lunes, 20 de febrero de 2012

Nutrigenómica generalidades

Introducción
La genómica nutricional estudia la interacción
de los alimentos y sus componentes
con el genoma a nivel molecular, celular y
sistémico; el objetivo es utilizar la dieta para
prevenir o tratar la enfermedad. En la genómica
nutricional se utilizan dos términos: nutrigenómica
y nutrigenética. La nutrigenética
estudia el efecto de la variación genética en la
interacción entre la dieta y la enfermedad.
Esto incluye la identificación y caracterización
de las variantes génicas asociadas a las
diferentes respuestas frente a los nutrientes o
21
NUTRIGENÓMICA*
JOSÉ MARÍA ORDOVAS1, RAFAEL CARMENA2 Y DOLORES CORELLA3
1Nutrition and Genomics Laboratory, Jean Mayer- U.S. Department of Agriculture,
Human Nutrition Research Center on Aging at Tufts University, Boston, Massachussets (EEUU).
2Departamento de Medicina y Endocrinología, Hospital Clínico Universitario, Valencia (España).
3Unidad de Epidemiología Genética y Molecular. Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pública.
Facultad de Medicina. Universidad de Valencia. Valencia (España).
José María Ordovás es doctor en Bioquímica por la Universidad de Zaragoza. Sus investigaciones se han centrado en los factores
genéticos predisponentes a las enfermedades cardiovasculares y su interacción con los factores ambientales y los hábitos dietéticos.
Durante casi 20 años ha participado en el Framingham Heart Study y actualmente está llevando a cabo diferentes estudios
transculturales para determinar el riesgo cardiovascular en diferentes poblaciones de todo el mundo. Ha publicado alrededor de
400 artículos en revistas con sistema peer review, numerosas revisiones y cuatro libros sobre dieta y enfermedad coronaria, dieta
y genética y fisiopatología de la arteriosclerosis.
Pertenece a diferentes Comités Editoriales y Comités de Evaluación, como el NHLBI Program Projects Parent Committee. Ha colaborado
como experto en diferentes organizaciones de ámbito mundial y ha recibido numerosos reconocimientos. Pertenece al consejo
asesor de varias compañías de biotecnología y nutrigenómica.Es miembro del Institute of Medicine’s Food and Nutrition Board
of the National Academies y del comité de expertos en nutrigenómica de la Life Sciences Office, Center for Emerging Issues in
Science (CEIS).
Rafael Carmena es Catedrático de Medicina de la Universidad de Valencia y Jefe del Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital
Clínico Universitario de dicha ciudad. Ha trabajado especialmente en el campo de las dislipemias y en los efectos de la dieta
sobre los lípidos plasmáticos, la obesidad, diabetes mellitus y síndrome metabólico. Es académico numerario de la Real Academia
de Medicina de la Comunidad Valenciana, Fellow del American College of Physicians, Fellow Royal College of Physicians Edinburgh,
Patrono de la Fundación Salud 2000. Recibió el Premio Rey Jaime I de Medicina Clínica en 2002.
Dolores Corella es Profesora Titular del Departamento de Medicina Preventiva en la Universidad de Valencia. Su investigación se
ha centrado en el estudio de las interacciones gen-ambiente en la etiología de las enfermedades crónicas, fundamentalmente en
las interacciones gen-dieta, participando junto con el Dr. Ordovás en los trabajos pioneros en el área cardiovascular.
*Con el apoyo de la beca HL54776 del NIH/NHLBI, de los contratos 53-K06-5-10 y 58-1950-9-001 del U.S. Department of Agriculture
Research Service, y de las becas CTIDIB/2002/197 de la Oficina de Ciencia y Tecnología de la Generalitat Valenciana, España,
y G03/140 del Instituto de Salud Carlos III, España.
responsables de ellas. El objetivo de la nutrigenética
es formular recomendaciones concernientes
a los riesgos y a los beneficios de
dietas concretas o de componentes dietéticos
aislados. También se le ha llamado “nutrición
personalizada” o “nutrición individualizada”.
La nutrigenómica aborda el efecto de los
nutrientes sobre el genoma, proteoma y metaboloma.
Dado que se trata de una nueva
área de conocimiento, no es sorprendente que
el concepto se haya articulado a través de diferentes
descripciones1-5 que resumimos en la
tabla 1. La genómica nutricional ha suscitado
ya un gran interés y un alto grado de expectación,
y algunos investigadores6 advierten
de que el la definición del perfil genómico y
su interacción con los factores ambientales,
como la dieta, no están todavía lo suficientemente
desarrollados como para ser presentados
al gran público. Es cierto que no hay
pruebas basadas en tal examen que permitan
defender que tiene beneficios para la salud y,
por tanto, antes de que este enfoque sea válido
y clínicamente útil, hay que llevar a cabo
estudios epidemiológicos y evaluaciones clínicas
de tratamientos recomendados, basados
en el genotipo, bien diseñados.
Pasado, presente y futuro
de la nutrigenómica
La principal contribución práctica a la salud
pública de la investigación en torno a la
22
NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA
TABLA 1. La Genómica Nutricional definida por varios autores
Genómica nutricional: La aplicación de tecnologías genómicas2 funcionales de alto rendimiento en la investigación nutricional.
Estas tecnologías pueden ser integradas con las bases de datos de secuencias genómicas y con la variabilidad
genética interindividual, permitiendo que el proceso de expresión génica sea estudiado con muchos miles de genes
en paralelo.
Genómica nutricional o nutrigenómica: La integración de la biología de sistemas en la investigación nutricional5.
Nutrigenómica: La nutrigenómica es el estudio de las relaciones moleculares entre estímulos nutricionales y la
respuesta de los genes1.
Genómica nutricional: Puede ayudar a los científicos a interpretar la compleja interacción gen-nutriente y el vínculo entre
las anormalidades genéticas y la enfermedad, a analizar e integrar los vastos conjuntos de datos que estas técnicas
y estudios producen y, después, a identificar nuevos biomarcadores3.
Nutrigenómica: La aplicación de herramientas genómicas de alto rendimiento en la investigación nutricional20. Aplicada
sabiamente, favorecerá una mejor comprensión de cómo la nutrición influye en las vías metabólicas y en el control homeostático,
de cómo esta regulación es obstaculizada en la fase temprana de una enfermedad relacionada con la dieta,
y hasta qué punto los genotipos individuales sensibilizantes contribuyen a tal enfermedad.
Genómica nutricional o “Nutrigenómica”: Se ocupa de la interacción entre los nutrientes y la expresión de los genes
utilizando técnicas como la de las microsecuencias de ADN y la PCR4 en tiempo real. Implica la caracterización de los
productos génicos y de la función e interacciones fisiológicas de sus productos; lo último incluye el cómo los nutrientes
tienen un impacto sobre la producción y la acción de productos génicos específicos y cómo estas proteínas, a su vez,
afectan a la respuesta frente a los nutrientes.
nutrición está en definir las mejores recomendaciones
dietéticas, destinadas a prevenir
la enfermedad y a promover una salud
óptima. A este efecto, y basadas en las mejores
pruebas científicas disponibles en el momento,
se han elaborado diferentes guías dietéticas
que tienen como finalidad mejorar la
salud de la población en general y la de personas
con un alto riesgo de sufrir ciertas enfermedades
(por ejemplo, enfermedad cardiovascular
[ECV], cáncer, hipertensión y
diabetes).
En cualquier caso, las orientaciones dietéticas
pasadas y presentes han dejado de tener
en cuenta las enormes diferencias que se dan
en la respuesta de cada persona a la ingesta
de nutrientes. Esta variabilidad de la respuesta
puede afectar enormemente a la eficacia de
estas recomendaciones a escala individual.
Estamos lejos de tener una comprensión completa
de los mecanismos responsables de las
diferencias interpersonales en la respuesta
dietética. No obstante, durante décadas se ha
propuesto que existe un componente genético7,
aunque los investigadores no han empezado
a analizar estas interacciones nutrientegen
a nivel molecular hasta hace muy poco.
En cualquier caso, los resultados de los estudios
orientados a elucidar las interacciones
nutriente-gen para las enfermedades comunes
han sido controvertidos y no concluyentes.
Aun así, estas enfermedades se potencian
por las interacciones entre los genes específicos
y los factores ambientales8. Estas interacciones
son dinámicas, de manera que empiezan
en el momento de la concepción y
continúan a lo largo de la vida adulta. El concepto
de “ambiente” es amplio y complejo, y
con frecuencia se le ha asociado al consumo
de tabaco y de drogas, a la exposición a tóxicos,
al nivel de formación y al estatus socioeconómico.
Pero el factor ambiental al que estamos
todos expuestos de manera continua es
el de la ingesta de alimentos, desde la concepción
hasta la muerte. Por ello, los hábitos dietéticos
conforman el factor ambiental más importante
en la modulación de la expresión
génica durante la vida de cada persona.
El destacado papel que tiene la dieta en la
etiología de la enfermedad fue reconocido en
primera instancia para los casos de enfermedades
monogénicas, y más adelante para las
afecciones multifactoriales. El progreso en
esta área se basa en la identificación de los
genes clave implicados en el desarrollo de la
enfermedad y de relevancia para la elucidación
del impacto de su variación sobre la salud
y la enfermedad. Este conocimiento lo ha
proporcionado la información generada a
partir del Proyecto del Genoma Humano9, 10,
que está preparando el camino para el descubrimiento
de los genes y para una exploración
más exhaustiva de las interacciones
gen-nutriente o gen-dieta.
