domingo, 19 de febrero de 2012

Sistema Inmune Lupus aumento IL-6, prolactina y estrógenos

Sistema Inmune Lupus
Introducción
Cuando en 1990 escribimos por primera vez la palabra
Psiconeuroinmunoendocrinología(1) como título de un artículo
que tenía como objetivo abordar la interrelación
del sistema inmune con el sistema endocrino, los neurotransmisores
y los principales hallazgos en el campo de
la Psicología, rápidamente entusiasmó a los médicos clínicos
e inmunólogos que entrevieron la posibilidad de la
existencia de una base molecular a las observaciones que
a diario hacían en sus consultorios.
La primera relación del sistema endocrino con el inmunológico
fue comunicada por Calzolari en 1898, quien
observó en conejos castrados el aumento del timo, confirmado
por Chillido en 1940; posteriormente Solomon(2) en
1964 escribe sobre la integración entre inmunidad, enfermedad
y cómo podrían influir los estados emocionales.
Ader(3) en 1975 escribe sobre la conducta y estados emocionales
que pueden llevar a la inmunosupresión y Farrar(
4) en 1987 publica un interesante artículo sobre la relación
del sistema inmune y el nervioso. Es precisamente
en la década del 80 cuando aparecen los principales ar-
EMC
Resumen
A lo largo de los últimos años se han hallado numerosas evidencias que fundamentan un campo común
de estudio como el de la Psiconeuroinmunoendocrinología. En el espectro de las enfermedades autoinmunes
esta forma de comprender la patología cobra especial importancia dado que en la misma enfermedad pueden
manifestarse síntomas de compromiso de múltiples aparatos y sistemas. En el presente trabajo nos centramos
en el lupus eritematoso sistémico (LES) como enfermedad autoinmune paradigmática y buscamos
relacionar los últimos hallazgos de alteraciones en el sistema endocrino y el sistema inmunológico con las
diferentes manifestaciones de la enfermedad, haciendo hincapié en los trastornos neuropsiquiátricos y en como
aspecto psicológico del paciente influye en su enfermedad.. Así veremos como alteraciones en el eje hipotálamo-
hipofisario-adrenal producen trastornos en la inmunidad y alteraciones psiquiátricas en los pacientes
lúpicos. En una época en la cual la medicina se encuentra dividida en múltiples subespecialidades, creemos
que, a la luz de la gran cantidad de avances en la investigación de los diversos mecanismos fisiopatológicos
de las enfermedades autoinmunes, el enfoque psiconeuroinmunoendocrinológico del paciente y su
enfermedad constituye uno de los desafíos más apasionantes con los que se encontrará la práctica médica
futura.
Palabras clave : p s i c o n e u ro i n mu n o e n d o c r i n o l o g í a , lupus eritematoso sistémico, p ro l a c t i n a ,e s t r ó g e n o s , ap o p t o s i s ,g l u c o c o rt i c o i d e s ,c i t o q u i n a s
Abstract
In the last few years there have been found many evidences that support the creation of the new research
field of Psychoneuroimmunoendocrinology.
This is specially relevant in the field of autoimmune diseases because of the wide range of manifestations
found in this type of diseases. In the present review we are centered in describing the latest advances in the
many immunologic, endocrinologyc and psychiatric disturbances found in the Systemic Lupus Erythematosus
(SLE). We are focused in relating the several different pathways involved in the genesis of the manifestations.
In a time in which the medical practice is subdivided in many specialties we believe that , under the light
of the recent advances in the field of the autoimmune diseases, the psychoneuroimmunoendocrinology represents
a new challenging way of viewing and understanding the autoimmune disease.
Key wo rd s : p s y c h o c e u ro i m mu n o e n d o c r i n o l o gy, systemic lupus ery t h e m a t o s u s ,p ro l a c t i n ,e s t ro g e n s , ap o p t o s i s ,g l u c o c o rt i c o s t e ro i d s ,c i t o k i n e s .
Psiconeuroendocrinología y LES
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S9
tículos sobre Neuroendocrinología, Inmunoendrocrinología,
Neuroinmunología y Psiconeuroinmunología que
plantean una nueva forma de ver al hombre como un todo
y a la enfermedad como resultado de un desequilibrio
en la intrincada red de mensajes, señales y respuestas en
la que moléculas como las citoquinas, las hormonas, los
neurotransmisores y otras sustancias juegan un rol capital
al aumentar o disminuir ante estímulos emocionales o
electrofisiológicos.
La autoinmunidad ha sido vista como la pérdida de la
tolerancia. El sistema inmune pierde el reconocimiento de
lo propio para determinados antígenos. ¿Qué ocurre en
ciertos individuos cuando se enfrentan a situaciones emocionalmente
difíciles de tolerar?
