes en estudios de intervención dietética diseñados para fines distintos del estudio genético (tabla 4)44,53-56,61-75. Como es de prever, por su coste y su complejidad, el número de participantes en estos estudios es muy reducido y, por consiguiente, está sujeto a errores y a la observación de asociaciones e interacciones espurias. De manera similar a lo que ocurre en los estudios observacionales, la mayor parte de los trabajos de intervención se han centrado en genes candidatos bien conocidos y ninguno de los nuevos loci identificados en estudios GWA ha llegado aún a las publicaciones de la literatura científica. No obstante, se prevé que empiecen a aparecer trabajos sobre los nuevos genes en los próximos meses.


DIFICULTADES DEL ESTUDIO DE LAS INTERACCIONES ENTRE GENES Y ENTORNO

Además de las cuestiones relativas a los diseños experimentales, el enfoque estadístico de los análisis de la interacción entre genes y entorno ha surgido como otro problema ulterior de gran importancia en este tipo de estudios76-79. Es bien sabido que los tamaños muestrales grandes son esenciales a la hora de consolidar las asociaciones de nuevos loci con trastornos y rasgos frecuentes. Sin embargo, el tamaño muestral adquiere un valor aún más crucial cuando se trata de analizar interacciones entre genes y entorno. Lamentablemente, varias de las características relativas al estudio de las exposiciones ambientales complican aún más los análisis y la interpretación de las interacciones.

Las limitaciones actuales ya no proceden de la determinación del genotipo, que ha llegado a ser un proceso muy preciso y fiable. Esto significa que el error de medición no desempeña un papel importante en la introducción de sesgos en las estimaciones del riesgo asociado a una determinada variante genética. De hecho, la mayor parte del error de medición en un estudio de GWA procede del hecho de que no estudiamos todas las variantes del genoma sino que utilizamos un conjunto de variantes genéticas que podrían actuar como indicadores indirectos de variantes funcionales. En este sentido, los avances tecnológicos que permiten la inclusión de un mayor número de variantes en una sola matriz, así como la selección cuidadosa de variantes, hacen que se disponga de la potencia razonable para la detección de las variantes más frecuentes en todo el genoma80. En cambio, la valoración de las exposiciones ambientales es mucho menos precisa, en especial para rasgos complejos como la dieta.

Los análisis genéticos son también notablemente estables en diferentes plataformas de determinación del genotipo, con una concordancia del 95% o superior entre la mayoría de ellas81,82. Esto hace que los metaanálisis (tanto post-hoc como planteados a priori) sean relativamente sencillos. En contraposición con esta situación, existen diferencias de metodología importantes en la evaluación de las exposiciones ambientales, en especial por lo que respecta a las más complejas como el consumo alimentario.

Además, las exposiciones ambientales muestran una colinealidad significativa. Por ejemplo, los individuos que siguen una dieta sana pueden participar también en otras actividades que fomentan la salud. Sin embargo, los estudios que se centran en el aspecto nutricional disponen de una información limitada, si la hay, sobre otras variables como la actividad física, y viceversa. Esto es consecuencia, en su mayor parte, de las limitaciones existentes en el tamaño muestral. No obstante, el hecho de que no se tenga en cuenta estas colinealidades podría conducir a confusiones y malentendidos importantes. Esta cuestión es menos problemática para los estudios de asociaciones genéticas en la época actual de estudios de GWA, puesto que es posible tener en cuenta la mayor parte de la colinealidad en el genoma humano (representada por los patrones de desequilibrio de ligamiento [LD]).

Así pues, es crucial que desarrollemos instrumentos para la valoración de las exposiciones ambientales que aporten estimaciones más precisas de la exposición, y que puedan estandarizarse con facilidad entre diferentes estudios. A este respecto, el desarrollo y la validación de los instrumentos para facilitar el recuerdo alimentario83-85 y el uso de biomarcadores para determinar el consumo alimentario constituyen pasos importantes en la consecución de este objetivo. Por otra parte, deberemos establecer un consenso acerca de qué factores ambientales se deben medir, para el ajuste de los efectos de las interacciones gen-ambiente.