El concepto de la interacción gen-dieta
describe la modulación del efecto de un componente
dietético sobre un fenotipo específico
(concentraciones de lípidos en plasma,
obesidad, glucemia, etc.) por un polimorfismo
genético. En ocasiones, esta noción hace
referencia a la modificación dietética del efecto
de una variante genética sobre un rasgo
fenotípico. En términos de interacciones gendieta
para las enfermedades comunes multi-
23
NUTRIGENÓMICA
factoriales, el desarrollo más rápido se ha
dado en el ámbito del riesgo de ECV, cuyos
factores de riesgo se han medido fácilmente
(por ejemplo, las concentraciones plasmáticas
de colesterol). Algunos ejemplos de interacciones
gen-dieta preliminares sobre el metabolismo
lipídico fueron revisados y han sido
objeto de recientes estudios11, 12. Los beneficios
potenciales de aprovechar el poder de la
genómica para la prevención dietética de las
enfermedades son enormes, y éste es el enfoque
que se considera de futuro para la investigación
nutricional en la era posgenómica13.
Hoy por hoy, la modificación genética en los
humanos ni es técnicamente posible ni está
admitida desde el punto de vista ético14, así
que los genetistas utilizarán su conocimiento
basado en la genómica para recomendar cambios
del comportamiento personalizados, que
deberían suponer una prevención y un tratamiento
de la enfermedad más eficaces.
La revolución genómica ha catapultado el
desarrollo de diferentes nuevas tecnologías
que pueden ser aplicadas a las ciencias nutricionales.
Las técnicas genómica, proteómica,
metabonómica y bioinformática ya están comenzando
a despuntar para facilitar el estudio
de las interacciones gen-nutriente a nivel
celular, personal y poblacional. En la era posgenómica,
las tecnologías tradicionales de secuenciación
del ADN y de genotipado serán
sustituidas por nuevos enfoques que utilicen
secuencias de ADN y otras técnicas de alto
rendimiento15. La transcriptómica es hoy posible
mediante la utilización de microsecuencias
que pueden perfilar las pautas de expresión
génica de miles de genes, o incluso del
genoma entero en un solo experimento. La
proteómica permite actualmente a los genetistas
estudiar el cultivo completo de proteínas
de una célula o tejido, en cualquier momento
dado, y esto les permitirá determinar
el papel de las proteínas dentro de las células,
e incluso el papel de las moléculas con las
que ellas interactúan. Por último, la metabonómica
facilitará la investigación de las vías
metabólicas, utilizando biomarcadores no invasivos.
Todas estas técnicas pueden y deberían
combinarse para llegar a comprender la
influencia de los nutrientes específicos y de
las pautas dietéticas completas sobre el comportamiento
metabólico de las células, los órganos
y el organismo entero16.
Este reto puede ser abordado utilizando la
bioinformática y la quimiométrica, que proporcionan
las herramientas para el manejo de
las complejas estructuras de datos proporcionados
por la genómica, la transcriptómica, la
proteómica y la metabonómica, y constituyen
lo que conocemos como genómica funcional,
también llamada biología de sistemas5. El desarrollo
de la biología de sistemas transformó
el concepto de la interacción gen-nutriente,
convirtiendo el enfoque que antes se basaba
en el reduccionismo tradicional, para estudiar
el efecto de un nutriente sobre un evento metabólico
concreto, en un enfoque holístico,
mediante el que una fracción significativa de
todos los genes y metabolitos regulados puede
cuantificarse de manera concurrente. Desde
el punto de vista holístico, el todo es la interacción
dinámica de todas las partes. Según
Hoffmann17, estos objetivos pueden cumplirse
si los científicos tienen: a) conocimiento de
24
NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA
las partes (nutrientes, alimentos y pautas
dietéticas); b) información válida: un adecuado
diseño experimental, evaluaciones dietéticas
y métodos estadísticos; c) herramientas
para estudiar y visualizar modelos e interacciones
más complejos, y d) una gran potencia
informática para integrar la información, y en
caso de que se adopte un enfoque interdisciplinar,
a través de la transgresión de los límites
entre y más allá de las disciplinas y de las
instituciones.
Propulsada por estos paradigmas y tecnologías,
la ciencia nutricional ha acuñado el
nuevo, y todavía indefinido, término de “genómica
nutricional” o “nutrigenómica”. Una
de las primeras referencias a este término en
la literatura científica fue la de DellaPenna18,
en 1999, quien define la genómica nutricional
como el enfoque general al descubrimiento
génico que es, a día de hoy, más aplicable
a los compuestos de importancia nutricional
que son sintetizados o acumulados por las
plantas y otros organismos. Esta definición,
que describe la investigación en la interfaz de
la bioquímica vegetal, la genómica y la nutrición
humana, tiene el objetivo concreto de diseccionar
y manipular las vías metabólicas en
los vegetales, con objeto de mejorar las cualidades
nutricionales de los cultivos en pro de
la salud humana. Dos años después, Watkins
et al.19 incorporaron el concepto de variación
genética individual en la agricultura, sugiriendo
que la nutrición personalizada podría
definir el valor añadido de la próxima generación
de alimentos y cultivos. Hoy en día, el
desarrollo de nuevos alimentos es una de las
muchas aplicaciones de la genómica nutricional
bajo el paraguas de su objetivo general,
que es el de estudiar las influencias de la nutrición
sobre todo el genoma. Por ello, la genómica
nutricional representa la aplicación
de la biología de sistemas a la investigación
nutricional5 y promueve una mayor comprensión
de: a) cómo la nutrición influye en las
vías metabólicas y en el control homeostático,
b) cómo esta regulación se ve alterada en
la fase temprana de una enfermedad relacionada
con la dieta, y c) hasta qué punto los
genotipos individuales sensibilizadores contribuyen
a tal enfermedad20.
Comenzaremos revisando el estado actual
de nuestros conocimientos sobre nutrigenómica
a nivel de poblaciones. Como la principal
limitación de la genómica nutricional es la
falta de estudios epidemiológicos bien diseñados
y adecuadamente llevados a cabo, lo
que más se pone de relieve es la aplicación de
los principios epidemiológicos al estudio de la
genómica nutricional, no sólo para interpretar
los resultados de los estudios publicados,
sino también para proporcionar una guía
para el diseño de nuevas investigaciones en
esta área.
Aspectos metodológicos
La genómica nutricional es un concepto
que podría revolucionar la prevención y el
tratamiento de la enfermedad. Como se ha indicado
anteriormente, uno de los objetivos de
la genómica nutricional es el de encontrar polimorfismos
genéticos que revelen una significativa
interacción gen-dieta, que a su vez
25
NUTRIGENÓMICA
nos proporcionen herramientas para establecer
unas recomendaciones más personalizadas
y exitosas. Los investigadores académicos,
el público y la industria muestran mucho
interés por este cada vez más popular asunto.
Sin embargo, antes de que estas herramientas
puedan ser aplicadas a la población,
tienen que ser validadas por datos científicos
sólidos. Por desgracia, los resultados de la
mayoría de los estudios preliminares que
abordaban las interacciones gen-nutrientes
en las enfermedades multifactoriales raramente
han tenido su réplica en estudios de
seguimiento, y esto ha empezado a dividir a
la comunidad científica entre los que creen
que la genómica nutricional puede aportar los
beneficios prometidos a nuestro futuro y los
que expresan preocupación o incredulidad.
Para eliminar, o al menos minimizar, los
efectos adversos sobre la confianza tanto de
la comunidad científica como del público, que
la actual confusión podría ocasionar, se debe
comprender cuáles son los puntos fuertes y
las limitaciones de los datos publicados. Por
ello, sería útil aplicar los principios de la medicina
basada en la evidencia y de la epidemiología6
a la genómica nutricional cuando la
causalidad se deduce a partir de los resultados
de estudios de asociación.
En las últimas décadas se ha registrado
un gran cambio en la investigación nutricional:
del enfoque preventivo de las deficiencias
nutricionales se ha pasado al de la prevención
de las enfermedades crónicas. Este
cambio ha otorgado a la epidemiología tradicional
el papel crucial de proporcionar pruebas
sustanciales en las que apoyar las recomendaciones
sanitarias generales, o las recomendaciones
específicas para grupos seleccionados;
el último es un objetivo de la genómica
nutricional. Por razones éticas se
requiere un alto grado de evidencia de causalidad
para los resultados generados a partir
de estudios epidemiológicos antes de su traducción
en recomendaciones públicas. El
mismo poder probatorio debería exigirse en
el campo de la genómica nutricional cuando
los resultados se utilizan para establecer recomendaciones
nutricionales. A continuación,
haremos un repaso de los puntos clave
de la causalidad, los criterios causales, y los
tipos de estudios epidemiológicos, inferencias
estadísticas y errores epidemiológicos.
La causalidad en nutrigenómica:
tipos de estudios y errores
Es importante recordar que las asociaciones
estadísticamente significativas (P <0,05)
no implican causalidad. El concepto de causalidad
en la genómica nutricional puede ser
contemplado desde diferentes perspectivas.
La más pragmática hace referencia a la “carga
probatoria” que se necesita para determinar
que un componente dietético o una pauta
nutricional sean la causa de una enfermedad;
por ejemplo, cuántas pruebas deberían recogerse
antes de que se justifique una acción
clínica. En general, está bien aceptado que
cuando se interpretan estudios epidemiológicos
ninguno de ellos por separado puede ser
considerado como prueba definitiva de causalidad21.