Las enfermedades autoinmunes son enfermedades que
se producen por autoagresión, ya sea por células citotóxicas
o por anticuerpos. En Medicina Psicosomática se ha
hablado muchas veces de la autoagresión como manifestación
de situaciones psicopatológicas subyacentes. También
se han podido observar síntomas de depresión cuando
un individuo se enfrenta a situaciones dolorosas, o a
pérdidas que no puede "tolerar" y se han descripto en esas
situaciones distintos tipos de inmunosupresión.
¿Cómo se relacionan estos sistemas o ejes? Al momento
actual no se ha podido demostrar una red completa de
interacciones, pero nuevos datos siguen mostrando pequeñas
piezas de este rompecabezas, quizá más complejo
que el estudio del genoma, por la cantidad de variables
que influyen en cada sujeto, relacionado a su vez con su
entorno familiar, social y ecológico.
Interacciones inmuno-neuroendocrinas
Numerosos trabajos han arrojado resultados que pueden
aceptarse como evidencia de una integración funcional
entre el sistema inmune y el neuroendocrino que comparten
una serie de mediadores tanto a nivel endógeno como
exógeno. Existe un control hipotalámico sobre el sistema
inmune. La electrotermocoagulación de la región
medial del hipotálamo en ratas provoca una marcada y
permanente disminución de la actividad
La integración de estos sistemas se da a diferentes niveles,
los cuales pueden resumirse de la siguiente forma: 1)
las hormonas clásicas y neurotransmisores se unen a receptores
específicos de las células del sistema inmune, regulando
su actividad; 2) productos clásicos del sistema
inmune como son las citoquinas pueden actuar sobre las
células del sistema neuroendocrino, alterando su funcionalidad,
3) hormonas liberadas por el hipotálamo, así como
estímulos inmunes, pueden actuar sobre linfocitos favoreciendo
la liberación de neuropéptidos, los cuales podrían
modificar la actividad del sistema neuroendocrino,
y 4) algunas células del sistema nervioso producen citoquinas
o péptidos semejantes a las citoquinas, las que son
capaces de modular la función de las células del sistema
inmunitario.
Algunos investigadores describen un origen común entre
ambos sistemas, mientras que otros sostienen la teoría
de una evolución independiente.
El eje hipotálamo-hipofisario-adrenal interviene fundamentalmente
en el stress y existen evidencias de acciones
bidireccionales, hallándose CRH símil (hormona liberadora
de corticotrofina) en leucocitos. Diferentes estudios
han demostrado la estimulación por IL-1 sobre este eje,
encontrando que produce un aumento de los niveles plasmáticos
de ACTH (corticotrofina u hormona adrenocorticotrófica),
vía hipotálamo, con liberación del CRH-41,
por un mecanismo que involucraría la activación del metabolismo
del ácido araquidónico y síntesis de prostaglandinas.
La IL-2 aumenta la secreción de ACTH en pacientes
neoplásicos, fenómeno no encontrado en experiencias
con animales donde se demostró que estimula la liberación
de CRH en hipotálamo de ratas. A su vez la ACTH
puede inhibir la producción de INF gamma por interferir
con la unión T helper; tendría un importante rol regulador
en las funciones de los linfocitos B y sería estimulador de
la migración de monocitos por quimiotaxis. Dosis fisiológicas
de ACTH pueden interferir en la respuesta celular.
Por otra parte, los linfocitos producen ACTH y betaE símil
cit1.
La hormona melanocito estimulante (-MSH) inhibe la
producción y acción de citoquinas pro-inflamatorias y
quimioquinas (por ejemplo IL-1, TNF-a, IL-6, IL-8), inhibe
la síntesis de óxido nítrico y neopterina en macrófagos,
inhibe la migración de neutrófilos y la síntesis de PG
en fibroblastos e incrementa la producción de IL-10 en
monocitos(5).
La prolactina (PRL), otra hormona adenohipofisaria,
puede ser producida por linfocitos de sangre periférica y
en el bazo, así como por timocitos. Las células NK y los
linfocitos de los órganos linfoides primarios y secundarios,
así como las células del microambiente expresan receptores
para PRL. Se ha observado que estos receptores
aumentan luego de la estimulación “in-vitro” con concavalina
Ao Ag específicos. El aumento de PRLse asoció a
una disminución de NK en pacientes con hiperprolactinemia
y en mujeres embarazadas con aumento fisiológico
de PRL. En ratones nude (carentes de timo) los niveles de
PRLson significativamente bajos, con niveles de hormona
luteinizante (LH) altos. El transplante de tejido tímico
en estos animales provoca la disminución de LH y aumento
de PRLa niveles normales, lo que indicaría una interacción
recíproca entre timo e hipófisis.
