lunes, 20 de febrero de 2012

Nutrigenómica y cáncer

Introducción
Desde que Percibal Pott describiera por
primera vez en 1775 la relación directa entre
un agente carcinogénico y el desarrollo de un
tipo de cáncer, la comprensión del origen o
etiología del cáncer ha evolucionado de forma
considerable. El proceso de carcinogénesis,
representado en la figura 1, puede ser entendido
como un proceso multifactorial en el que
se produce una agregación sucesiva de defectos
en el ácido desoxirribonucleico, o ADN,
generados por la exposición a agentes medioambientales,
infecciosos y a los contenidos
en los alimentos, aunque hasta la fecha sólo
han sido identificados algunos de esos agentes
carcinogénicos. Este daño podrá ser detectado
por los sistemas de vigilancia celulares,
los cuales, si pueden, repararán las
alteraciones que se hayan producido en el
material genético o, en caso de que el daño
sea insalvable, inducirán la muerte de la célula
afectada, o apoptosis. Si este daño en el
ADN no es correctamente reparado, se generará
una lesión permanente que dará lugar a
una célula preneoplásica y finalmente a una
célula cancerosa1. Los primeros estudios que
relacionaban la alimentación con el desarrollo
de un proceso neoplásico datan de 19402,
y en ellos se relacionaron los efectos de una
dieta rica en grasas con el crecimiento tumoral.
Aunque inicialmente el interés se centró
en los compuestos químicos como los principales
causantes del cáncer, actualmente se ha
estimado que los compuestos contenidos en
los alimentos estarían implicados en la etiología
del 30% de los casos de cáncer en países
desarrollados3, lo que hace de la dieta la
139
NUTRIGENÓMICA Y CANCER
VANESSA ALMENDRO1 Y PERE GASCÓN2
1Laboratorio de Oncología Médica. 2Servicio de Oncología Médica, Instituto Clínico de Enfermedades Hemato-
Oncológicas. Hospital Clínic. Barcelona (España).
Vanessa Almendro es licenciada en Biología por la Universidad
Autónoma de Barcelona y doctorada en Bioquímica y Biología
Molecular por la Universidad de Barcelona. Actualmente es la
responsable del Laboratorio de Oncología Médica del Instituto
de Investigaciones Biomédicas Agustí Pi y Sunyer (IDIBAPS)
del Hospital Clínic de Barcelona.
El Profesor Pere Gascón es Director del Servicio de Oncología
Médica y Coordinador Científico del Instituto Clínico de Enfermedades
Hemato-Oncológicas (ICMHO) del Hospital Clínic de
Barcelona.
Durante 24 años se ha formado y ha ejercido labores docentes
y asistenciales en centros de reconocido prestigio como el New
York University Medical Center, los National Institutes of Health
y la Washington University. Autor de más de 110 publicaciones
además de múltiples revisiones y capítulos de libros.
Es miembro de la prestigiosa Alfa-Omega-Alfa Honor Society,
única sociedad de honor en el campo de la medicina en Estados
Unidos.
segunda causa (después del tabaco) de desarrollo
del cáncer teóricamente prevenible. Así,
la prevención del cáncer se basará en la disminución
de las tasas de incidencia por edad
mediante la eliminación total o parcial de los
factores de riesgo que puedan reducir y/o retardar
la aparición de la enfermedad. Pero
cuando se estudian las estrategias para prevenir
el cáncer es importante tener en cuenta
que el desarrollo tumoral es un proceso realmente
largo, por lo que las posibles aproximaciones
que se realicen utilizando la alimentación
como factor preventivo darán sus
resultados en un período igualmente largo.
Durante el desarrollo de un proceso neoplásico,
la inestabilidad genética parece ser un
suceso primario y esencial que acabará influyendo
en los procesos biológicos implicados.
Esta inestabilidad puede causar diferencias
genómicas entre las diferentes células, es decir,
una heterogeneidad genómica celular responsable
de las diferentes morfologías y comportamientos
tumorales. Aunque el
mecanismo más aceptado del inicio de un proceso
neoplásico es la mutación de un gen crítico
para el desarrollo de un cáncer por agentes
carcinogénicos en una célula somática,
éste no es, en cambio, capaz de explicar por
qué algunos compuestos, a pesar de ser carcinogénicos,
no son mutagénicos y, a la inversa,
por qué algunos compuestos mutagénicos
no son carcinogénicos. En este caso cabría
aceptar el inicio de un proceso neoplásico por
un mecanismo no genotóxico y no mutacio-
140
NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA
FIGURA 1. Generación de un proceso neoplásico.