26
NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA
Además, en los años sesenta ya se establecieron
varios principios de causalidad que
pueden ser adaptados para estudios de interacción
y asociación presentes y futuros. Estos
criterios incluyen el de consistencia y
fuerza de la asociación, así como la respuesta
posológica y la plausibilidad biológica. La
consistencia es una de las medidas más a
menudo utilizadas al establecer la inferencia
causal, y representa el grado hasta el que la
asociación es observada bajo, por y en diferentes
circunstancias, investigadores, diseños
de estudio y localizaciones. La consistencia
es equivalente a la réplica23. En términos
de fuerza asociativa, Gill22 expuso que las relaciones
causales son más proclives a poner
de manifiesto asociaciones fuertes que las relaciones
no causales. En cualquier caso, no
deberíamos suponer que una asociación fuerte
indica por sí misma causalidad, porque la
presencia de otros elementos de confusión
puede conducir de manera errónea a una asociación
fuerte. La relación posología-respuesta
entre la exposición y el resultado proporciona
pruebas de relación causal.
La plausibilidad o coherencia biológica es
el grado en el que una asociación observada
en el marco de estudios epidemiológicos viene
apoyada (o no) por lo que conocemos sobre
el mecanismo de acción y el proceso que
subyace a la enfermedad. Otros criterios relevantes
de causalidad son la temporalidad y
las pruebas experimentales. Se ha considerado
que la temporalidad es una conditio sine
qua non para la causalidad. Para que una exposición
sea causal, su presencia debe preceder
al desarrollo del resultado. Por lo que respecta
a la prueba experimental, debería obtenerse
a partir de estudios bien controlados, y
especialmente de ensayos aleatorios controlados.
Este tipo de estudios puede apoyar la
causalidad al demostrar que “alterando la
causa se altera el efecto”22. Sin embargo, las
limitaciones éticas y económicas a menudo
restringen la investigación epidemiológica y
nos abocan a la práctica de estudios no experimentales.
En los diseños experimentales, las condiciones
de estudio, incluido el grado de exposición
del sujeto, son directamente controladas
por los investigadores. Este control
minimiza la posibilidad de confusión, un
tipo de error que puede falsear los resultados
y que se da con frecuencia en los estudios
no experimentales (estudios observacionales).
Así, los estudios epidemiológicos
se clasifican, en primer lugar, de acuerdo a
su grado de experimentación, y en segundo,
de acuerdo a otras características (véase sujetos,
selección y seguimiento): a) estudios
observacionales (ecológicos, transversales,
caso-control y estudios de cohorte), y b) estudios
experimentales (ensayos clínicos y
comunitarios). El último grupo tiene el grado
más alto de prueba de causalidad, obtenida
a partir de ensayos de tratamiento aleatorios
controlados24.
En la epidemiología nutricional, el análisis
ecológico (la unidad de análisis es el grupo)
ha proporcionado resultados iniciales sobre
la asociación entre el consumo de grasa y el
cáncer; sin embargo, la falacia ecológica es la
principal limitación de estos estudios. En los
estudios transversales, la exposición y la en-
27
NUTRIGENÓMICA
fermedad se evalúan concurrentemente en
los individuos seleccionados entre una población
determinada. En los estudios caso-control,
la información sobre la dieta se obtiene
a partir de pacientes que sufren la enfermedad
y se compara con los controles.
Este diseño proporciona información de
manera más rápida que los estudios de cohorte,
pero es retrospectivo y está sujeto a un
alto grado de error. Los estudios de cohorte
prospectivos conforman el mejor diseño observacional.
En este tipo de estudio, los genetistas
identifican a un grupo de individuos y
miden su grado de exposición a los factores
dietéticos y a otros factores de riesgo notable.
La evaluación de las exposiciones a la dieta
puede incluir tanto las prácticas dietéticas
pasadas como las presentes. Estos individuos
son, entonces, sometidos a un seguimiento
que perdura en el tiempo para identificar a los
que de entre ellos desarrollan la enfermedad;
las exposiciones mesuradas se utilizan para
determinar los elementos predictivos del riesgo
de enfermedad21, 25. En la genómica nutricional
se pueden medir las interacciones gennutriente
utilizando cualquier tipo de estudio
de asociación en el que el genotipo individual
de un participante puede ser determinado26.
Este procedimiento, a través del cual se obtienen
los datos genotípicos, es referido como
“enfoque genotípico mesurado”, y ha sido
siempre vinculado a la epidemiología molecular.
En cualquier caso, la epidemiología genética,
a través de estudios de segregación, estudiaba
las interacciones gen-dieta por el
“enfoque genotípico no mesurado”. Este enfoque
se basa en el análisis estadístico de la
distribución de fenotipos en las personas y
sus familias y no en ninguna medida directa
de variación del ADN.
A día de hoy, el enfoque genotípico mesurado
es el método estandarizado para detectar
las interacciones gen-nutriente. Estos estudios
requieren muestras más grandes, con
objeto de minimizar los errores aleatorios
(tipo I y tipo II), que los estudios de asociación
tradicionales. Para una revisión más detallada
de los errores aleatorios de confusión
y de las limitaciones de estos estudios, véase
el reciente trabajo de Fraser27. Por último, se
ha propuesto el metaanálisis como alternativa
potencialmente viable28 para evaluar la replicación
de los interestudios y para obviar
los problemas que suponen las muestras más
pequeñas.
Valoración dietética
La evaluación dietética desempeña un papel
crucial, que se vincula directamente a
nuestra capacidad para detectar relaciones
entre la exposición dietética y la causación de
la enfermedad. Por tanto, una información
dietética de gran calidad es la clave para establecer
la causalidad en genómica nutricional.
La mejor estrategia que se puede adoptar
para determinar cuál es la verdadera ingesta
dietética se halla en el contexto de los estudios
de tratamiento dietético prospectivos,
llevados a cabo en condiciones altamente
controladas. Sin embargo, estos estudios dietéticos
bien controlados se han encontrado
con bastantes e importantes limitaciones lo-
28
NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA
gísticas29, entre ellas su coste, el pequeño número
de participantes y la breve duración de
los tratamientos. Por ello, una parte considerable
de nuestros conocimientos que relacionan
la ingesta dietética con los fenotipos y el
riesgo de enfermedad deriva de estudios poblacionales
que utilizan, en su mayor parte,
cuestionarios dietéticos autoinformados. Los
registros dietéticos, los cuestionarios relacionados
con la historia dietética, los registros
de 24 horas, o los cuestionarios de frecuencia
dietética (CFD) son los métodos más habituales
para determinar ingestas dietéticas individuales30.
Cada método tiene sus puntos fuertes
y débiles. Por ejemplo, debido a la gran
cantidad de variaciones de la ingesta dietética
que se dan para cada persona o en el día a
día, un registro de 24 horas o un registro dietético
no se consideran una estimación válida
de la ingesta habitual de un individuo. Hasta
la fecha, el CFD es el método de evaluación
dietética más a menudo utilizado en los estudios
a gran escala, principalmente porque es
fácil de administrar y menos costoso que
otros métodos de evaluación dietética, y porque
proporciona una estimación rápida de la
ingesta habitual. En cualquier caso, estudios
recientes destacan la baja correlación de este
método con otros que utilizan medidas de la
ingesta más directas, tales como las que miden
biomarcadores relevantes31, las que analizan
químicamente la verdadera ingesta a
través de estudios metabólicos32, y las que
hacen uso de registros dietéticos33. Esta información
sugiere que el impacto del error en
la medición que presentan algunos instrumentos
de evaluación dietética sobre la interpretación
de los estudios nutricionales podría
ser mucho mayor de lo que previamente se
había estimado. Pero la influencia de estos
errores depende del diseño epidemiológico
específico y de su correspondiente hipótesis.
Por esto, es fundamental demostrar la reproducibilidad
y la validez de cualquier cuestionario
antes de que se aplique a un nuevo estudio.
Recientemente, algunos estudios han
empezado a poner en práctica el procedimiento
de calibración34. La calibración regresiva es
una nueva técnica que utiliza un subestudio
de calibración para proporcionar información
sobre los errores y corregir los resultados del
estudio principal. Corrige los sesgos de dilución
de la atenuación y la regresión en estimaciones
de riesgo relativo, dependiendo de
la correlación del CFD con diferentes métodos
complementarios para medir la verdadera ingesta
dietética27.
Hay cuestiones importantes relativas a los
estudios de epidemiología nutricional relacionados
con la genómica nutricional: ¿Qué tipo
de información dietética es más relevante?
¿Deberíamos seguir pautas alimenticias nutritivas
o dietéticas? Los alimentos son directamente
mesurados a través de un instrumento
dietético. Inversamente, los nutrientes son
examinados a partir de cálculos derivados de
las bases de datos alimenticias. Por ello, se
necesitan bases de datos de composición alimenticia
adecuadas, con datos nutritivos válidos,
para convertir la información sobre la ingesta
dietética en datos sobre la ingesta
nutritiva35. Los métodos de preparación de los
alimentos y la forma de cocinarlos pueden
afectar de manera importante al contenido
29
NUTRIGENÓMICA
nutritivo final de los alimentos. Los preparados
alimenticios contienen miles de compuestos
químicos específicos, algunos conocidos y
bien cuantificados, otros pobremente descritos,
y otros que están sujetos a la variabilidad
geográfica y estacional o están todavía por
definir. Por todo ello, al margen del concepto
tradicional de nutriente (una sustancia química
obtenida a partir de los alimentos y que el
organismo necesita para el crecimiento, el
mantenimiento, y la reparación tisular), los
alimentos contienen también compuestos “no
nutritivos” pero sí bioactivos, como las sustancias
fitoquímicas naturales (flavonoides,
isoflavonas, carotenoides, etc.) aditivos, toxinas
y sustancias químicas producidas durante
el procesamiento y preparado culinario de
los alimentos36. Si la dieta se describe únicamente
en términos de nutrientes o componentes
alimenticios, es posible que se pierda importante
información escondida tras
componentes alimenticios menos conocidos.
Teniendo en cuenta el creciente conocimiento
sobre el papel que desempeñan los nutrientes
y los componentes bioactivos en la expresión
génica y la respuesta celular, la genómica nutricional
necesita una nueva definición de nutriente.