La hormona liberadora de la hormona de crecimiento
(GHRH) sintetizada en hipotálamo y otros sitios es capaz
de estimular la blastogénesis de linfocitos en sujetos saK.
Eiguchi y col.
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nos, pero tiene un efecto inhibidor sobre la actividad NK,
la quimiotaxis y migración de los leucocitos de sujetos
normales. En el caso de la GH (hormona de crecimiento),
la misma puede ser sintetizada por células epiteliales del
timo y puede regular distintos parámetros involucrados
en la migración y diferenciación de los timocitos. Aparentemente
estos efectos serían mediados por la secreción
autocrina del factor de crecimiento semejante a la insulina
tipo 1 (IGF-1).
Por otra parte, la expresión de citoquinas y de sus receptores
en células del tejido nervioso y endocrino ha sido
demostrada claramente, como por ejemplo la expresión
del receptor de IL-1 en los islotes pancreáticos de
Langerhans. En la adenohipófisis se ha observado que la
IL-2 y la IL-6 podrían alterar la proliferación celular, así
como la secreción de GH, PRL y de la hormona adrenocorticotrófica
(ACTH)(6). También la IL-2 induce la
secreción de CRH en las neuronas hipotalámicas, con incremento
de la liberación de óxido nítrico. Otros estudios
han demostrado que la IL-5, IL-7, IL-9 y TGF-b
participan en la regulación de la diferenciación neuronal(
7).
Psiconeuroinmunoendocrinología en el
lupus eritematoso sistémico (LES)
Síntomas neuropsiquiátricos del LES
El lupus eritematoso sistémico (LES) es la enfermedad
autoinmune paradigmática donde predominan los mecanismos
lesionales de tipo III de la clasificación de Gell y
Coombs. Se da con mayor frecuencia en la mujer y sus
crisis se han visto relacionadas a cambios hormonales como
la menarca y el embarazo, el estrés, situaciones emocionales
de pérdida, exposición a las radiaciones UV y
otros factores.
Por otra parte entre los criterios diagnósticos de la
ARA (Asociación Americana de Reumatología), figuran
los trastornos psiquiátricos.
Se estima que más del 50% de los pacientes con LES
tienen algún tipo de trastorno cognitivo o psiquiátrico independientemente
de la presencia de enfermedades psiquiátricas
asociadas y uso de glucocorticoides. Este porcentaje
se respeta aunque el Indice de Actividad de la Enfermedad
(ECLAM score) sea de 0 puntos.
Un ECLAM mayor a 10 puntos en el comienzo de la
enfermedad y la presencia de vasculitis previas se asocian
a un mayor deterioro cognitivo(9).
De esto se desprende que el deterioro de las funciones
cognitivas a lo largo de la enfermedad se asocie con la
mayor agresividad de ésta en su presentación y no con la
afectación de algún órgano o sistema en particular.
Desde el punto de vista de los tests neuropsicológicos,
los trastornos cognitivos reflejan alteraciones en la memoria
verbal y no verbal a largo plazo, tanto en pacientes
lúpicos con síntomas psiquiátricos como sin ellos. Sin
embargo, aquellos pacientes con manifestaciones neuropsiquiátricas
de la enfermedad evidencian un peor desempeño
en las tareas de memoria visuo-espacial a corto plazo.
Estos pacientes tienen puntajes más altos en las escalas
de ansiedad y depresión, lo que podría explicar en
parte las alteraciones cognitivas.
Los síntomas hallados en la forma neuropsiquiátrica
del lupus (NPLES) son muy variados, yendo desde la cefalea
hasta cuadros psicóticos o maníacos francos.
Recientemente se ha ampliado la lista de criterios diagnósticos
para NPLES incluyéndose ahora no solo síntomas
agudos, sino también trastornos que tengan un curso
crónico en la enfermedad, tales como los trastornos de
ansiedad, los desórdenes afectivos, trastornos cognitivos
y trastornos neuropsiquiátricos como la corea.
A los fines prácticos podemos dividir a los trastornos
psiquiátricos del lupus en los siguientes grupos: 1) alteraciones
del estado de conciencia. 2) trastornos esquizofreniformes.
3) trastornos del estado del ánimo. 4) cuadros
neurotiformes. 5) trastornos convulsivos o del control de
los impulsos.