Carcinógeno
Procarcinógeno
Factores
cocarcinógenos
Proliferación
celular
Alteración
Invasión
tejidos periféricos
Célula
normal
Célula
Célula normal
iniciada
Célula
tumoral
Neoplasia
Muerte
celular
nal, por el cual, alteraciones en la fidelidad genética
de una estirpe celular debidas a alteraciones
en la maquinaria de replicación del
ADN, causarían una inestabilidad genética
(¿génica?) responsable de mutaciones secundarias
que darían lugar a un crecimiento celular
descontrolado y a la generación de un tumor.
Además, estas mutaciones secundarias
serían múltiples, y no una única mutación4.
Aplicación de la nutrigenómica en el
estudio del cáncer
Para un correcto funcionamiento celular es
necesario que exista un equilibrio a nivel bioquímico,
es decir, que exista una homeostasis
celular adecuada. La homeostasis celular puede
verse influida por agentes medioambientales,
como los compuestos bioactivos de la dieta.
Estos compuestos emitirán señales que
serán detectadas por los sistemas sensores celulares,
los cuales dirigirán la respuesta celular
alterando la expresión génica y proteica.
En consecuencia se alterarán determinadas
funciones metabólicas e incluso la fisiología
celular, resultando todo ello en una respuesta
de adaptación a la señal externa recibida5.
Se han determinado múltiples compuestos
contenidos en los productos alimenticios capaces
de modular la señalización molecular y
de prevenir o inducir un proceso carcinogénico.
Por ejemplo, diversos micronutrientes
esenciales son biológicamente necesarios
para un correcto funcionamiento de la maquinaria
de reparación y mantenimiento del contenido
genético celular. La carencia de algunos
de estos micronutrientes se ha asociado
a la aparición de daño en el genoma, lo que
supone un aumento en el riesgo de desarrollar
un proceso neoplásico. Por tanto, la ingesta
adecuada de estos nutrientes, gracias a
una dieta equilibrada, tendrá un efecto protector
y anticarcinogénico. Por otro lado, determinados
compuestos de la alimentación
pueden ejercer el efecto contrario, es decir,
inducir un proceso neoplásico. A estos compuestos
se les ha denominado carcinógenos,
y la mayoría de ellos no tienen un origen natural
en la alimentación, sino que son producto
del proceso de cocción o de la manipulación
industrial. Este sería el ejemplo de
algunos aditivos alimentarios como las nitrosaminas
y nitrosamidas usadas para mantener
determinados alimentos.
De esta manera, los efectos que los compuestos
bioactivos puedan ejercer a nivel celular
se reflejarán alterando los diversos estados
de funcionalidad celular. Así, los efectos que
estos compuestos puedan ejercer dependerán
a la vez de la capacidad de reacción de los mecanismos
encargados de la homeostasis celular.
Este concepto puede verse reflejado en la
figura 1, adaptada de Oltvai y Barabási6.
Teniendo en cuenta todos estos conceptos,
se puede llegar a la conclusión de que, en
determinadas circunstancias y en ciertos individuos,
la dieta puede llegar a ser un factor
de riesgo importante. Así, una intervención
en la dieta basada en el conocimiento de los
requerimientos nutricionales y del genoma de
un determinado individuo puede ser útil para
prevenir, atenuar e incluso curar una determinada
enfermedad.
141
NUTRIGENÓMICA Y CANCER
Gracias a la ciencia de la genómica nutricional
o nutrigenómica se está permitiendo el
análisis de los mecanismos moleculares por
los cuales estos componentes de la alimentación
pueden ejercer sus efectos antineoplásicos
y los motivos por los que se producen diferentes
respuestas individuales a un mismo
agente carcinogénico. Las técnicas que se utilizan
para el estudio de la genómica nutricional
no se diferencian en exceso de las utilizadas
en biología molecular convencional. Se
trata de una especie de agrupación de disciplinas
que estudian la genética y los polimorfismos
asociados a las enfermedades relacionadas
con la dieta (nutrigenética), los
cambios en la metilación del ADN y alteraciones
en la cromatina (epigenómica nutricional)
y alteraciones de la expresión génica debidas
a la alimentación (transcriptómica nutricional).