Young37 definió el nutriente en la era
posgenómica como “un constituyente de la
dieta completamente caracterizado (físico,
químico o fisiológico), natural o diseñado,
que sirve como importante sustrato energético
o precursor de la síntesis de macromoléculas
o de otros componentes necesarios para la
correcta diferenciación, el correcto crecimiento,
la renovación, reparación, defensa y/o
mantenimiento celular; o una molécula de señalización
necesaria, cofactor o elemento determinante
de la estructura/función molecular
normal y/o un promotor de la integridad celular
y orgánica”.
Sin embargo, describir la dieta en términos
de alimentos o grupos de alimentos podría
conducirnos a nuevas hipótesis que permitan
el descubrimiento de efectos asociados
a un compuesto químico en particular. El estudio
de las pautas dietéticas se ha llevado a
cabo mediante los análisis de compuestos
principales, los análisis agrupados, y otras
técnicas. Jacobs et al.38 propusieron la metodología
de investigación complementaria, por
la que el estudio de los alimentos, de las pautas
alimentarias y de los nutrientes individuales
de los componentes alimentarios son
considerados de manera conjunta. Este enfoque
integrador podría ser de utilidad en genómica
nutricional y está siendo usado a día
de hoy en estudios que todavía no han concluido,
entre ellos el Framingham Heart
Study, en el que la ingesta dietética se mide
en términos de alimentos, nutrientes y pautas
dietéticas, para explorar la influencia de la
dieta y la posible modulación genética en el
síndrome metabólico y en la ECV. Este enfoque
integrador de la evaluación dietética puede
mejorarse todavía más midiendo algunos
indicadores bioquímicos para representar las
medidas más objetivas de ingesta dietética
para nutrientes concretos39. Estos biomarcadores
de la ingesta dietética consisten en determinaciones
bioquímicas en la sangre, la
orina, la grasa u otros tejidos de compuestos
que están relacionados con la ingesta de determinados
componentes alimenticios40. Sin
30
NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA
embargo, todavía no disponemos de biomarcadores
de nutrientes importantes.
Las actuales limitaciones podrían resolverse
de manera satisfactoria con la incorporación
de nuevas técnicas analíticas y bioinformáticas.
Uno de los objetivos de la
genómica nutricional es identificar los marcadores
que proporcionarán una mejor orientación
en el estudio de la relación entre la nutrición
y la salud. Por este motivo, la
aplicación de la biología de sistemas a la genómica
nutricional nos ofrecerá interesantes
oportunidades para construir el conocimiento
necesario. La biología de sistemas facilitará el
diálogo transversal entre diferentes disciplinas
y tipos de experiencia en orden a crear
modelos que integrarán la información sobre
la ingesta, los polimorfismos génicos, la expresión
génica, los fenotipos, las enfermedades,
los biomarcadores de efecto y los biomarcadores
de susceptibilidad.
Genotipado y medidas de control de calidad
Los estudios de genómica nutricional deben
contar con adecuadas mediciones de la
dieta lo mismo que con un buen control de
calidad de las determinaciones genéticas. Recientemente,
Little et al.41 propusieron un listado
de control para los estudios de comunicación
y obtención de datos sobre la
prevalencia genotípica y sobre las asociaciones
gen-enfermedad, centrándose en la determinación
del diseño de estudio, la selección
de los participantes en el estudio, y la
anotación de las características de estos sujetos
(área geográfica, género, edad, exposiciones
ambientales, momento de inclusión, validez
analítica del genotipado, estratificación
de la población, y elementos de confusión y
estadísticos). Los autores destacan que un
reciente informe sobre 40 estudios en los que
se utilizaron técnicas de genética molecular
puso de manifiesto la necesidad de establecer
estándares universales de control de calidad.
Con la aplicación de métodos de alto rendimiento,
parte de los cuales están en desarrollo,
los procedimientos de control de calidad
son particularmente importantes en el ámbito
del laboratorio. Hacer una mala clasificación
del genotipo (por ejemplo, que un conjunto
de datos sea reproducible en menos de
un 95%) puede sesgar la medida de asociación
entre el genotipo y la enfermedad y afectar
ampliamente a las interacciones gen-nutriente.
Las medidas de control de calidad,
entre ellas la validación interna, el método a
ciegas, los duplicados, la tasa de error de los
exámenes, la inspección de si las frecuencias
genotípicas están conformes al equilibrio de
Hardy-Weinberg, y la entrada de datos
ciegos, deben ser referidas en la sección metodológica.
Otro avance es el uso de haplotipos42,
en lugar de polimorfismos individuales,
para el análisis genómico. Se han
desarrollado varios algoritmos estadísticos
para estimar los haplotipos de los datos genotípicos.
A causa de que estos métodos estadísticos
se utilizan generalmente con individuos
no relacionados, tales datos consisten
en genotipos no fásicos que dan como resultado
ambigüedad haplotípica y contienen diferentes
resultados43.
31
NUTRIGENÓMICA
Por todo ello, se necesitará una estandarización
adecuada para llevar a cabo comparaciones
válidas a través de diferentes estudios
que impliquen el análisis haplotípico y la genómica
nutricional. Una preocupación similar
tiene que ver con el uso de microsecuencias
en nutrigenómica. En cualquier caso, ponemos
de relieve la necesidad de estandarización,
de control de la calidad de los datos, y
del análisis de los datos para generar información
válida y comparable. Page et al.44 y
Potter45 revisaron los aspectos cruciales de la
experimentación con microsecuencias en nutrigenómica,
que debe ser considerada antes
y en el transcurso de la investigación, incluyendo
el diseño experimental, el tamaño de la
muestra, el análisis estadístico, la verificación
de datos, el manejo de los datos y la
interpretación experimental. La creciente disponibilidad
de las técnicas genómicas, transcriptómicas,
proteómicas y metabonómicas
promoverá su aplicación en la genómica nutricional,
pero la complejidad y cantidad de la
información generada por estos enfoques, y
la necesidad de compartir bases de datos entre
múltiples investigadores, requerirá la implementación
de medidas de control de la calidad
y de validación mucho más complejas
que las utilizadas a día de hoy en la investigación
nutricional convencional.
Las interacciones gen-nutriente
en la salud y en la enfermedad
Tratamos de resumir aquí la evidencia actualmente
disponible sobre el papel de las interacciones
gen-nutriente en la enfermedad
humana. Las pruebas en lo que respecta a enfermedades
monogénicas son mucho más
convincentes que las relativas a enfermedades
multifactoriales. Sin embargo, a pesar del limitado
número de estudios y de los defectos de
sus diseños experimentales, las pruebas preliminares
sobre las interacciones gen-dieta para
la ECV y el cáncer son igualmente reveladoras
y prometedoras, y ya se ha anticipado que en
el curso de esta década conseguiremos el grado
más alto de evidencia. Actualmente, esta
área de investigación está centrada, en primer
lugar, en identificar los genes responsables de
estos efectos interactivos y, en segundo lugar,
en caracterizar los mecanismos responsables
de las interacciones gen-nutriente.
Grados de interacción
Como se ha indicado anteriormente, es
importante considerar la naturaleza dinámica
de estas interacciones a lo largo de la vida.
En primer lugar, el desarrollo del feto y las
condiciones “in utero” serían esenciales para
producir las primeras interacciones gen-nutriente.
En segundo lugar, en algunos casos,
como en los de defectos metabólicos congénitos,
la nutrición en los primeros años de vida
es un determinante clave del estado de salud
o de enfermedad. En tercer lugar, en el caso
de las enfermedades multifactoriales, como la
arteriosclerosis y el cáncer, sería necesario un
largo período de exposición a las mismas
pautas dietéticas para desarrollar este fenotipo
de enfermedad46.
32
NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA
El ambiente hormonal podría ser también
un determinante esencial de la interacción, y
esto es especialmente importante para la salud
de la mujer, y podría ser la base de unas futuras
recomendaciones específicas según la edad
y el sexo, basadas en su composición genética.
Enfermedades monogénicas frente
a enfermedades multifactoriales
Tradicionalmente, las enfermedades han
sido clasificadas como monogénicas, cuando
están determinadas por un solo gen, o como
multifactoriales, cuando su expresión está determinada
por una combinación de varios genes
y otros factores no genéticos. En cualquier
caso, esta clasificación es una simplificación
excesiva, y estamos lejos de tener una comprensión
plena de la realidad. Esto lo evidencia
la enorme diversidad fenotípica de las así llamadas
enfermedades monogénicas clásicas,
que reflejan la heterogeneidad de las mutaciones
en el locus principal, la acción de algunos
modificadores secundarios y terciarios, y la influencia
de un gran abanico de factores ambientales.
Por ello, la mayoría de los rasgos
monogénicos están compartidos con los encontrados
en las enfermedades multifactoriales.
La dieta puede ser el factor ambiental modulador
de los fenotipos, tanto para las enfermedades
monogénicas como para las multifactoriales.
La genómica nutricional proporciona las
herramientas y la evidencia para modular la expresión
fenotípica de estas enfermedades. Desde
un punto de vista pragmático, los objetivos
de la genómica nutricional podrían ser de cumplimiento
más fácil en las enfermedades monogénicas
que en las poligénicas. Por esto, la comprensión
de las interacciones genéticas que determinan
el fenotipo de las enfermedades
monogénicas tradicionales debería ayudarnos a
ganar terreno en el campo de las interacciones
más complejas entre varios genes y factores
ambientales implicados en la expresión fenotípica
de enfermedades multifactoriales.