Lo más frecuente en la práctica clínica son los trastornos
del estado de conciencia. Estos se caracterizan por diferentes
grados de disminución global del estado de conciencia,
hipoprosexia (disminución de la atención), desorientación
temporo-espacial y labilidad afectiva. En casos
más graves se pueden agregar ilusiones (percepciones
erróneas de un objeto real) o alucinaciones (percepciones
sin objeto), excitación psicomotriz y disrupción del ritmo
sueño- vigilia con sensorio alternante, constituyendo así
el llamado delirium. Esto constituye una urgencia psiquiátrica
con múltiples etiologías posibles a descartar a
la hora de instaurar el tratamiento.
Los síntomas neuropsiquiátricos pueden ser la forma
de debut del lupus, manifestándose generalmente como
episodios psicóticos o maniformes, estados depresivos,
aumento de la impulsividad, convulsiones, etc. Es por esto
que el especialista nunca debe dejar de tener en cuenta
esta posible etiología de los trastornos psiquiátricos y
hacer su diagnóstico basándose en la existencia previa o
no de patología psiquiátrica, los antecedentes heredo-familiares,
la edad y sexo del paciente y otras enfermedades
asociadas.
Para aquellas manifestaciones psiquiátricas que cursen
sin una exacerbación de la enfermedad (convulsiones aisladas,
cefaleas, depresión, ansiedad), el tratamiento debe
estar dirigido a aliviar el síntoma. Aquellos cuadros psiquiátricos
que aparezcan en el contexto de una exacerbación
del lupus cederán ante el tratamiento de la enfermedad
de base con corticoides en altas dosis y otros agentes
inmunosupresores.
Psiconeuroendocrinología y LES
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Los estudios con imágenes han encontrado algunos
cambios cerebrales en los pacientes con lupus, como por
ejemplo un aumento del cociente líquido cefalorraquídeo-
/volumen intracraneal. Este cociente es un índice de atrofia
cerebral en estado inicial. También se ha visto que
aunque no haya lesiones aparentes, la sustancia blanca
pierde uniformidad a causa de daño axonal difuso.
Los estudios con PET (tomografía por emisión de positrones)
muestran que los pacientes con NPLES tienen una
menor utilización de glucosa en la región prefrontal, la región
parietal inferior y el cíngulo anterior. Los trastornos
funcionales en estas áreas pueden relacionarse directamente
con las deficiencias cognitivas y atencionales halladas
en estos pacientes.
En modelos experimentales de lupus como los ratones
NZB/W F1, las alteraciones del aprendizaje y de la memoria
observados se relacionan con una disminución del
péptido relacionado con el gen de la calcitonina, la sustancia
Py el neuropéptido Y en el hipocampo. También se
registró una disminución de neuropéptido Y en toda la
corteza cerebral.
Esto demuestra la multiplicidad de los factores intervinientes
en los síntomas neuropsiquiátricos del lupus y refuerza
algunos hallazgos realizados en humanos.
Por contrapartida y para confirmar la interrelación de
los diferentes sistemas y patologías entre sí, son muy interesantes
los aportes de Maes y col (10-11), quienes hallaron
distintas alteraciones inmunológicas en pacientes con síndromes
depresivos, especialmente en melancolía. Ellos y
otros grupos han observado el aumento de linfocitos B,
anticuerpos antinucleares e inclusive aumento de la actividad
antifosfolipídica (anticuerpos anticardiolipinas, antifosfatidilserina
y antitromboplastina) y aumento significativo
de inmunoglobulinas séricas comparado con los
controles normales, por lo que postulan que la melancolía
o altos grados de depresión tendrían una relación con la
autoinmunidad.
A su vez recordemos que muchas enfermedades autoinmunes
suelen cursar con episodios importantes de depresión,
especialmente en LES, independiente de la medicación
con glucocorticoides.
Glucocorticoides
Los glucocorticoides (GC) juegan un papel muy importante
en el desarrollo tímico y en la maduración de linfocitos
T y B, aunque algunos trabajos actuales cuestionan
este concepto largamente aceptado. Estudios “in vitro”
demuestran que la acción mediada por el receptor de GC
puede producir efectos inhibitorios o estimuladores según
la concentración y el tiempo de incubación, de allí es que
se encuentran hechos que podrían ser contradictorios. Es
sabido que los glucocorticoides inducen la apoptosis e inhibición
de las células del sistema inmune; sin embargo,
serían esenciales en la maduración linfocitaria para pasar
del estado de timocitos doble negativos a dobles positivos
(CD4+, CD8+) y mantener la viabilidad de los mismos.