Por consiguiente, la complejidad adicional que comporta la unificación de la información relativa al entorno ha hecho que sea mucho más difícil la adopción de enfoques similares a los actualmente utilizados para el estudio de asociación (metaanálisis a priori). De hecho, los estudios continúan adoleciendo de una notable falta de poder estadístico, sobre todo los centrados en las interacciones entre genes y dieta, en los que la captura de la información es más compleja que para otros rasgos como el tabaquismo.

NUTRICIÓN PERSONALIZADA Y CONSUMIDORES

La realización de estas investigaciones acerca de la interacción entre genes y entorno tiene como objetivo principal la obtención de un mejor conocimiento sobre las repercusiones generales de la naturaleza y la nutrición en el metabolismo de un individuo; sin embargo, el objetivo final es que tal conocimiento se traduzca en aplicaciones prácticas que orienten al individuo para encontrar el estilo de vida adecuado para conseguir una salud óptima. Este es un concepto que está adquiriendo un impulso creciente en la población, debido en parte a su frecuente presencia en la prensa general. Esto ha conducido a la oferta de algunos productos que proporcionan un «consejo alimentario personalizado», fundamentado en las características genéticas individuales. Dos publicaciones recientes86,87 prestan un cierto apoyo a las repercusiones favorables en algunos parámetros de salud de este «consejo genético»; sin embargo, los estudios son de un tamaño muy escaso y los productos ofrecidos deberán ser validados en mayor medida y considerablemente mejorados para que lleguen a tener una influencia significativa en la salud de la población.

CONCLUSIONES

El número de publicaciones que abordan las interacciones entre genes y entorno refleja un claro interés por adquirir un conocimiento muy necesario en el campo de los factores metabólicos y las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, los enfoques utilizados no se corresponden aún con las necesidades reales en este ámbito. La mayor parte de los estudios, y especialmente los centrados en las interacciones entre genes y dieta, se realizan con un tamaño muestral modesto. La consecución de tamaños de muestra adecuados deberá llevarse a cabo mediante la creación de consorcios incluyendo estudios con variables adecuadamente estandardizadas. Ademas, serán necesarios nuevos métodos estadísticos para abordar las limitaciones actuales.

A pesar de las actuales incertidumbres y limitaciones, el concepto de interacciones entre genes y entorno que modulen los factores de riesgo de enfermedades frecuentes está bien fundamentado, y esto deberá aportar en el futuro el conocimiento científico adecuado para abordar los principales problemas de salud de la población con el empleo de enfoques moleculares y más individualizados para prevenir y tratar las enfermedades.

Declaración de conflicto de intereses
El autor declara no tener conflicto de intereses.

ABREVIATURAS
ADORA2A: receptor de adenosina A2A.
ALA: ácido alfalinoleico.
apoA2: apolipoproteína A2.
apoA5: apolipoproteína A5.
CI: cociente de inteligencia.
DM2: diabetes mellitus tipo 2.
EC: enfermedad cardiovascular.
FTO: fat mass and obesity associated.
GWA: genome-wide association.
HDL: lipoproteínas de alta densidad.
IM: infarto de miocardio.
IMC: índice de masa corporal.
LD: desequilibrio de ligamiento.
LPP: lipemia posprandial.
MTHFR: 5',10'-metilentetrahidrofolato reductasa.
SNP: polimorfismo de base única.


Financiado por los National Institutes of Health, National Institute on Aging, subvención número 5P01AG023394-02 y NIH/NHLBI subvenciones números HL54776 y U01HL072524-04 y NIH/NIDDK DK075030 y contratos 53-K06-5-10 y 58-1950-9-001 del Department of Agriculture Research Service de Estados Unidos.



Correspondencia: Dr. J.M. Ordovas.
Director, Nutrition and Genomics. Professor Nutrition and Genetics. JMUSDA-HNRCA at Tufts University.
711 Washington St. Boston, MA 02111. Estados Unidos.
Correo electrónico: jose.ordovas@tufts.edu

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