Nutrigenómica y enfermedades
monogénicas
El concepto clásico de las enfermedades monogénicas
es, muy probablemente, una simplificación
de la realidad biológica. En primer lugar,
porque alguna de ellas implica a más de un
gen y, en segundo lugar, porque puede haber
influencias ambientales que modulen, de forma
significativa, la expresión del fenotipo. Sin embargo,
desde un punto de vista didáctico, es
conveniente mantener este concepto.
La dieta tiene un papel determinante en el
fenotipo final de enfermedades como la fenilcetonuria,
la galactosemia, la intolerancia a la
lactosa, la enfermedad celíaca y la hipercolesterolemia
familiar. Por ello, las modificaciones
dietéticas se han usado, desde tiempos
remotos, para prevenir el desarrollo de estas
enfermedades. Conviene aclarar que, si bien
el componente genético de estas enfermedades
está ampliamente reconocido, en alguna
de ellas, ni el gen responsable ni sus mutaciones
han sido caracterizados todavía. Pero,
indiscutiblemente, la dieta influye de forma
muy importante sobre la expresión fenotípica
33
NUTRIGENÓMICA
de todas ellas. Queda fuera de los objetivos
de esta monografía la exposición detallada de
cada uno de estos procesos, de manera que
nos limitaremos a hacer una sucinta relación
de las interacciones gen-dieta en la hipercolesterolemia
familiar, dada su relevancia para
las enfermedades cardiovasculares, a las que
dedicamos otro capítulo.
Hipercolesterolemia familiar
La hipercolesterolemia familiar (HF) es un
trastorno autosómico dominante del metabolismo
de las lipoproteínas de baja densidad
(LDL) muy frecuente, y constituye un buen
ejemplo de cómo la dieta y otros factores ambientales
influyen sobre la expresión de una
enfermedad monogénica. Está causada por
múltiples mutaciones en el gen que codifica el
receptor de las lipoproteínas de baja densidad
(LDLR), localizado en el cromosoma 19.
Como consecuencia de dichas mutaciones,
hay un número anormalmente reducido (heterocigotos,
1 por cada 500 habitantes) o ausencia
total (homocigotos, 1 por millón de
habitantes) de receptores LDL, con la consiguiente
elevación de las concentraciones
plasmáticas del colesterol transportado por
las LDL (LDL-C)47.
La principal manifestación clínica de la HF
es la arteriosclerosis prematura y acelerada,
que se traduce en una alta incidencia de enfermedades
cardiovasculares, especialmente
cardiopatía isquémica (CI). El 75% de los varones
HF no tratados padecen CI antes de los
60 años de edad (12). La edad media de aparición
de CI en los varones HF es de entre 40
y 45 años; en el caso de las mujeres, es una
década más tarde.
Aunque la HF es monogénica, la expresión
fenotípica varía considerablemente en
términos de aparición y gravedad de la enfermedad
aterosclerótica. Una explicación para
ello es que esta variabilidad puede deberse a
la gravedad del defecto específico dentro del
gen LDLR que codifica el receptor LDL. Se
piensa que la clase de mutación del LDLR
puede influir en la expresión fenotípica de la
enfermedad. De hecho, los efectos del tipo de
mutación sobre las concentraciones plasmáticas
de LDL-C han sido ampliamente estudiados48,
49, 50. Un resultado interesante ha sido
constatar que la presentación y manifestaciones
clínicas de la HF difieren significativamente
incluso entre los individuos que comparten
un mismo tipo de mutación del
LDLR51. Cabe pensar, por tanto, en la existencia
de otros factores que influyen en el curso
de la HF y son responsables de las variaciones
en la expresión del fenotipo. En apoyo de
esta idea, algunos estudios han demostrado
que, a partir de los 70 años, el exceso de riesgo
cardiovascular de los sujetos con HF disminuye
y se acerca al de la población general
de la misma edad52. Este hecho sugiere que
existe una supervivencia seleccionada y que
los sujetos HF más susceptibles a los estragos
cardiovasculares del impacto genético
son los que mueren a edades tempranas.
Todo ello sugiere que existen interacciones
gen-ambiente (dieta) y gen-gen que protegen
frente a la aterosclerosis prematura a los sujetos
HF menos susceptibles. Hay numerosos
34
NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA
datos de estudios llevados a cabo en Estados
Unidos53, Europa51 y Asia54, 55 que apoyan
esta teoría.
Por razones de espacio, comentaremos solamente
los estudios llevados a cabo en población
asiática54, 55. Los HF heterocigotos en
China no suelen tener concentraciones plasmáticas
de LDL-C tan elevadas como los de
los países occidentales, lo que en principio
podría interpretarse como debido a que las
mutaciones del LDLR en China son menos
graves que las halladas en otros grupos étnicos.
No parece, sin embargo, que sea ésta la
explicación, ya que muchas de las mutaciones
identificadas en China dan lugar a un fenotipo
con ausencia total del receptor LDL.
Cabe pensar que la falta de expresión clínica
en los chinos heterocigotos HF, con un estilo
de vida tradicional, no se deba a mutaciones
leves en el LDLR sino a factores ambientales
como la dieta.
En Canadá, Pimstone et al. analizaron
esta hipótesis sobre los heterocigotos HF chinos
que vivían en Canadá, que fueron monitorizados
para observar las mutaciones que
habían sido previamente descritas en pacientes
HF que vivían en China54. Estos investigadores
encontraron concentraciones de colesterol
LDL significativamente más altas en
los heterocigotos HF con determinadas mutaciones
que vivían en Canadá, que en los que
vivían en China. Alrededor del 40% de los
heterocigotos HF que residían en Canadá presentaban
xantomas tendinosos y un 25% tenía
una historia de coronariopatía prematura,
mientras que ninguno de los que vivía en
China presentaba ninguna de las dos cosas.
Por ello, los heterocigotos HF chinos residentes
en Canadá mostraban un fenotipo similar
al de otros pacientes HF pertenecientes a sociedades
occidentales. La diferencia entre los
pacientes que vivían en Canadá y los que vivían
en China podría obedecer a las diferencias
en el consumo de grasa y en la actividad
física, lo que de nuevo pone de manifiesto
que los factores ambientales como la dieta
desempeñan un importante papel en la modulación
del fenotipo de los heterocigotos HF.
En resumen, los pacientes con HF tienen
un mayor riesgo de ECV; este riesgo podría
ser alrededor de 100 veces mayor, ya al comienzo
de la vida, que el de los individuos
normales. Los factores más importantes que
pueden determinar los eventos graves y prematuros
son la edad, el sexo, las concentraciones
de colesterol LDL y una historia familiar
positiva de aterosclerosis prematura. En
cualquier caso, el fenotipo clínico es altamente
modificable por los factores ambientales, el
tipo de mutación del receptor de LDL y la herencia
de otros factores genéticos. La variabilidad
del fenotipo clínico del HF demuestra
que los factores ambientales y genéticos desempeñan
papeles igualmente importantes,
incluso en las enfermedades monogénicas
comunes. Por ello, la HF proporciona un excelente
modelo para estudios futuros sobre
las complejas interacciones gen-gen y genambiente.
Además, hay otros casos en los
que la predisposición monogénica a la CHD
está influida por el ambiente56. Esta suma de
evidencias proporciona una fuerte base para
proponer que el efecto del ambiente debería
ser incluso mayor en sujetos cuyos factores
35
NUTRIGENÓMICA
de riesgo fenotípico y/o predisposición a la
enfermedad obedezcan a la combinación de
pequeñas contribuciones derivadas de varios
factores genéticos y no genéticos, como frecuentemente
ocurre en algunas enfermedades
crónicas.
Interacciones gen-dieta en las
enfermedades crónicas multifactoriales
relacionadas con la edad
Las enfermedades multifactoriales como
la ECV, el cáncer, la osteoporosis y las enfermedades
neurológicas se asocian habitualmente
al proceso de envejecimiento. Por ello
constituyen el mayor problema sanitario en
un mundo en el que la población está haciéndose
mayor. Alrededor de un 19% de las personas
en los países desarrollados tienen más
de 60 años, mientras que 50 años atrás esta
cifra era de sólo un 8%, y las predicciones actuales
estiman que hacia el año 2050 la población
que sobrepase los 60 años de edad
será más del doble de la actual57.
Se considera que el declive fisiológico es el
camino normal hacia la vejez. Sin embargo,
la cada vez mayor fragilidad a la que llamamos
senescencia podría no ser el destino
obligado del ser humano envejecido58.
Aunque es una utopía la completa eliminación
del declive relacionado con la edad,
esperamos realizar importantes esfuerzos
para reducir la distancia entre el envejecimiento
“normal” y el ideal. Para conseguirlo,
se han de tomar medidas a edades tempranas,
y deben aportarse sólidas pruebas científicas
que apoyen estas acciones. Pocas dudas
caben sobre que el mejor enfoque para
conseguir el objetivo del envejecimiento saludable
es la prevención de la enfermedad,
que para una vasta proporción de la población
podría conseguirse con unos cambios
dietéticos y otros relacionados con el comportamiento.
En otros capítulos de esta monografía se
abordan específicamente los temas que relacionan
la nutrigenómica con el cáncer, las enfermedades
cardiovasculares y el síndrome
metabólico. Nos limitaremos, para concluir
este capítulo a un breve comentario sobre las
conclusiones alcanzadas en la conferencia titulada
“Nutritional Genomics and Proteomics
in Cancer Prevention”, celebrada en septiembre
de 2002, y en la que se propusieron algunas
directrices generales para futuras investigaciones
en el campo de la genómica
nutricional del cáncer. Como recapituló Milner74,
las principales necesidades de investigación
reconocidas por el panel de participantes
fueron: a) la identificación y validación de
los biomarcadores para el cáncer; b) la investigación
de la relación expositivo-temporal
entre los nutrientes (componentes alimenticios
bioactivos) y la prevención del cáncer; c)
el análisis de una posible especificidad tisular
como respuesta a los componentes alimenticios;
d) la definición de las interacciones entre
los componentes alimenticios en tanto que
determinantes de la respuesta; e) los mecanismos
de acción (objetivos) de los componentes
alimenticios. Para obtener más información
sobre los resultados de la conferencia
puede consultarse www3.cancer.gov/pre-
36
NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA
vention/ngpcp2002/index.html y www3.cancer.
gov/prevention/ngpcp2002/index.html.