El estudio de los efectos de la alimentación
en todos estos niveles de
organización celular será lo que permitirá la
comprensión de las relaciones existentes entre
la dieta, el cáncer y el comportamiento tumoral7
(fig. 3, adaptada de Davis y Milner7).
Estudios epidemiológicos
La hipótesis de que la dieta y los factores
metabólicos, antropométricos y hormonales
estaban implicados en la etiología del cáncer
tuvo su origen en los estudios de Tannenbaum
con animales de experimentación en la década
142
NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA
FIGURA 2. Regulación recíproca entre los compuestos de la dieta y los diversos niveles organizativos
celulares.
Organización
general
Módulos
funcionales
Vías metabólicas
ADN mARN Proteínas Metabolitos
Almacenamiento
información
Procesamiento Ejecución
Los componentes bioactivos de la dieta pueden
modificar la homeostasis celular
La homeostasis celular puede modificar la respuesta
a los componentes bioactivos de la dieta
de los años 40 del pasado siglo2, y en los estudios
de Doll y Peto en el año 19813. Posteriormente,
otros estudios demostraron que la
incidencia y mortalidad por cáncer de mama,
colorrectal y de próstata se correlacionaban
positivamente con el tipo de comida consumido
principalmente por la sociedad occidental, y
negativamente con el consumo de diversos tipos
de vegetales8. De hecho, la mayoría de los
estudios epidemiológicos realizados hasta el
momento coinciden en que la mayor protección
se produce con una alimentación rica en
vegetales, frutas y cereales, aunque aún no se
ha acabado de determinar cuáles serían, de la
gran cantidad que contienen, los compuestos
bioactivos de estos alimentos que conferirían
una mayor protección. Aisladamente o en
combinación, se pueden encontrar en la fruta
y la verdura diversos compuestos que pueden
explicar su efecto preventivo: fibras, ácido ascórbico,
carotenoides, folatos, ácido fólico, metionina,
fenoles, indoles, isocianatos, tiocianatos,
flavonoides, cumarinas y compuestos
sulfurados. Además, no hay que perder de vista
el hecho de que la respuesta biológica a un
determinado tipo de alimentación también dependerá
de factores epigenéticos y genéticos,
por lo que la respuesta a un mismo compuesto
podrá variar entre poblaciones e incluso individuos
diferentes9-11.
143
NUTRIGENÓMICA Y CANCER
FIGURA 3. Los efectos de los diversos componentes bioactivos de la alimentación pueden estudiarse
desde diferentes puntos de vista en razón de las alteraciones que éstos produzcan en el ADN, el ARN, las
proteínas o las funciones metabólicas. Las alteraciones producidas podrán acabar originando la aparición
de un proceso tumoral.
Compuestos
bioactivos
de la
alimentación
NUTRIGENÓMICA
Nutrigenética
Epigenómica
nutricional
Transcriptómica
nutricional
Proteómica
Metabolómica
ADN
ARN
Proteína
Metabolito
C
Á
N
C
E
R
Mutaciones
Alteraciones cromatina
Polimorfismos
Metilación
Factores de transcripción
Fosforilación/desfosforilación
Activación proteolítica
Glicosilación
Actividad enzimática
Con el objetivo de agrupar y analizar los
diferentes estudios en nutrición y cáncer generados
en los últimos años, se crearon diversos
comités independientes con los que se
llegó prácticamente a las mismas conclusiones.