Recordemos que los timocitos con TCR (complejo del receptor
T) con alta avidez son seleccionados negativamente,
mientras que los de avidez intermedia son seleccionados
positivamente; del resultado de este proceso se obtendrán
los linfocitos maduros con el repertorio aprendido
para reconocer y responder ante los diferentes antígenos
o generar autoinmunidad. Sin embargo, existe un número
importante de linfocitos con TCR que reconocen los antígenos
propios en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad
con baja afinidad, pero con avidez biológicamente
significativa, los que podrían activarse en
determinadas circunstancias (concentración del ligando
por ejemplo). Los GC inhiben la activación de todos los
timocitos sin importar el grado de avidez. Se ha podido
comprobar la síntesis local de GC en las células epiteliales
del timo y recientemente en la bursa de las aves(12), por
lo que a pesar de la controversia instalada recientemente,
no se puede negar la importancia de los GC en la maduración
y selección de los linfocitos T y B.
Por otra parte, los GC forman parte del eje hipotálamohipofisario-
corticoadrenal (HHCA) y es conocido que su
aumento provoca la inhibición de la liberación de CRH y
ACTH. Se pensó que los trastornos psiquiátricos que aparecían
en pacientes medicados con altas dosis de GC podrían
deberse a que superaban un cierto umbral que les
permitía actuar sobre el sistema nervioso. Sin embargo,
en algunos pacientes lúpicos los síntomas aparecen sin
GC y sin la presencia de autoanticuerpos en líquido cefalorraquídeo,
por lo que se ha pensado en distintos mecanismos
para la producción de síntomas psiquiátricos.
Un hecho interesante a tener en cuenta es que los GC
administrados exógenamente, por ejemplo utilizando la
vía intravenosa en el tratamiento de una exacerbación lúpica,
producen en general cuadros de excitación psicomotriz,
delirios o estados confusionales, mientras que el aumento
de GC endógenos producido, por ejemplo, durante
períodos prolongados de stress psíquico, suelen producir
daño neuronal en el hipocampo y consiguientemente cuadros
depresivos y alteraciones en la memoria. Es conocido
que en el estrés se activa el eje HHCA, con aumento
del cortisol, mientras que en el distress, los resultados
pueden ser variados. Sobre este eje hemos mencionado
que la IL-1 y la IL-6 estimulan la liberación de CRH, con
el consiguiente aumento de GC. Fundamentando lo anteriormente
dicho se ha encontrado un aumento significativo
de IL-6 y cortisol en pacientes con depresión(15). En cerebros
murinos se han detectado todas las enzimas necesarias
para la síntesis de GC, así como los correspondientes
ARNm(13), lo que implicaría la síntesis local de GC. Se
ha sugerido que los GC sintetizados localmente jugarían
K. Eiguchi y col.
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un papel tanto en las funciones cognitivas, como en la sobrevida
de las células nerviosas(14), por lo que un desbalance
de los mismos se traduciría en daño por apoptosis y
alteraciones psiquiátricas.
Hemos observado en pacientes autoinmunes, especialmente
en enfermas con LES que los estados depresivos
se asocian con situaciones de estrés o distress previas y
preanuncian el brote lúpico. Recordemos que IL6 es
proinflamatoria estimula la proliferación B, la formación
de anticuerpos y no sólo es producida por Th2, sino que
tiene muchos orígenes ectópicos.
Prolactina
La prolactina (PRL), como hemos mencionado, no sólo
es producida por la adenohipófisis sino también por
células del sistema inmune que también expresan receptores
para PRL. Es así cómo esta hormona tiene acciones
endocrinas y como las citoquinas acciones paracrinas y
autocrinas, utilizando diferentes vías de señalización. Se
ha demostrado que la PRL estimula la producción de inmunoglobulinas
y autoanticuerpos en los linfocitos de
sangre periférica de pacientes con LES y en sujetos sanos.(
16)
Por otra parte, se ha demostrado un aumento de la prevalencia
de autoanticuerpos en pacientes con hiperprolactinemia
y aumento de PRL en pacientes con enfermedades
autoinmunes, especialmente en LES, con una prevalencia
del 2 al 31%. Experiencias en pacientes lúpicos
con bromocriptina, un agonista de los receptores dopaminérgicos
que reduce el nivel de PRL, produce también la
disminución de los brotes lúpicos y reduce las manifestaciones
de la forma activa de la enfermedad(17).
En cuanto a los síntomas psiquiátricos, los trabajos de
Walker demostraron que las manifestaciones de ansiedad,
irritabilidad-hostilidad y el stress de adaptación al medio
también mejoraban con el tratamiento con bromocriptina.