Los resultados de estos estudios serán de
extrema utilidad para las futuras investigaciones
sobre las interacciones gen-nutriente
a escala poblacional. Además, durante la última
década, algunos estudios han revelado
interesantes y prometedoras interacciones
gen-nutriente que están sirviendo de orientación
a las investigaciones actuales. En la tabla
2 se resumen algunos de los ejemplos
más relevantes sobre interacciones gen-dieta
en la nutrigenómica del cáncer, ámbito en el
que existe un grado de integración de las distintas
“ómicas” mayor que en otras disciplinas.
Además de estos ejemplos, dos excelentes
revisiones11,74 abordan con detalle los distintos
procesos y las diferentes tecnologías
que se están aplicando actualmente en la elucidación
de los efectos biológicos de los componentes
de la dieta sobre la función celular
y la expresión génica en la iniciación y progresión
tumoral.
Conclusiones
La genómica nutricional es un área de investigación
en rápido desarrollo con un tremendo
potencial de aportar resultados que
37
NUTRIGENÓMICA
TABLA 2. Ejemplos de interacciones gen-dieta en nutrigenómica del cáncer
1. Interacción entre variaciones en el gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTFHR) y la ingesta de folatos en
el riesgo de cáncer
La variante C677>T en el gen de la MTFHR se asocia a menor actividad de esta enzima y a mayores concentraciones
plasmáticas de homocisteína75. Aunque el alelo T se ha asociado por ello a un mayor riesgo cardiovascular, paradójicamente
el alelo T se asocia a un menor riesgo de cáncer76, 77, posiblemente relacionado con los procesos de metilación
del ADN78. Además, esta protección sólo se ha visto cuando la ingesta de ácido fólico en los portadores T es normal,
de manera que el riesgo aumenta cuando la ingesta de folato es baja. Son varios los estudios epidemiológicos que han
replicado estos resultados, sobre todo para el cáncer colorrectal79, 80. También se ha descrito de manera constante que
el consumo de alcohol incrementaría fuertemente el riesgo de cáncer colorrectal en personas TT con baja ingesta de ácido
fólico77.
2. Interacción de la dieta con los genotipos de la N-acetil-transferasa (NAT)
La NAT es una enzima detoxificadora de metabolitos de carcinógenos de la dieta. Existen dos isoformas, la NAT1 y la
NAT2. El polimorfismo NAT2 se asocia a menor capacidad de acetilación y detoxificación81. Se han realizado múltiples
estudios en distintas localizaciones de cáncer con resultados diversos, si bien existe mayor consistencia en los estudios
que relacionan el genotipo NAT2 con un mayor riesgo de cáncer colorrectal sólo si el consumo de carne es elevado82,83.
3. Interacción de la dieta con los polimorfismos de las glutatión-S-transferasas (GSTs)
Las GSTs son enzimas citosólicas que intervienen en la detoxificación de carcinógenos. Existen varias clases: alfa
(GSTA), pi (GSTP), mu (GSTM) y theta (GSTT), con distintas variantes84. En relación con el riesgo de cáncer, los genes
más estudiados son GSTM1, GSTT1 y GSTP1, y se ha sugerido que los efectos protectores de un mayor consumo de
verduras podrían deberse a una mayor activación de estas enzimas. Existen varios ejemplos de interacciones concretas
con alimentos. Así, Lin et al.85 encontraron una interacción significativa entre la ingesta de crucíferas vegetales y el polimorfismo
GSTM1 en el riesgo de cáncer de colon.
podrían cambiar la manera en que se establezcan
y se lleven a cabo las orientaciones
dietéticas y las recomendaciones personales
en el futuro. La idea es que la nutrigenética
proporcionará la base para unas recomendaciones
dietéticas personalizadas basadas en
la composición genética de cada individuo y
en la información derivada de otros factores
ambientales. Esto requerirá, probablemente,
asegurarse de manera individual de todos los
SNP informativos o, como ya han predicho
otros, la completa secuenciación del genoma.
Los genetistas utilizarán estos datos para
predecir la predisposición genética futura a la
enfermedad, y esto guiará la implementación
de las medidas preventivas adecuadas. Durante
varias décadas ha ido implementándose
en muchos países una versión muy simplificada
de este concepto.
A través de programas diseñados para detectar
defectos metabólicos congénitos, millones
de bebés han sido analizados para descartar
la presencia de enfermedades monogénicas
arras y, sobre la base de esos resultados, muchos
de los afectados han sido liberados de las
consecuencias a veces letales de su defecto genético.
En muchos casos, la solución pasa por
algo tan simple como proporcionarles la correcta
combinación dietética. Desde un punto
de vista genético, todavía queda mucho trabajo
por hacer, incluso para los casos de enfermedades
relativamente simples, pero existen
pruebas excelentes de que la idea funciona.
Desde el punto de vista conceptual, la situación
que implica enfermedades multifactoriales
es más compleja. Sin embargo, el alcance
y la complejidad son muy diferentes; el
objetivo de la nutrigenética es el de detectar
la predisposición a todas las enfermedades
que tengan un componente genético, y proporcionar
las herramientas para su prevención
décadas antes de que puedan manifestarse,
en lugar de detectar y prevenir las
enfermedades monogénicas con una prevalencia
muy escasa. Queda todavía por saber
si esto es o no factible. Por ahora, este conocimiento
se ha desarrollado a partir de múltiples
y pequeños estudios de intervención que
proporcionan un cuerpo de hallazgos observacionales
que, por lo general, muestran poca
coherencia. La nutrigenética necesita avanzar
junto con la nutrigenómica para traducir los
hallazgos observacionales en mecanismos
moleculares. Para conseguir estos ambiciosos
objetivos, será necesario adoptar estrategias
que hagan uso de los hallazgos mas sólidos,
algunos de los cuales presentamos a continuación.
1. Necesitamos más y mejores fenotipos.
Muchos estudios observacionales están basados
en una única medida, y la mayoría de
los rasgos fenotípicos (por ejemplo concentraciones
de lípidos, presión arterial) experimentan
una significativa alteración biológica
a diario, así como una variación metodológica
inherente al instrumento o técnica utilizados
para su medición.
La solución es simple pero costosa. Los
estudios observacionales y de intervención
que tratan de estudiar las interacciones gendieta
tienen que incluir un muestreo y una
medición repetidos para proporcionar una
medida precisa de los fenotipos. Necesitamos
más biomarcadores informativos; algunos de
38
NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA
ellos pueden derivarse de la investigación en
desarrollo en campos como la metabonómica
y la lipómica.
2. Además de los fenotipos, hay dos piezas
clave obvias de carácter informativo que
hay que determinar cuando se examinan las
interacciones gen-dieta: la medida precisa de
las variantes génicas y de la ingesta dietética.
La primera es fácil, aunque históricamente no
se haya prestado suficiente atención a los
asuntos del control de la calidad en la investigación
genética. La evaluación de la ingesta
y/o de los hábitos dietéticos es más compleja.
Necesitamos bases de datos más completas
que reflejen la información actualizada sobre
los nutrientes y los preparados alimenticios
locales, así como instrumentos que capturen
de manera fehaciente los hábitos dietéticos a
largo plazo. Éste ha sido el principal talón de
Aquiles en la investigación nutricional, especialmente
en los estudios observacionales.
3. La mayor parte del esfuerzo está dedicada
a identificar las variantes genéticas en el
ADN nuclear, pero las mutaciones del ADN
mitocondrial pueden también tener un impacto
sobre las enfermedades relacionadas
con la edad. Otra idea que atrae la atención
de muchos investigadores, pero que también
añade otra capa de complejidad, es la epigenética,
que abarca las sutiles modificaciones
del genoma que no alteran su secuencia de
ADN. Las modificaciones más conocidas son
la metilación del ADN y la remodelación de la
cromatina, que son expresiones génicas moduladas
a lo largo del genoma y que pueden
ser moduladas por los factores dietéticos. Por
ello, los estudios sobre la genómica nutricional
no deberían ignorar estos mecanismos
potencialmente importantes de regulación de
la expresión génica modulada por factores
nutricionales.
4. En el pasado, el coste del genotipado
suponía una fuerte limitación para la práctica
de los estudios genéticos en poblaciones. Con
la disponibilidad de técnicas de alto rendimiento
y la reducción del coste del genotipado,
las limitaciones han desaparecido y hoy es
posible fenotipar adecuadamente grandes
muestras de población. Para elucidar las interacciones
gen-ambiente, y específicamente
gen-dieta, necesitamos muestras de población
notablemente más grandes que las que se utilizan
actualmente en el caso de las enfermedades
multifactoriales comunes. Esto requerirá
esfuerzos similares a nivel nacional, como
los que ya se han llevado a cabo en Islandia y
el Reino Unido, y los que están en fase de desarrollo
en los Estados Unidos. Una mejor opción
sería crear consorcios internacionales
construidos sobre los modelos de los estudios
EPIC o del Proyecto del Genoma Humano.
Esto no significa que los estudios de menor
envergadura no tengan futuro en la genómica
nutricional; éstos podrían hacerse a medida
para dar respuesta a cuestiones específicas o
para generar hipótesis que deban ser examinadas
con más detalle en otros estudios.