Estos comités se generaron en el Reino
Unido (Committee on Medical Aspects of
Food and Nutrition Policy, COMA Working
Group on Diet and Cancer 1998) y en Francia
(Comité de Prévention des Cancers par l’Alimentation
del Centre National d’Etudes et de
Recommandations sur la Nutrition et l’Alimentation,
CNERNA-CNRS-INRA, 1996),
además de un comité internacional (World
Cancer Research Fund/American Institute for
Cancer Research, WCRF/AICR 1997). Respecto
a la composición de la dieta, los tres informes
generados coincidieron en que la asociación
más clara era la del consumo de ciertos
vegetales y frutas con la disminución del
riesgo de padecer diversos tipos de cáncer. Se
observó que el consumo diario de vegetales y
fruta estaba fuertemente asociado con la disminución
del riesgo de cáncer de boca, faringe,
laringe, esófago, estómago y pulmón,
mientras que el consumo de sólo vegetales se
asoció a una disminución del riesgo de padecer
cáncer colorrectal. Respecto a aquellos alimentos
relacionados con un aumento en el
riesgo de padecer cáncer, tan sólo se observó
un aumento moderado en el riesgo de cáncer
colorrectal relacionado con el consumo de
carne, en concreto de vaca, y un aumento en
el riesgo de cáncer de nasofaringe relacionado
con el pescado preparado al estilo cantonés,
muy frecuente en algunas poblaciones
del sudeste asiático12.
Lo más curioso de estos informes fue que,
aunque la relación existente entre el consumo
de vegetales, fruta y carne quedaba claramente
relacionado con los riesgos anteriormente
descritos gracias a los estudios epidemiológicos,
los motivos biológicos por los cuales la
alimentación ejercía estos efectos parecían no
estar tan claros12. De hecho, continúa siendo
muy complicado hoy en día determinar qué
compuestos, de los cientos que se ingieren a
diario, presentan más o menos actividad.
Aunque una de las conclusiones a las que se
llegó como resultado de estos estudios fue que
no existía un soporte científico que apoyara la
ingesta de suplementos vitamínicos y minerales
en la prevención del cáncer, otros estudios
sí que apuntan a que el principal efecto protector
de la fruta y los vegetales se debe al
contenido en micronutrientes de éstos13. De
hecho, diversos estudios clínicos y en animales
de experimentación han demostrado que
la ingesta de determinados micronutrientes
como suplemento en la dieta es capaz de revertir
el riesgo de algunos tipos de cáncer13.
La Agencia Internacional para la Investigación
en Cáncer (International Agency for Research
on Cancer, IARC) decidió en el año 1991
dar prioridad a los estudios en cáncer y nutrición,
por lo que se realizó la Investigación
Prospectiva Europea en Cáncer y Nutrición
(European Prospective Investigation into Cancer
and Nutrition, EPIC). EPIC se diseñó como
un estudio prospectivo multicéntrico con el objetivo
de investigar las complejas relaciones
entre la nutrición, factores variables en los estilos
de vida y la etiología del cáncer así como
de otras afecciones. El estudio se inició en el
144
NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA
año 1993 y se finalizó en el 1999 con 520.000
pacientes incluidos en el estudio12. Los resultados
obtenidos hasta el momento coinciden
en algunos aspectos con los de los estudios
europeos anteriormente citados. El procesamiento
de datos realizado hasta el momento
ha permitido establecer una relación inversa
entre la ingesta de fruta y el riesgo de padecer
cáncer de pulmón, sin que se haya encontrado
ningún tipo de relación entre el consumo de
vegetales y el desarrollo de dicho cáncer. Tampoco
se ha encontrado asociación entre el consumo
de vegetales y fruta con el riesgo de desarrollar
cánceres hormonodependientes como
el de mama o el de próstata. Por otro lado, el
consumo de frutas y vegetales sí que presenta
un efecto preventivo en el desarrollo de cáncer
del tracto gastrointestinal, tracto respiratorio,
vejiga, riñones y ovario14.
Polimorfismos y alimentación en el
riesgo de un proceso neoplásico
Las evidencias epidemiológicas anteriormente
comentadas indican que la dieta parece
ser el factor que explicaría en gran parte
las variaciones en la incidencia de cáncer que
se observan a escala mundial. De hecho, en
un estudio realizado por la Agencia de Investigación
en Cáncer sobre la incidencia de cáncer
a escala internacional, se observó que
existían diferencias regionales muy acentuadas,
causadas principalmente por factores
medioambientales y con poca influencia de
factores hereditarios15. Dentro de las variaciones
interindividuales, las principales diferencias
parecerían encontrarse en la cantidad
de daño acumulado en el genoma y la capacidad
intrínseca de reparación y reversión del
daño causado. Por tanto, dependerán de los
factores medioambientales, como los compuestos
de la dieta, así como de la predisposición
genética y de los polimorfismos de los
genes implicados en la homeostasis celular16.
