domingo, 19 de febrero de 2012

Th17 sistema inmune

La especificidad inmunológica del receptor antigénico
de las células B y T es el resultado de la expresión
al azar de muchos genes que codifican el sitio de unión al
antígeno de estos receptores. Teóricamente este proceso
puede generar 1x109 receptores celulares T diferentes, algunos
de los cuales pueden ser autorreactivos (células T
autorreactivas). La tolerancia es el proceso que elimina o
neutraliza tales células autorreactivas, tanto a las células
B como a las células T. Estos mecanismos de tolerancia inmunológica
pueden ser centrales, cuando tienen lugar en
los órganos linfáticos primarios (médula ósea y timo), o
periféricos, cuando tienen lugar en los órganos linfáticos
secundarios (ganglios linfáticos, tejido linfoide asociado a
mucosas y bazo). Hay que considerar que los mecanismos
de tolerancia para las células T y B son independientes.
Algunos de los temas más destacados en el 13th International Congress of Immunology
desarrollado en la ciudad de Río de Janeiro, fueron el avance en la compresión de la regulación
del sistema inmune a través de las células T reguladoras y los mecanismos de tolerancia
inmunológica. En esta pequeña revisión trataremos de entender algunos de estos novedosos
mecanismos.
Células T colaboradoras 17
(Th17) y células T reguladoras
(Treg) en la respuesta
inmunológica.
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Mecanismos de Tolerancia
Tolerancia celular B:
Existen diferentes mecanismos disponibles para controlar
la autorreactividad celular B:
a) deleción clonal de células B inmaduras en la médula
ósea,
b) deleción clonal de células B autorreactivas en el bazo y
los nódulos linfáticos,
c) anergia (inactivación),
d) edición del receptor.
Tolerancia celular T:
El principal mecanismo de tolerancia celular T es la
deleción de células T reactivas contra lo propio. Las células
T inmaduras migran de la médula ósea al timo donde
se encontrarán con péptidos derivados de proteínas
endógenas unidas a moléculas del complejo mayor de
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histocompatibilidad (MHC). La gran mayoría de las células
T en el estadio doble positivo (CD4+ CD8+) mueren en
el interior del timo. Los factores responsables de dicha
muerte masiva son:
1. Reordenamiento aberrante de los receptores celulares
T (TCR)
2. Selección negativa
3. El no ser objeto de la selección positiva.
La selección positiva se produce cuando las
células T con un cierto grado de avidez de unión hacia
las regiones polimórficas de las moléculas de MHC son
seleccionadas para vivir. Las moléculas del MHC se
encuentran en las células epiteliales de la corteza tímica
y se presume que la unión de los timocitos a dichas
moléculas las protege de la muerte celular programada
(apoptosis). Las células que interaccionan con el MHC de
clase I pierden el receptor CD4, y los que lo hacen con
el MHC de clase II pierden el receptor CD8. Este proceso
de selección positiva asegura que las células T maduras,
reconozcan tan solo a los antígenos cuando éstos están
asociados a las moléculas de MHC propias, es decir cuando
estén restringidas por el MHC.
La selección negativa supone la eliminación de
las células T autorreactivas, es decir, aquellos clones de
células T que reaccionan con alta avidez y de una manera
específica con autoantígenos presentes en el interior del
timo son eliminadas por activación de los mecanismos
apoptóticos a través del receptor celular T. Esta función es
llevada a cabo por las células dendríticas tímicas o por los
macrófagos ricos en moléculas de MHC de clase I y clase II,
situados predominantemente en la unión corticomedular
del timo. Esto fue demostrado en ratones transgénicos,
en los cuales genes que codificaban un TCR con
especificidad para un antígeno tímico conocido, habían
sido introducidos en la línea germinal. Como consecuencia
de esto, células T con TCR transgénico estaban ausentes
en periferia y por lo tanto había tolerancia para dicho
antígeno debido a un mecanismo de deleción clonal
intratímica. Investigaciones posteriores demostraron
que, bajo ciertas condiciones, linfocitos reactivos contra
lo propio pueden ser identificados en el sistema inmune
normal maduro, por lo que es necesaria la existencia de
mecanismos de tolerancia periférica de células T. Algunos
de estos mecanismos son: ignorancia inmunológica,
deleción clonal periférica y regulación, ya sea a través
de mecanismos de anergia, inhibición o supresión de la
respuesta celular T.
Las células T regulatorias (Treg) son una
población especializada que actúa suprimiendo la
activación de otras células inmunes, manteniendo de este
modo la homeostasis del sistema inmune, la tolerancia
a lo propio y el control de la respuesta excesiva contra
los antígenos externos. La maduración de las células T
inmaduras (células T naive) depende críticamente de
su interacción con el microambiente fisicoquímico y
resulta en el desarrollo de células con función efectora
(y de memoria) o regulatoria y la tolerización de células
autorreactivas. Esto es crítico para la prevención de las
enfermedades autoinmunes, por lo que las células T
naive reactivas contra lo propio no deben ser inducidas a
madurar a células efectoras.