5. Estos consorcios serán capaces de coordinar
los estudios transculturales/étnicos y
serán extremadamente útiles a la hora de
describir las interacciones gen-ambiente. La
hipótesis actual es que el enorme incremento
de la morbilidad y de la mortalidad debidas a
ECV y a otras enfermedades relacionadas con
39
NUTRIGENÓMICA
la edad, que la población mundial ha estado
sufriendo durante los últimos años, se debe
en parte a una mayor frecuencia de alelos deletéreos
que predisponen a ciertos grupos étnicos
a ser especialmente sensibles a la influencia
de los factores de riesgo ambientales
de ECV, como la dieta y el estilo de vida sedentario.
Es por eso que la elucidación de estos
marcadores genéticos étnicos específicos
será importante para la prevención eficaz de
las enfermedades crónicas en los países en
los que está produciéndose la adopción de un
estilo de vida occidental.
6. Los hallazgos observacionales tendrán
que ser sometidos a seguimiento a través de
experimentos in vitro o in vivo, que nos conducirán
hasta los mecanismos moleculares
responsables de las interacciones observadas.
Esto quedará dentro del ámbito de la nutrigenómica
e implicará la experimentación in
vitro, in vivo e in silico. Todo ello estará envuelto
por la idea de la biología de sistemas o
de la genómica funcional.
7. Las complejas interacciones fenotípicas
y genotípicas requieren un análisis de sus
efectos combinados. Las herramientas estadísticas
actuales están limitadas en su capacidad
para hacer frente a esta complejidad.
Por ello, será indispensable desarrollar herramientas
estadísticas adecuadas para analizar
y comprender los efectos de las variaciones
de múltiples genes, en combinación con la información
ambiental y fenotípica.
La información tendrá que incorporarse a
los modelos predictivos que pueden ser utilizados
clínicamente para mejorar la evaluación
y la prevención de la enfermedad. Esto
ocurrirá probablemente bajo el paraguas de la
bioinformática o de la biología computacional.
En resumen, la genómica nutricional será
la fuerza conductora de la investigación nutricional
futura, y tiene la capacidad de cambiar
la prevención y el tratamiento de la enfermedad
mediante la dieta y un enorme
impacto sobre la salud pública. Hay que saber,
sin embargo, que la complejidad de este
conjunto de objetivos de la genómica nutricional
es enorme y que su cumplimiento requerirá
romper muchos de los moldes de la
investigación tradicional y buscar la integración
de múltiples disciplinas y la colaboración
de los laboratorios entre sí. A pesar de las dificultades
descritas, las pruebas preliminares
apuntan claramente a que la idea funcionará
y a que, utilizando herramientas del comportamiento
basadas en la nutrición, seremos
capaces de abordar la información contenida
en nuestros genomas para conseguir un envejecimiento
exitoso.
Referencias bibliográficas
1. Chavez A, Munoz de Chavez M. 2003. Nutrigenomics
in public health nutrition: short-term perspectives.
Eur J Clin Nutr 2003; 57(Suppl. 1): 97-
100.
2. Elliott R, Ong TJ. Nutritional genomics. Br Med J
2002; 324: 1438-42.
3. Kritchevsky D.Diet and cancer: what’s next? J
Nutr 2003; 133: 3827S-29S.
4. Trayhurn P. Nutritional genomics -“Nutrigenomics.”
Br J Nutr 2003; 89: 1-2.
5. van Ommen B, Stierum R. Nutrigenomics: exploiting
systems biology in the nutrition and health
arena. Curr Opin Biotechnol 2002; 13: 517-21.
40
NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA
6. Haga SB, Khoury MJ, Burke W. Genomic profiling
to promote a healthy lifestyle: not ready for prime
time. Nat Genet 2003; 34: 347-50.
7. Holtzman NA. Genetic variation in nutritional requirements
and susceptibility to disease: policy
implications. Am J Clin Nutr 1988; 48: 1510-16.
8. Tiret L. Gene-environment interaction: a central
concept in multifactorial diseases. Proc Nutr Soc
2002; 61: 457-63.
9. Cargill M, Altshuler D, Ireland J, Sklar P, Ardlie K,
et al. Characterization of single-nucleotide polymorphisms
in coding regions of human genes.
Nat Genet 1999; 22: 231-38.
10. Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C,
Zody MC, et al. Initial sequencing and analysis
of the human genome. Nature 2001; 409: 860-
921.
11. Loktionov A. Common gene polymorphisms and
nutrition: emerging links with pathogenesis of
multifactorial chronic diseases. J Nutr Biochem
2003; 14: 426-51.
12. Ordovas JM. Gene-diet interaction and plasma lipid
responses to dietary intervention. Biochem
Soc Trans 2002; 30: 68-73.
13. Mensink RP, Plat J. Post-genomic opportunities
for understanding nutrition: the nutritionist’s
perspective. Proc Nutr Soc 2002; 61: 401-4.
14. Guttmacher AE, Collins FS. Welcome to the genomic
era. N Engl J Med 2003; 349: 996-98.
15. Mooser V, Ordovas JM. Editorial comment: ‘Omic’
approaches and lipid metabolism: Are these new
technologies holding their promises? Curr Opin
Lipidol 2003; 14: 115-19.
16. Roberts MA, Mutch DM, German JB. Genomics:
food and nutrition. Curr Opin Biotechnol 2001;
12: 516-22.
17. Hoffmann I. 2003. Transcending reductionism in
nutrition research. Am J Clin Nutr 2003; 78: 514-
16.
18. DellaPenna D. Nutritional genomics: manipulating
plant micronutrients to improve human health.
Science 1999; 285: 375-79.
19. Watkins SM, Hammock BD, Newman JW, German
JB. Individual metabolism should guide agriculture
toward foods for improved health and nutrition.
Am J Clin Nutr 2001; 74: 283-86.
20. Muller M, Kersten S. 2003. Nutrigenomics: goals
and strategies. Nat Rev Genet 2003; 4: 315-22.
21. Freudenheim JL. Study design and hypothesis
testing: issues in the evaluation of evidence from
research in nutritional epidemiology. Am J Clin
Nutr 1999; 69: 1315-21.
22. Hill A. The environment and disease: association
or causal? Proc R Soc Med 1965; 58: 295-300.
23. Weed DL. Interpreting epidemiological evidence:
how meta-analysis and causal inference methods
are related. Int J Epidemiol 2000; 29: 387-90.
24. LeLorier J, Gregoire G, Benhaddad A, Lapierre J,
Derderian F. Discrepancies between meta-analyses
and subsequent large, randomized, controlled
trials. N Engl J Med 1997; 337: 536-42.
25. Willett WC. Nutritional epidemiology issues in chronic
disease at the turn of the century. Epidemiol
Rev 2000; 22: 82-86.
26. Beaty TH, Khoury MJ. Interface of genetics and
epidemiology. Epidemiol Rev 2000; 22: 120-25.
27. Fraser GE. A search for truth in dietary epidemiology.
Am J Clin Nutr 2003; 78: 521S-5S.
28. Bailar JC. The promise and problems of metaanalysis.
N Engl J Med 1997; 337: 559-61.
29. Most MM, Ershow AG, Clevidence BA. An overview
of methodologies, proficiencies, and training
resources for controlled feeding studies. J Am Diet
Assoc 2003; 103: 729-35.
30. Willett W. Nutritional epidemiology: issues and
challenges. Int J Epidemiol 1987; 16: 312-17.
31. Kipnis V, Subar AF, Midthune D, Freedman LS,
Ballard-Barbash R, et al. Structure of dietary measurement
error: results of the OPEN biomarker
study. Am J Epidemiol 2003; 158: 14-21.
32. Schaefer EJ, Augustin JL, Schaefer MM, Rasmussen
H, Ordovas JM, et al. Lack of efficacy of a
food-frequency questionnaire in assessing dietary
macronutrient intakes in subjects consuming
diets of known composition. Am J Clin Nutr 2000;
71: 746-51.
33. KipnisV, Midthune D, Freedman L, Bingham S,
Day NE, et al. Bias in dietary-report instruments
and its implications for nutritional epidemiology.
Public Health Nutr 2002; 6A: 915-23.
34. Slimani N, Kaaks R, Ferrari P, Casagrande C, Clavel-
Chapelon F, et al. European Prospective Investigation
into Cancer and Nutrition (EPIC) calibration
study: rationale, design and population
characteristics. Public Health Nutr 2002; 5:
1125-45.
41
NUTRIGENÓMICA
35. Sempos CT, Liu K, Ernst ND. Food and nutrient
exposures: what to consider when evaluating epidemiologic
evidence. Am J Clin Nutr 1999; 69:
1330-38.
36. Liu RH. Health benefits of fruit and vegetables are
from additive and synergistic combinations of phytochemicals.
Am J Clin Nutr 2003; 78: 517S-20S.
37. Young VR. 2001 W.O. Atwater Memorial Lecture
and the 2001 ASNS President’s Lecture: human
nutrient requirements: the challenge of the postgenome
era. J Nutr 2002; 132: 621-29.
38. Jacobs DR Jr, Steffen LM. Nutrients, foods, and
dietary patterns as exposures in research: a framework
for food synergy. Am J Clin Nutr 2003;
78: 508S-13.
39. Bingham SA. Biomarkers in nutritional epidemiology.
Public Health Nutr 2002; 5: 821-27.
40. Prentice RL, Sugar E, Wang CY, Neuhouser M,
Patterson R. Research strategies and the use of
nutrient biomarkers in studies of diet and chronic
disease. Public Health Nutr 2002; 5: 977-84.
41. Little J, Bradley L, Bray MS, Clyne M, Dorman J, et
al. Reporting, appraising, and integrating data on
genotype prevalence and gene-disease associations.