Jacobi y col (18) han observado que un tercio de los pacientes
con LES tienen hiperprolactinemia, por lo que
tratan de estudiar el mecanismo de acción de PRL sobre
los linfocitos. Previamente estudiaron la acción de la
PRL in vitro sobre los linfocitos de sangre periférica de
11 pacientes con LES y 8 controles sanos, utilizando concentraciones
fisiológicas (20ng/ml) y altas concentraciones
(100ng/ml) entre los rangos hallados habitualmente
en pacientes con LES. Tuvieron como resultado un incremento
significativo de la producción de IgG en pacientes
con LES con ambas concentraciones, pero el nivel de
IgG fue menor con la dosis alta. En los controles no hubo
aumento de la producción de IgG, con excepción de
uno de ellos con dosis alta de PRL. También estudiaron
si había correlación con la actividad de la enfermedad
(ECLAM score) y hallaron una correlación positiva con
el aumento de IgG estimulada por la PRL, pero no cuando
estudiaron el aumento de producción espontánea de
IgG de los linfocitos de los pacientes, por lo que sugieren
que bajos niveles de PRL indicarían un riesgo bajo de
exacerbación de la enfermedad. Los autores se proponen
estudiar el mecanismo del aumento de la producción de
inmunoglobulinas que podría deberse a la acción directa
de la PRL o a través del aumento de la expresión de receptores
de IL2 por parte de PRL. El aumento de autoanticuerpos
podría ser debido a la inhibición de la apoptosis
de células autorreactivas, ya que se ha demostrado que
la PRL aumenta la expresión de bax o bcl-2 que inhiben
la apoptosis, en una línea de linfoma Nb2, como también
impide la acción apoptótica de los glucocorticoides.
Se postula que el aumento de PRL en LES podría ser
debido al aumento de la expresión de receptores de PRL
por estimulación previa in vivo de los linfocitos o por la
presencia de señales adicionales al constituirse una PRL
de alto peso molecular por la unión de PRL con un anticuerpo
anti-PRL, encontrada en pacientes con LES por
otros autores. La existencia de este tipo de inmunocomplejo
explicaría la imposibilidad de llegada de la PRL al
hipotálamo impidiendo el mecanismo de retroalimentación
negativa, lo que permitiría el aumento de PRL.
Es conocido también que la hiperprolactinemia existe
en pacientes con trastornos emocionales o psiquiátricos,
aunque no se conoce el mecanismo de dicho aumento, ni
se han encontrado autoanticuerpos. En los pacientes autoinmunes
se sabe que hay una hiperactividad del sistema
inmune, pero no se ha investigado el papel de la producción
de PRLpor parte de las células inmunitarias y su influencia
en la hiperprolactinemia.
Hormonas sexuales
Existe una interrelación entre las hormonas sexuales y
el sistema inmune. Se ha reportado que citoquinas como
IL-6, IL-1 y TNFa actúan sobre el eje HHCAcon el consiguiente
aumento de glucocorticoides. Los glucocorticoides
producen alteraciones en gónadas disminuyendo
la producción de testosterona y dehidroepiandrosterona.
En enfermedades autoinmunes como el LES, la artritis
reumatoidea, la esclerodermia se ha encontrado disminución
de testosterona y dehidroepiandrosterona.
Ya hemos mencionado la mayor frecuencia del lupus
en el sexo femenino. Estudios recientes han demostrado
la presencia de hormonas sexuales en la sinovial en algunas
artritis, tanto en artritis reumatoidea como en lupus,
observando un desplazamiento hacia la mayor síntesis de
estrógenos. Este aumento, especialmente de 17-b estradiol
sería debido a la acción de la IL-6 (19) (Figura 1). Pero
no solamente existiría una influencia de citoquinas sobre
las hormonas sexuales, sino que, de modo contrario,
éstas pueden regular la producción de citoquinas. Ensayos
efectuados in vitro sobre monocitos con 10-8 moPsiconeuroendocrinología
y LES
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les/l de testosterona produjeron la disminución de la
producción de IL-6 e IL-1 beta, mientras que con igual
concentración de estrógenos se produjo un aumento
del ARNm de TNF y liberación de IL-6, IL-1b y T NFalfa,
por lo que cabría inferir que los estrógenos podrían
ser proinflamatorios según la concentración en
que se encuentren. Otras acciones de los estrógenos
relacionadas con el sistema inmune incluyen aumento
de la producción de inmunoglobulinas y autoanticuerpos
(LES, artritis reumatoidea), de IL-10 que aumentaría
el fenómeno anterior y aumento de IL-4, IL-2 e
I N Fg a partir de linfocitos T.
N e u ro t ra n s m i s o re s
Diferentes neurotransmisores se relacionarían con el
sistema inmune a través de su influencia sobre las citoquinas.