Los polimorfismos son el tipo de variación
genética más frecuente. A menudo se observa
que el desarrollo de algún tipo determinado de
cáncer parece tener un componente hereditario
que predispone al desarrollo de la enfermedad.
Parte de esta susceptibilidad puede deberse a
algunos polimorfismos de genes implicados en
el metabolismo de los nutrientes, activación
metabólica y/o detoxificación, lo que establecerá
la magnitud de la respuesta positiva o negativa
a los componentes de la dieta. Por ejemplo,
se ha observado cómo en mujeres una
dieta pobre en frutas, vegetales, ácido ascórbico
y alfa-tocofenol aumenta el riesgo de padecer
cáncer de mama si éstas son portadoras de
un polimorfismo génico en la enzima superóxido
dismutasa dependiente del manganeso17.
En mujeres también serían importantes las variantes
polimórficas del gen de la glucatión peroxidasa
I. Esta enzima dependiente del selenio
se ha relacionado con el riesgo de cáncer
de pulmón y de mama18, 19. Presenta un polimorfismo
en el codón 198 (Leu a Pro), y el
alelo con la variante Leu, que es menos sensible
al selenio, se ha asociado a un aumento del
riesgo de cáncer de mama19.
Una de las enzimas más estudiadas por su
implicación en la vía de metilación del ADN
es la metilenotetrahidrofolato reductasa. Ésta
145
NUTRIGENÓMICA Y CANCER
es una enzima importante para el metabolismo
del folato y las reacciones de metilación.
Este gen presenta tres polimorfismos con una
frecuencia alélica inferior al 5%: C677T,
A1298C y G1793A. En diversos estudios se
ha observado que el polimorfismo C667T
(Ala a Val), que reduce la actividad enzimática,
está inversamente asociado a la incidencia
de cáncer colorrectal20, 21 y de leucemia
linfocítica aguda22. El genotipo 1298CC, en
cambio, se ha relacionado con un aumento
del riesgo de cáncer de pulmón en mujeres
pero no en hombres, mientras que el genotipo
677TT parece estar asociado a una disminución
del riesgo en mujeres, sin que éste se
vea afectado en hombres23. Parece que hay
interacciones entre este mismo polimorfismo
y el consumo de algunos nutrientes como la
vitamina B6 y la vitamina B12.
Actualmente se ha determinado que polimorfismos
en el gen de la lactasa también podrían
tener cierta relevancia en el desarrollo
de un proceso tumoral. La actividad de la lactasa,
enzima implicada en la absorción de la
lactosa, se encuentra regulada genéticamente
y está asociada a un polimorfismo C13910T.
El genotipo 13910CC, asociado a una baja actividad
de la lactasa, parece estar relacionado
con un aumento del riesgo de cáncer colorrectal
en algunas poblaciones24. Lo que quedaría
por determinar para futuros estudios es la posible
relación entre la ingesta de productos ricos
en lactasa, como la leche, la presencia del
polimorfismo y el riesgo de cáncer colorrectal.
El citocromo P450 está implicado en el
metabolismo de algunas hormonas esteroideas,
carcinógenos y diversos fármacos. Se
ha relacionado el polimorfismo C/G en
CYP3A43, que causa una sustitución de Pro a
Ala en el codón 340 de este gen, con el aumento
de riesgo de cáncer de próstata25.
Modulación de la expresión génica
por compuestos de la dieta
Como ya se ha comentado en apartados
anteriores, además de los efectos que determinados
nutrientes pueden ejercer en las células,
éstas también son capaces de modular
su metabolismo en razón de la disponibilidad
de substratos. La adaptación celular a corto
plazo se basa principalmente en cambios en
las actividades de determinadas enzimas,
mientras que los cambios a largo plazo se
producen principalmente por modificaciones
en la expresión génica. Dos de los principales
elementos implicados en la regulación de la
expresión génica son los factores epigenéticos
y los factores de transcripción.
Epigenómica nutricional
La actividad de un gen puede verse regulada
por factores epigenéticos, entre los cuales
se pueden destacar: 1) la metilación de algunas
citosinas (C) situadas previa y contiguamente
a una guanina (G), es decir, los dinucleótidos
CpG; 2) la huella genética,
responsable del grado de expresión o silenciamiento
de los genes paternos por metilaciones
diferenciales que se pueden reprogramar en
las líneas germinales, y 3) biotinilación de
146
NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA
histonas, proteínas que participan en el mantenimiento
estructural del genoma.