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Experimentos en ratones han demostrado que
células T colaboradoras inmaduras pueden desarrollarse
al menos en cuatro clases distintas de células T
colaboradoras:
a) Células T helper 1 (Th1)
b) Células T helper 2 (Th2)
c) Células T 17 (Th17)
d) Células T regulatorias (Treg)
Las células T naive pueden ser inducidas a
un linaje particular según el modo de estimulación, la
concentración antigénica, coestimulación y las citoquinas
presentes. La vía de diferenciación a Th1 o Th2 ha sido
aclarada debido a la actividad de la IL-4, la citoquina
más importante en la inducción de la diferenciación
Th2, mediante el transductor de señales activadores de
la transcripción – 6 (STAT–6), y la IL–12, citoquina que
induce la diferenciación a Th1 a través de STAT–4. Una
vez diferenciado, cada linaje es caracterizado por su
propio perfil de citoquinas, siendo el Interferón gama
(INF–y) la citoquina marcadora de la respuesta Th1 y la
IL–4 de la respuesta Th2, TGF–ß para las Treg y TFG–ß
y IL–6 para las Th17, y sus factores de transcripción
T–bet para las Th1, GATA–3 para las Th2, forkhead box
P3 (FoxP3) para las Treg y RORγt para las células Th17.
Recientes evidencias sugieren que las células T naive
(en ratones) pueden ser inducidas hacia Th17 o Treg
de una manera mutuamente excluyente de la misma
manera que lo hacen las Th1 y Th2. Consecuentemente
se puede plantear una novedosa hipótesis, la enfermedad
inflamatoria y la enfermedad autoimune llamativamente
pueden estar inclinadas hacia una respuesta TH17/Th1,
un bloqueo de citoquinas típicas puede resultar en un
cambio en la polarización del fenotipo Th17 / Th1 hacia
Treg / Th2, por lo tanto la regulación y la desregulación es
inducible y remediable.
Interleuquina 17 (IL-17)
Esta interleuquina fue clonada por primera vez
en 1993, originariamente conocida con el nombre de
CTLA-8. Fue descripta inicialmente como un producto de
las células T activadas y de memoria, pero hoy se reconoce
que es más ubicua y ha sido demostrada en células T
yô, células T CD8+ de memoria, eosinófilos, neutrófilos
y monocitos. La amplia distribución en tejidos y células
del receptor de IL-17, llamado IL-17R, en humanos
y en ratones, explica su importancia en la respuesta
inmune. Existen 5 receptores para IL-17 llamados IL-
17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD y IL-17RE. La deficiencia
en ratones de IL-17 los hace susceptibles a la infección
bacteriana levándolos a la muerte, ya que tienen inhibida
la respuesta celular T. Las funciones más importantes
de la IL-17 son resumidas en la figura 1, es considerada
una interleuquina proinflamatoria que actúa a través de
diferentes mecanismos.
Localmente la producción de IL-17 estimula
la producción de IL-6, óxido nítrico y prostanglandina
E2, al mismo tiempo actúa sinérgicamente con otras IL
proinflamatorias como IL-1ß, factor de necrosis tumoral
(TNF)-α, IFN-γ y CD40 ligando, guiando a una regulación
positiva de expresión genética y amplificación de la
respuesta inflamatoria local. La IL-17 tiene un efecto
de quimioatractante de neutrófilos y monocitos a los
sitios de inflamación a través de mediadores como ser la
IL-8, proteína quimioatractante de monocitos (MCP)-1 y
proteína relacionada al crecimiento (Gro)-α. Al mismo
tiempo aumenta la producción de factores de crecimiento
hematopoyético como ser: factor estimulante de colonia
granulocítica (G-CSF) y granulocito – macrófago (GM)-
CSF lo que promueve el crecimiento y maduración de las
células mieloides reclutadas. Por otro lado la IL-17 es un
puente entre la respuesta inmune innata y la adquirida
por aumentar la inducción de moléculas coestimuladoras
tales como ICAM-1 por otras citoquinas, de este modo
sostiene la activación celular T.
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Células Treg
Estudios de las Treg han identificado al menos dos
subpoblaciones de células T con capacidades inmunosupresoras
pero con diferentes marcadores de superficie, sitios y
modos de generación: las células Treg naturales y las Treg
inducibles. Las células Treg naturales se originan en el timo
y constituyen un 5% a 10% de la población madura de células
T CD4+. Expresan constitutivamente la cadena α del receptor
de IL-2 (CD25) como así también otras moléculas de
superficie asociadas con fenotipos de activación y memoria
(CD62L, CTLA-4, GITR). Una característica de estas células
es su alta expresión del factor de transcripción Foxp3, el
cual juega un rol crítico en las funciones regulatorias y, a
diferencia de los otros marcadores, su expresión es altamente
restrictiva de células Treg CD4+ CD25+.