Am J Epidemiol 2002; 156: 300-10.
42. Daly MJ, Rioux JD, Schaffner SF, Hudson TJ, Lander
ES. High-resolution haplotype structure in the
human genome. Nat Genet 2001; 29: 229-32.
43. Stram DO, Leigh Pearce C, Bretsky P, Freedman
M, Hirschhorn JN, et al. Modeling and E-M estimation
of haplotype-specific relative risks from
genotype data for a case-control study of unrelated
individuals. Hum Hered 2003; 55: 179-90.
44. Page GP, Edwards JW, Barnes S, Weindruch R,
Allison DB. A design and statistical perspective
on microarray gene expression studies in nutrition:
the need for playful creativity and scientific
hardmindedness. Nutrition 2003; 19: 997-1000.
45. Potter JD. Epidemiology, cancer genetics and microarrays:
making correct inferences, using appropriate
designs. Trends Genet 2003; 19: 690-95.
46. Leong NM, Mignone LI, Newcomb PA, Titus-
Ernstoff L, Baron JA, et al. Early life risk factors
in cancer: the relation of birth weight to adult
obesity. Int J Cancer 2003; 103: 789-91.
47. Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS. Familial hypercholesterolemia.
En: CR Scriver, AL Beaudet,
WS Sly, D Valle (eds). The Metabolic Basis of Inherited
Disease. 8th Edition. New York: McGraw-
Hill, 2001; 2863-2913.
48. Bertolini S, Cantafora A, Averna M, Cortese C,
Motti C, et al. Clinical expression of familial hypercholesterolemia
in clusters of mutations of the
LDL receptor gene that cause a receptor defective
or receptor-negative phenotype. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2000; 20: E41-52.
49. Chaves FJ, Real JT, Garcia-Garcia AB Puig O, Ordovas
JM, et al. Large rearrangements of the LDL
receptor gene and lipid profile in a FH Spanish population.
Eur J Clin Invest 2001; 31: 309-17.
50. Durst R, Colombo R, Shpitzen S, Avi LB, Friedlander
Y, et al. Recent origin and spread of a common
Lithuanian mutation, G197del LDLR, causing familial
hypercholesterolemia: positive selection is
not always necessary to account for disease incidence
among Ashkenazi Jews. Am J Hum Genet
2001; 68: 1172-88.
51. Sijbrands EJ, Westendorp RG, Defesche JC, de
Meier PH, Smelt AH, et al. Mortality over two centuries
in large pedigree with familial hypercholesterolaemia:
family tree mortality study. B MJ
2001; 322: 1019-23.
52. Sijbrands EJ, Westendorp RG, Paola Lombardi M,
Havekes LM, et al. Additional risk factors influence
excess mortality in heterozygous familial hypercholesterolaemia.
Atherosclerosis 2000; 149:
421-25.
53. Williams RR, Hasstedt SJ, Wilson DE, Ash KO,
Yanowitz FF, et al. Evidence that men with familial
hypercholesterolemia can avoid early coronary
death. An analysis of 77 gene carriers in
four Utah pedigrees. JAMA 1986; 255: 219-24.
54. Pimstone SN, Sun XM, du Souich C, Frohlich JJ, Hayden
MR, et al. Phenotypic variation in heterozygous
familial hypercholesterolemia: a comparison of Chinese
patients with the same or similar mutations in
the LDL receptor gene in China or Canada. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1998; 18: 309-15.
55. Sun XM, Patel DD,Webb JC, Knight BL, Fan LM, et
al. Familial hypercholesterolemia in China. Identification
of mutations in the LDL-receptor gene
that result in a receptor-negative phenotype. Arterioscler
Thromb 1994; 14: 85-94.
56. Hegele RA. 2002. Environmental modulation of
atherosclerosis end points in familial hypercholesterolemia.
Atheroscler Suppl 2002; 2: 5-7.
42
NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA
57. Tinker A. The social implications of an ageing population.
Mech Ageing Dev 2002; 123: 729-35.
58. Kirkwood TB. Evolution of ageing. Mech Ageing
Dev 2002; 123: 737-45.
59. Armstrong B, Doll R. Environmental factors and
cancer incidence and mortality in different countries,
with special reference to dietary practices.
Int J Cancer 1975; 15: 617-31.
60. Doll R, Peto R. The causes of cancer: quantitative
estimates of avoidable risks of cancer in the United
States today. J Natl Cancer Inst 1981; 66:
1191-308.
61. Ghadirian P, Lacroix A, Maisonneuve P, Perret C,
Potvin C, et al. Nutritional factors and colon carcinoma:
a case control study involving French Canadians
in Montreal, Quebec, Canada. Cancer
1997; 80: 858-64.
62. Meyer F, White E. Alcohol and nutrients in relation
to colon cancer in middle-aged adults. Am J
Epidemiol 1993; 138: 225-36.
63. Fuchs CS, Giovannucci EL, Colditz GA, Hunter DJ,
Stampfer MJ, et al. Dietary fiber and the risk of colorectal
cancer and adenoma in women. N Engl J
Med 1999 ; 340: 169-76.
64. Giovannucci E, Rimm EB, Stampfer MJ, Colditz
GA, Ascherio A, et al. Intake of fat, meat, and fibre
in relation to risk of colon cancer in men. Cancer
Res 1994; 54: 2390-97.
65. Riboli E, Norat T. Epidemiologic evidence of the
protective effect of fruit and vegetables on cancer
risk. Am J Clin Nutr 2003; 78: 559-69.
66. Bertram JS, Bortkiewicz H. Dietary carotenoids inhibit
neoplastic transformation and modulate
gene expression in mouse and human cells. Am J
Clin Nutr 1995; 62: 1327-36.
67. Stahelin HB, Gey KF, Eichholzer M, Ludin E, Bernasconi
F, et al. Plasma antioxidant vitamins and
subsequent cancer mortality in the 12-year follow-
up of the prospective Basel Study. Am J Epidemiol
1991; 133: 766-75.
68. Albanes D, Heinonen OP, Huttunen JK, Taylor PR,
Virtamo J, et al. Effects of alpha-tocopherol and
beta-carotene supplements on cancer incidence in
the Alpha-Tocopherol Beta-Carotene Cancer Prevention
Study. Am J Clin Nutr 1995; 62: 1427-30.
69. Hennekens CH, Buring JE, Manson JE, Stampfer
M, Rosner B, et al. Lack of effect of long-term
supplementation with beta carotene on the incidence
of malignant neoplasms and cardiovascular
disease. N Engl J Med 1996; 334: 1145-49.
70. Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, Balmes
J, Cullen MR, et al. Effects of a combination of
beta carotene and vitamin A on lung cancer and
cardiovascular disease. N Engl J Med 1996; 334:
1150-55.
71. Handelman GJ. The evolving role of carotenoids
in human biochemistry. Nutrition 2001; 17: 818-
22.
72. Vineis P. Diet, genetic susceptibility and carcinogenesis.
Public Health Nutr 2001; 4: 485-91.
73. Riboli E, Hunt KJ, Slimani N, Ferrari P, Norat T, et
al. European Prospective Investigation into Cancer
and Nutrition (EPIC): study populations and
data collection. Public Health Nutr 2002; 5(6B):
1113-24.
74. Milner JA, Richard G. Allison, James G, Elliott, et
al. Opportunities and challenges for future nutrition
research in cancer prevention: a panel discussion.
J Nutr 2003; 133: 2502S-4S.
75. Kang SS, Wong PWK, Zhou J, Sora J, Lessick M,
et al. Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase
in patients with coronary artery disease.
Metabolism 1988; 37: 611-13.
76. Chen J, Giovannucci E, Kelsey K, Rimm EB,
Stampfer MJ, et al. A methylenetetrahydrofolate
reductase polymorphism and the risk of colorectal
cancer. Cancer Res 1996; 56:4862-64.
77. Ma J, Stampfer MJ, Giovannucci E, Artigas C,
Hunter DJ, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase
polymorphism, dietary interactions, and
risk of colorectal cancer. Cancer Res 1997; 57:
1098-102.
78. Giovannucci E. Epidemiologic studies of folate
and colorectal neoplasia: a review. J Nutr 2002;
132: 2350-55.
79. Slattery ML, Potter JD, Samowitz W, Schaffer D,
Leppert M. Methylenetetrahydrofolate reductase,
diet, and risk of colon cancer. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 1999; 8: 513-18.
80. Ulrich CM, Kampman E, Bigler J, Schwartz SM,
Chen C, et al. Colorectal adenomas and the C677T
MTHFR polymorphism: evidence for gene-environment
interaction? Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev 1999; 8: 659-68.
81. Hein DW, Doll MA, Fretland AJ, Leff MA, Webb
SJ, et al. Molecular genetics and epidemiology of
43
NUTRIGENÓMICA
the NAT1 and NAT2 acetylation polymorphisms.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 9: 29-
42.
82. Roberts-Thomson IC, Ryan P, Khoo KK, Hart WJ,
McMichael AJ, et al. Diet, acetylator phenotype,
and risk of colorectal neoplasia. Lancet 1996;
347: 1372-74.
83. Chen J, Stampfer MJ, Hough HL, Garcia-Closas M,
Willett WC, et al. A prospective study of N-acetyltransferase
genotype, red meat intake, and risk
of colorectal cancer. Cancer Res 1998; 58: 3307-
11.
84. Rock CL, Lampe JW, Patterson RE. Nutrition, genetics,
and risks of cancer. Annu Rev Public Health
2000; 21: 47-64.
85. Lin HJ, Probst-Hensch NM, Louie AD, Kau
IH,Witte JS, et al. Glutathione transferase null genotype,
broccoli, and lower prevalence of colorectal
adenomas. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
1998; 7: 647-52.
44
NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA

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