miércoles, 22 de febrero de 2012

La obesidad es una enfermedad autoinmune: el tejido adiposo puede producir brotes reumáticos, inflamatorios o alérgicos. El tratamiento en estos casos es imperiosamente adelgazar

221

RREEVVIISSIIOONNEESS

Víctor Sánchez-Margalet, Patricia Fernández-Riejos, Carmen González-Yanes, José Santos-Álvarez

Dpto. de Bioquímica Médica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universidad de Sevilla. Dpto. de Bioquímica

Clínica, Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla.

Correspondencia: Víctor Sánchez-Margalet. Dpto. de Bioquímica Médica y Biología Molecular, Facultad de Medicina,

Universidad de Sevilla. Dpto. de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla.

Avda. Dr. Fedriani 3, 41071-Sevilla.

Leptina y sistema inmune

Resumen

El tejido adiposo es un órgano endocrino que produce de forma regulada muchas citoquinas

y hormonas, llamadas adipoquinas. La leptina es una de estas adipoquinas, con

una variedad de papeles fisiológicos relacionados con el control del metabolismo y la

homeostasis de la energía, actuando a nivel tanto central como periférico. Una de esas funciones

es la conexión entre el estado nutricional y la competencia inmunológica. El papel

de la leptina regulando la respuesta inmune ha sido establecido a la luz de multitud de datos

obtenidos de modelos animales y celulares, estudios in vitro, así como en investigación

clínica. Así, la leptina modula el desarrollo, la proliferación, la apoptosis, la maduración

y la activación de prácticamente todas las células involucradas en la inmunología celular,

regulando la respuesta inmune, tanto innata como adaptativa. De hecho, se han encontrado

receptores de leptina en neutrófilos, monocitos y linfocitos, y el receptor de leptina

pertenece a la familia de receptores de citoquinas de tipo I. Más aún, la leptina activa señales

parecidas a las reclutadas por otros miembros de la familia. La leptina activa células

proinflamatorias, promoviendo una respuesta de tipo Th1, y media la producción de

citoquinas proinflamatorias, tales como TNF
a, IL2 o IL6. El receptor de leptina también

se regula estimulándose por señales proinflamatorias. Así, la leptina es un mediador de la

respuesta inflamatoria, y podría tener un papel permisivo en el desarrollo de algunas enfermedades

autoinmunes. En cualquier caso, el papel fisiológico de la leptina en la adecuación

de la respuesta inmune al estado nutricional parece claro, mediando el déficit inmunológico

en la desnutrición y contribuyendo al estado proinflamatorio de la obesidad,

y así, incrementando aún más el riesgo cardiovascular.

Summary

Adipose tissue is an important endocrine organ that produces many cytokines and hormones, called

adipokines, in a tightly regulated manner. Leptin is one of these adipokines, with a variety of

physiological roles related with the control of metabolism and energy homeostasis, acting both at

central and peripheral levels. One of these functions is the connexion between nutritional status

and the immune competence. The role of leptin regulating the immune response has been assessed

in the light of the data obtained from animal and cellular models, in vitro as well as clinical

studies. Thus, leptin modulates the development, proliferation, apoptosis, maturation and acti
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Sánchez-Margalet y cols.

Rev Esp Obes 2006; 4 (4): 221-230

Introducción

A lo largo de los últimos 10 años se han venido

acumulando evidencias, tanto de trabajos básicos

como clínicos, que demuestran que el control de

los circuitos orexígenos-anorexígenos no sólo regula

el peso corporal, sino otras importantes funciones

fisiológicas actuando a nivel central y periférico.

Una de esas funciones reguladas por el control

del balance de energía es el sistema inmune.

Diferentes citoquinas, hormonas y neuropéptidos

juegan un importante papel mixto regulando

los procesos metabólicos e inmunológicos. Sin embargo,

a pesar de que la correlación del estado nutricional

y la competencia inmune se conoce desde

hace décadas, los mecanismos moleculares y fisiológicos

que subyacen en dicha conexión no se

han revelado hasta hace poco tiempo.

Las citoquinas son moléculas de señalización circulantes

que median la comunicación intercelular

contribuyendo a la regulación de la inmunidad innata

y adaptativa, la inflamación y la función metabólica.