Estudios efectuados en artritis, pudieron encontrar
en la sinovial que la sustancia P provoca un
aumento de quemoquinas, IL-1, IL-2 IL-8, T N Fa,
N F kb y anión superóxido ( O -
2). Las fibras nerviosas
simpáticas eferentes por acción de la noradrenalina,
neuropéptido Y, met-encefalina y adenosina en altas
dosis aumentan el TNF alfa y a baja dosis lo disminuy
e n .(19) (Figura 2 ).
A p o p t o s i s
Hemos mencionado la inhibición del mecanismo
apoptótico de células autorreactivas. Este tipo de mecanismos
o anomalías de la apoptosis es uno de los
propuestos como causa de la autoinmunidad. Los glucocorticoides
cumplen un papel importante activando
la apoptosis en la maduración T y B y a nivel periférico,
mecanismo capaz destruir células autorreactivas.
Se sabe que CD95 (FAS) es una molécula necesaria en
la apoptosis por mecanismo inmunológico, y que la
existencia de un defecto genético en la misma en ratones
MRL-lpr/lpr, utilizados como modelo para el estudio
de LES está asociado a la producción de autoanticuerpos.
La forma soluble de CD95 (CD95s) se ha encontrado
aumentada en pacientes con LES y, en un estudio
realizado en estos pacientes y sus familias( 2 0 ) n o
se encontraron aumentos significativos entre los familiares
de los pacientes en diferente grados, ni los controles,
pero sí en los pacientes con LES siendo significativamente
más elevado en las formas severas con
respecto a las formas leves. CD95s elevado fue hallado
especialmente en pacientes con nefritis y trastornos
neuropsiquiátricos, descartándose la acción de drogas
citotóxicas que pueden aumentar CD95s. Esta molécula
en concentraciones elevadas no actuaría sobre el
CD95 ligando (CD95-L) normalmente o interferiría
con la acción CD95-CD95L impidiendo la apoptosis
de células autorreactivas. No se explica el rol que esto
podría jugar en los mecanismos de producción de
los trastornos neuropsiquiátricos. En los casos de pacientes
con estos trastornos, la existencia de los distintos
autoanticuerpos antinucleares o antifosfolípidos
u otros a nivel del sistema nervioso central podría jugar
algún papel en la génesis de dichos trastornos. Sin
e m b a rgo, no en todos los casos han sido hallados en líquido
cefalorraquídeo ni en autopsias a nivel del sistema
nervioso.
Figura 1 Hormonas sexuales y citoquinas en tejidos sinoviales. El aumento de IL-1,TNFa y especialmene IL-6 producen aumento de
17b estradiol (E2).
K. Eiguchi y col.
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S14
Conclusiones
A lo largo de los últimos años se han hallado numerosas
evidencias que fundamentan un campo común de estudio
como sería la Psiconeuroinmunoendocrinología.
Muchos hechos podrían ser cocausales y en otros existe
una clara relación causa –efecto. Probablemente se trate
de una extensa red de comunicaciones interrelacionadas
a través de moléculas como los neurotransmisores, las
hormonas y las citoquinas. No olvidemos que todas estas
moléculas tienen en común la propiedad de ser liberadas
ante una señal, actuar sobre receptores específicos y generar
una señal celular para que se produzca un efecto en
la célula u órgano blanco.
Sabemos que la psiquis no es un ente separado del
cuerpo, y desde el avance de la Psicobiología, cada vez
más se conocen diferentes sustancias involucaradas en
distintas alteraciones psiquiátricas, por lo tanto no debe
extrañar que cualquiera de las moléculas mencionadas
anteriormente puedan estar alteradas. El problema radica
en poder entender y demostrar las relaciones causa-efecto
de dichos mediadores y las enfermedades interrelacionadas.
¿Son los trastornos psíquicos los que desencadenan las
Figura 3
Figura 2 Neurotransmisores e inmunidad en la sinovia.
Prolactina (PRL) y sistema inmune:
PRL es liberada por la adenohipófisis
y células del sistema inmune.
Se encuentra aumentada
en pacientes autoinmunes, y puede
estimular la producción de autoanticuerpos.
El mecanismo inhibitorio
por feed back estaría alterado
por la imposibilidad de llegar
al nivel central debido a la formación
de complejos PRL-Ac. PRL estaría
relacionada con los trastornos
psíquicos observados en pacientes
lúpicos, ya que los mismos
disminuyen ane la inhibición de
PRL por bromocriptina.
Psiconeuroendocrinología y LES
VOLUMEN 33 • Suplemento 1 • Año 2002
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enfermedades autoinmunes en un individuo genéticamente
predispuesto?