La supresión de la proliferación de las células T
efectoras por parte de las Treg requiere del contacto directo
célula a célula. La célula T efectora al ser estimulada por
el antígeno produce inicialmente IL-2, la cual actúa como
señal sobre la Treg estimulando la producción de Foxp3,
último responsable de la acción supresora de las mismas.
Poco se conoce de cómo la actividad inmunosupresora de
las Treg es silenciada una vez cumplida su función. Dado
que las Treg son intrínsecamente hipoproliferativas e hiporrespondedoras
una vez cumplida su función y en ausencia
de estímulo antigénico vuelven a su estado de anergia
natural con disminución de su actividad inmunosupresora.
Las Células Treg inducibles se originan de las células T naive
periféricas por estimulación de bajas dosis de antígeno o
por estimulación de citoquinas inmunosupresoras.
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Existen al menos dos poblaciones de Treg inducibles
definidas en base a su perfil de citoquinas: Tr1 las
cuales secretan grandes cantidades de IL-10 y las Th3 caracterizadas
por la secreción de TGF-β. Su mecanismo de
acción, a diferencia de las Treg naturales, es llevado a cabo
a través de las citoquinas IL-10 o TGF-ß. También se han
descrito en la literatura otras tipos celulares con capacidad
inmunorreguladora como células CD8+ Qa-1 restringidas,
Células T CD8+ CD28-, Células T CD8+ CD122+, células NK,
células dendríticas, etc, pero debido a que tanto ratones
knock-outs para CD4+ CD25+, como humanos deficientes
en este tipo celular, desarrollan enfermedad autoinmune
severa los investigadores han puesto especial atención y
son consideradas como las principales células T regulatorias
(referidas como Treg). In vitro las Treg tienen la capacidad
de inhibir la proliferación y producción de citoquinas como
respuesta al estímulo policlonal, como así también a la modulación
negativa de la respuesta de células CD8+ específicas
del antígeno.
Esto se puede traducir in vivo a un gran número de funciones
como son: el mantenimiento de la tolerancia a
componentes propios (con la consiguiente prevención de
enfermedades autoinmunes), la regulación de la respuesta
la patógenos microbianos, la capacidad de prevenir el
rechazo del transplante, mantenimiento de la tolerancia
gastrointestinal y la tolerancia materna a antígenos fetales
semialogeneicos.
Se desconocen los mecanismos por los cuales la células Treg
son generados en la periféria. Sin embargo hay evidencias
que del mismo modo que la respuesta Th1/Th2 está polarizada
según el estímulo antigénico ligado a la concentración
antigénica y a la fuerza de interacción, bajas dosis de un
antígeno que forme uniones débiles generará más células
Treg.
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Células T helper precursoras (Thp) pueden derivar
en distintas poblaciones de células regulatorias mutuamente
excluyentes, Th1, Th2, Th17 y células Treg según las citoquinas
predominantes. La presencia de IL-12 promueve el
desarrollo hacia la población Th1 a través de la producción
de transductores de señales de activación denominado
STAT-4, las células Th1 son caracterizadas por la expresión
de T-bet y producen IFN–y y TNFα. La IL-4 favorece la evolución
a células Th2 vía STAT-6. Esta población estó caracterizada
por la expresión de GATA-3. Por último el desarrollo
de células Th17 o Treg requieren de la presencia de factor
de transformación celular ß (TGF-ß), pero la presencia de
IL-6 favorece el desarrollo del fenotipo Th17. Las células
Treg están caracterizadas (en ratones) por la expresión de
Foxp3. Ver Figura 2
Conclusiones:
La IL-17 es una citoquina pleitrópica con múltiples
funciones proinflamatorias que está involucrada tanto en
la causa como en la progresión de la enfermedad inflamatoria
y en la reacción de rechazo de órganos en el transplante.
Las células T regulatorias son células con función
antiinflamatoria derivadas naturalmente del timo y generadas
en la periferia según sea el predominio de distintas
citoquinas en el medio. Es posible que la actividad en la
enfermedad autoinmune y los episodios de rechazo de órganos
puedan ser explicados por cambios en la relativa dominación
de una de estas vías en la periferia o a través de la
diferenciación preferencial de algún linaje o aumentando
la sobreviva de estos fenotipos. Un cambio en las condiciones
locales puede ser importante para inclinar la respuesta
en uno u otro sentido.
Una mejor compresión de las funciones de las
Treg in vivo, ayudará a los investigadores a plantear nuevos
tratamientos, tanto para las enfermedades autoinmunes
como así también para las enfermedades alérgicas y la
prevención del rechazo del transplante.
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