Metilación del ADN
Una de las regiones reguladoras de los genes
es la llamada zona promotora, la cual contiene
zonas ricas en dinucleótidos CpG que
pueden ser metilados durante la replicación.
Este patrón de metilación se podrá establecer
como una alteración heredable y será el responsable
de la expresión génica alelo-específica,
también conocida como huella genética.
Una hipermetilación causará la desactivación
génica, mientras que una hipometilación causará
una activación de la transcripción. Se
han descrito alteraciones en la metilación del
ADN en diversos tipos de cáncer, como en el
caso del de colon, estómago, cérvix, próstata,
tiroides y mama26.
Las enzimas responsables de la metilación
del ADN son las ADN metiltransferasas, las
cuales utilizan la S-adenosilmetionina como
molécula donadora del grupo metilo. En la
vía de la síntesis de la S-adenosilmetionina
existen diversos puntos que, como se ha descrito,
pueden ser regulados por algunos compuestos
de la alimentación, y que actúan
principalmente a nivel de folato. De esta manera,
se ha observado que algunos nutrientes
pueden ser capaces de alterar el patrón de
metilación del ADN de cuatro formas distintas:
1) algunos compuestos de la dieta, como
el folato, la colina, la vitamina B6 y la vitamina
B12, pueden influir en la disponibilidad de
grupos metilo para la formación de s-adenosilmetionina,
imprescindible para la metilación
del ADN; por tanto, estos mismos compuestos
también pueden estar afectando a la
metilación del ADN disminuyendo la cantidad
de grupos metilo; 2) los compuestos de la
dieta pueden modificar el uso de grupos metilo
en diversos procesos alterando la actividad
de la ADN metiltransferasa, enzima implicada
en la incorporación del grupo metilo
en el ADN; 3) un tercer punto que no se ha
acabado de esclarecer es la posible implicación
de los compuestos de la dieta en la demetilación
del ADN; 4) el propio patrón de
metilación del ADN puede influir en la interacción
de los compuestos de la dieta con sus
dianas moleculares26, 27.
Biotinilación de las histonas
Las histonas son pequeñas proteínas encargadas
de permitir el compactamiento del
ADN en la cromatina. A tenor de las alteraciones
postraduccionales que puedan sufrir
estas proteínas se podrá ver afectado el correcto
empaquetamiento del material genético
celular y la estructura de la cromatina, lo que
afectará consecuentemente a la activación o
el silenciamiento de genes, a la reparación del
ADN y a diversos procesos de división celular.
Se ha descrito que una de las modificaciones
que pueden sufrir estas proteínas es
un proceso de biotinilación, factor que determinará
procesos como el silenciamiento génico,
la proliferación celular y la apoptosis o
muerte celular. El proceso de biotinilación
puede verse fuertemente alterado por roturas
en la doble hebra del ADN y por mutaciones
puntuales. Por ello, un déficit en algunos mi-
147
NUTRIGENÓMICA Y CANCER
cronutrientes como las vitaminas B12 y B6 y
el ácido fólico (lo que causa roturas cromosómicas)
podrá, de forma indirecta, afectar a la
estructura del ADN26.
Transcriptómica nutricional
Otras moléculas implicadas en la adaptación
celular a largo plazo son los factores de
transcripción, proteínas que en respuesta a
estímulos externos pueden activar o inhibir
la transcripción de determinados genes. Estos
factores de transcripción pueden ser modificados
posteriormente a su síntesis para su
activación, sufriendo fosforilaciones/defosforilaciones28,
glicosilaciones29, uniones de ligandos30
y roturas proteolíticas31. Determinados
compuestos de la dieta podrán alterar la
actividad de estos factores de transcripción, y
por tanto la expresión génica.
Efecto de los micronutrientes
Los nutrientes se clasifican en “macronutrientes”
(proteínas, lípidos, hidratos de carbono),
los que se encuentran en mayor proporción
en los alimentos y que además
nuestro organismo necesita en cantidades
mayores, y “micronutrientes” (vitaminas y
minerales) que se encuentran en concentraciones
mucho menores en los alimentos y de
los que también el organismo necesita cantidades
menores para su funcionamiento.