¿Es la enfermedad autoinmune con sus autoanticuerpos
o células citotóxicas la causante de los trastornos psiquiátricos
que aparecen en las crisis o es la personalidad de
base la que predispone a dichos trastornos?
¿Tienen que ver factores genéticos en la desrregulación
hormonal o de citoquinas que conlleven a patologías psiquiátricas
e inmunológicas?
¿Cómo se relaciona todo esto con el medio ambiente
y/o el entorno del sujeto? Ya conocemos que el stress o
la luz ultravioleta pueden disparar una crisis lúpica y que
también en un sujeto sin enfermedad autoinmune pueden
desencadenar alteraciones de la conducta. Fisiológicamente
existe un comportamiento distinto según el ritmo
circadiano.
La red de interrelaciones nos habla del sujeto como un
todo. Las escuelas de Medicina han enseñado por largo
tiempo con un criterio reduccionista y tecnicista. El médico,
como profesional del arte de curar tuvo un tiempo para
ver al paciente como un todo. Los grandes avances
científicos y técnicos y del conocimiento obligaron a la
superespecialización como expresión máxima de ese reduccionismo
enseñado en la carrera médica. Hoy se vuelve
necesariamente a la visión holística del hombre como
un ser total relacionado con su medio y de allí, la necesidad
de trabajar en equipo, con especialistas y con un médico
de familia que pueda contener, escuchar y entender
la compleja red que puede estar en juego en su enfermedad,
para poder efectuar la terapéutica adecuada y evitar
ese deambular por años de los pacientes autoinmunes o
psiquiátricos que van de especialistas en especialistas,
maltratados por la burocracia, por sus propios familiares,
y hasta por los propios médicos hasta que llegan a un estado
de tal de gravedad como para ser internados y estudiados
adecuadamente por el equipo correspondiente.
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EMC
1. Algunos de los conceptos básicos de las
interacciones inmuno-neuroendocrinas podrían
incluir, excepto:
a. Las células del sistema inmune tienen regulada su
actividad a través de receptores específicos para hormonas
y neurotransmisores.
b. Las células del sistema neuroendocrino pueden ver
alterada su funcionalidad por la presencia de citoquinas.
c. Algunas hormonas hipotalámicas y los estímulos
inmunes pueden favorecer la liberación de neuropéptidos
por parte de los linfocitos modificando la actividad
del sistema neuroendrocrino.
d. La función de las células del sistema inmuno
pueden ver modulada su función por citoquinas o
péptidos provenientes de células del sistema nervioso.
e. Ninguna es correcta.
2. Señale la proposición correcta respecto a los
síntomas neuropsiquiátricos del lupus eritematoso
sistémico (LES):
a. Los pacientes con LES que tienen algún tipo de
trastorno cognitivo o psiquiátrico no alcanzan al 5%
del total.
b. Las alteraciones cognitivas se observan en
pacientes con menor tendencia a la ansiedad y depresión.
c. Los síntomas neuropsiquiátricos del LES son uniformes
y poco variados.
d. Los cuadros psiquiátricos no ceden frente a los
tratamientos con glucocorticoides o inmunosupre
sores.
e. En los cuadros de depresión se ha observado un
aumento de la actividad antifosfolipídica, aumento de
los anticuerpos antinucleares y de linfocitos B.
3. Señale la proposición incorrecta respecto a la
relación de glucocorticoides (GC), sistema
inmune y LES:
a. Las células epiteliales tímicas no producen GC.
b. Los GC administrados durante una exacerbación de
LES pueden producir cuadros de excitación psicomotriz,
delirios o estados confusionales.
c. Los GC endógenos producidos por periodos prolongados
están relacionados con daño neuronal en el
hipocampo con cuadros depresivos y alteraciones de
la memoria.
d. El disbalance de los GC tendría implicancias en da
ños por apoptosis de las células nerviosas que se traducirían
en alteraciones psiquiátricas.
e. Ninguna es correcta.
4. Señale la proposición incorrecta:
a. Se ha demostrado un aumento de la prevalencia de
autoanticuerpos en pacientes con hiper prolactinemia
y aumento de la prolactinemia en pacientes con LES
b. Bajos niveles de prolactina indicarían bajo riesgo
de exacerbación de LES.
c. Está clara la importancia del sistema inmune en la
producción de prolactina por parte de las células inmunitarias.
d. Los estrógenos podrían actuar como agentes proinflamatorios
según la concentración en la que se en
cuentren.
e. La forma soluble de CD95 (CD95s) se encuentra
aumentada en pacientes con LES y podría tener implicancias
relevantes en defectos en la apoptosis.
Cuestionario

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