Se ha estimado que en la dieta humana se
requieren aproximadamente unos 30 micronutrientes,
la deficiencia de los cuales se ha
asociado a alteraciones en el metabolismo
que pueden causar daño en el ADN. La ingesta
adecuada de estos micronutrientes depende
de la edad, la constitución genética y el estado
fisiológico, aunque, por desgracia, un
elevado porcentaje de la población no llega a
ingerir la dosis diaria recomendada de alguno
o varios de esos micronutrientes13.
La deficiencia en algunos micronutrientes,
como ácido fólico, vitaminas B12, B6, C y E,
niacina, hierro y cinc, puede causar alteraciones
en el ADN de una forma parecida a como
lo harían las radiaciones, originando roturas
de doble cadena en el ADN, lesiones oxidativas,
o ambas13, 32. Este tipo de alteraciones se
correlacionarían positivamente con el desarrollo
de un proceso canceroso; de hecho, alteraciones
cromosómicas como roturas de doble
cadena son un factor predictivo en el
cáncer humano33. En la tabla 1 se recogen los
principales nutrientes cuyo déficit o exceso
en la alimentación se ha asociado con determinados
tipos de cáncer.
Efecto de los macronutrientes
Una ingesta no equilibrada de los tres
principales macronutrientes -lípidos, hidratos
de carbono o proteínas- puede contribuir al
inicio, desarrollo y progresión de diversas enfermedades
crónicas.
En el caso de las grasas, no existen estudios
convincentes que relacionen los efectos
de su ingesta con el desarrollo de cáncer de
próstata, colorrectal o de mama32. En este úl-
148
NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA
timo caso, aunque numerosos estudios parecen
indicar una cierta asociación entre la ingesta
de determinados lípidos y el desarrollo
de cáncer de mama, lo cierto es que no existe
una base epidemiológica consistente que
confirme esta asociación. En cambio, sí que
parece existir una relación entre el cáncer de
mama y la ingesta de hidratos de carbono32.
Es importante tener en cuenta que la ingesta
de grasa en la dieta se encuentra íntimamente
relacionada con factores asociados al estilo
de vida, como la ingesta de calorías, la
obesidad y la actividad física. Además, la
susceptibilidad genética de cada individuo
también supone una dificultad más a la hora
de estudiar las posibles relaciones entre estos
factores y el cáncer de mama.
Compuestos carcinogénicos presentes
en los alimentos
El conocimiento de los compuestos beneficiosos
de los alimentos nos puede permitir
mejorar nuestra alimentación con el objetivo
de prevenir el cáncer y otras enfermedades
relacionadas. Pero no hay que olvidar que, de
la misma forma que la alimentación puede
ayudarnos a prevenir diversas enfermedades,
también puede ser la causante de la aparición
149
NUTRIGENÓMICA Y CANCER
TABLA 1. Alteraciones en las concentraciones de micronutrientes y riesgo de cáncer
Micronutriente Fuente principal Daño causado al ADN Niveles alteración Tipo de cáncer
ÁCIDO FÓLICO Frutas y vegetales Rotura cromosoma Defecto Colorrectal, leucemia
linfoblástica aguda
VITAMINA B12 Carne Rotura cromosoma Defecto Mama, pulmón
VITAMINA B6 Cereales, hígado, Rotura cromosoma Defecto Próstata
bananas
VITAMINA C Frutas y vegetales Oxidación del ADN Defecto Riñones, próstata, estómago,
boca
VITAMINA E Aceites vegetales Oxidación del ADN Defecto Colorrectal, próstata
y frutos secos
HIERRO Carne Rotura del ADN Exceso Colorrectal
CINC Carne, huevos, Rotura cromosoma Defecto Esófago
cereales
NIACINA Carne Impedimento Defecto Boca, faringe, esófago
reparación ADN
SELENIO Carne, vegetales Oxidación del ADN Defecto Próstata, pulmón, colorrectal,
y cereales ovario
de las mismas. El alimento que se consume a
diario es una mezcla compleja de sustancias
en la que coexisten mutágenos y antimutágenos
de origen tanto natural como artificial,
así como otros compuestos que se añaden
con la finalidad de alterar las cualidades de
los alimentos y prolongar su conservación.
Entre todos éstos, existen diversos compuestos
con un potencial carcinogénico importante,
generados principalmente durante la cocción
o el procesamiento industrial de los
alimentos. Actualmente se usan unos 2.500
compuestos diferentes a este propósito, que
van desde colorantes, emulsificantes, estabilizadores,
conservantes y propelentes hasta
saborizantes. Estos compuestos, como nitrosaminas,
nitrosamidas, micotoxinas e hidrocarburos
aromáticos policíclicos entre otros,
serán pues los responsables del desarrollo del
cáncer debido a la alimentación. El daño que
podrán causar al ADN será de diferentes tipos,
como alteraciones en los nucleótidos por
formación de aductos y graves aberraciones
cromosómicas34.
Un ejemplo de cómo la manipulación de
los alimentos puede ser una fuente de carcinógenos
lo encontramos en los compuestos
N-nitrosos. Estos compuestos derivan de la
nitrosación de diversas moléculas precursoras
y dan lugar a nitrosaminas y nitrosamidas.
Los primeros compuestos N-nitrosos con
acción cancerígena que se describieron fueron
las nitrosaminas específicas del humo del
tabaco. Hoy en día estos compuestos se utilizan
principalmente para conservar alimentos
como carne y pescado curado, y para potenciar
el color rojo de la carne34. En humanos se
han asociado las nitrosaminas de los alimentos
con el cáncer de esófago y gastrointestinal.
De hecho, en algunas regiones de China
y Japón se ha asociado el consumo de pescado
conservado con el desarrollo de cáncer de
esófago y gástrico35.
Pero, como ya se ha comentado con anterioridad,
la cocción de los alimentos también
puede dar lugar a un cúmulo de sustancias tóxicas
con potencial cancerígeno. Este sería el
caso de los hidrocarburos policíclicos aromáticos.
Cocinar a la brasa o a la parrilla carne,
pescado u otro tipo de alimento de una forma
directa sobre la llama hace que la grasa de
esos alimentos, al entrar en contacto con el
fuego, forme numerosos hidrocarburos policíclicos
que se adherirán a la superficie de los
alimentos. De estos compuestos, el más abundante
y carcinogénico es el benzopireno36.
Este tipo de compuestos se ha asociado con el
desarrollo de cáncer de estómago y de colon,
y se ha propuesto que aumentarían el riesgo
de cáncer de mama y de pulmón, aunque los
estudios realizados hasta el momento no han
permitido obtener conclusiones evidentes34.
Las toxinas de origen natural son moléculas
muy tóxicas, siendo quizá los alcaloides
vegetales las moléculas más potentes que se
conocen desde el punto de vista genotóxico.
Un ejemplo de mutágenos de origen natural
presentes en los alimentos serían determinadas
toxinas, dado que son capaces de producir
mutaciones en el material genético en cantidades
realmente ínfimas. Por ejemplo, de
las aflatoxinas producidas por el hongo Aspergillus
flavus en granos que se han almacenado
en condiciones de humedad, la forma
150
NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA
B1 es un potente carcinógeno del hígado. En
determinados países africanos, se pueden encontrar
cantidades considerables de esta aflatoxina
en los alimentos almacenados, lo que
explicaría en parte la elevada incidencia de
cáncer en esos países37.
Conclusiones
La complejidad que encierra el análisis de
la nutrigenómica y el cáncer se puede entender
fácilmente analizando la cantidad de
componentes esenciales y no esenciales que
se han propuesto como candidatos a ejercer
algún tipo de efecto sobre el desarrollo de un
proceso neoplásico. Se han descrito una gran
cantidad de compuestos de la dieta que parecen
tener relevancia en el desarrollo del cáncer
y en el comportamiento tumoral7. Pero
identificar qué componentes de la dieta son
más importantes en cuanto a aumentar o disminuir
el riesgo de padecer cáncer resulta
muy complicado dados los cientos de compuestos
que se consumen a lo largo del día.
Además, no se debe perder de vista el hecho
de que los procesos implicados en el desarrollo
del cáncer se pueden ver modificados simultáneamente,
como el proceso de detoxificación,
reparación del ADN, proliferación
celular, apoptosis, diferenciación y angiogénesis7.
De la misma manera, determinar qué
patrón alimenticio puede ser más favorecedor
en la prevención del cáncer puede resultar
complejo a consecuencia de la propia variación
en la composición de nutrientes en un
mismo alimento.
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