Estas citoquinas ejercen su función a través

de una compleja red de interacciones en las cuales

una citoquina puede influir tanto en la producción

como en la respuesta de otras citoquinas.

El tejido adiposo blanco juega un importante papel

en el balance energético. Está especializado en

almacenar lípidos y suministrar energía al resto del

organismo para hacer frente a los requerimientos de

cada momento, regulando la movilización de ácidos

grasos en respuesta a estímulos anabólicos y catabólicos.

Sin embargo, el tejido adiposo no es sólo un

órgano de reserva, también es un órgano endocrino

capaz de liberar hormonas, péptidos y citoquinas

que afectan tanto al estatus energético como al sistema

inmune. Por eso a estas moléculas producidas

por el adipocito se les llama adipoquinas. Son miembros

de esta familia la interleuquina (IL)-1, IL6, IL8,

interferon-
g (IFN-g), factor de necrosis tumoral-a

(TNF-
a), factor de crecimiento transformante-b

(TGF-
b), factor inhibidor de leucemia (LIF), proteína

quimioatrayente de monocitos (MCP-1), (proteína

inflamatoria de macrófagos (MIP-1) y leptina.

La leptina es una de las hormonas más importantes

secretadas por el tejido adiposo
1 y su implicación en

la homeostasis energética ha sido bien estudiada.
2

La leptina es una señal de escasez. Así, un descenso

en la concentración de leptina conduce a cambios

neurohumorales que intentan preservar las reservas

de energía para funciones vitales. Por ejemplo,

durante un período de ayuno, y tras una reducción

de grasa corporal, hay un descenso en los

niveles de leptina que conducen a una reducción

en el gasto total de energía para proporcionar suficiente

energía que garantice el funcionamiento de

órganos vitales como el cerebro, el corazón y el hígado.

3
Aunque estos efectos del descenso de leptina

están destinados a mejorar las opciones de supervivencia

bajo condiciones de hambruna, la caída

de los niveles de leptina puede conducir a la inmunosupresión,

4
además de otras alteraciones neuroendocrinas

que afectan a las funciones adrenal,

tiroidea y sexual/reproductiva.
5 Al menos estas alteraciones

observadas durante el ayuno ocurren en

paralelo con el descenso en los niveles circulantes

de leptina. De hecho, tanto los ratones ob/ob (a los

que les falta la leptina), como los db/db (a los que

les falta el receptor de leptina), no sólo son obesos

sino que muestran las mismas deficiencias inmunes

y endocrinas del ayuno prolongado.
4,6 Se ha visto

incluso que la retirada de leptina durante 8 días

vation level of every cell type involved in cellular immunology, regulating the innate as well as

adaptive immune response. In fact, leptin receptors have been found in neutrophils, monocytes

and lymphocytes, and the leptin receptor belongs to the family of class I cytokine receptors. Moreover,

leptin activates similar signalling pathways to those engaged by other members of the family.

Leptin activates proinflammatory cells, promoting Th1 response, and mediates the production

of other proinflammatory cytokines, such as TNF
a, IL2 or IL6. Leptin receptor is also upregulated

by proinflammatory signals. Thus, leptin is a mediator of the inflammatory response, and

could have also a permissive role in the development of autoimmune diseases. Nevertheless, the

physiological role of leptin in the adecuation of the immune response to the nutritional status is

very clear, mediating the immune deficiency of starvation and contributing to the proinflammatory

status of obesity, and thus, further increasing the risk of cardiovascular disease.

Leptina y sistema inmune 223

Rev Esp Obes 2006; 4 (4): 221-230

en animales de experimentación conduce a los mismos

efectos con respecto al control central de los

diferentes sistemas endocrinos, incluyendo la función

sexual.
7 Además, en humanos se ha encontrado

que los niveles de leptina se asocian con la

respuesta inmunológica en niños malnutridos.
8

La modulación del sistema immune está también

moderada por la regulación de la hematopoyesis y

la linfopoyesis.
6,9

Recientemente hemos revisado la literatura que

demuestra la regulación de la respuesta inmune por

la leptina.
10

Regulación de la inmunidad innata

por la leptina

La secuencia primaria de aminoácidos de la leptina

indicaba que podía pertenecer a la familia de

citoquinas helicoidales de cadena larga,
11 tales como

IL2, IL12 y GH. De hecho, el receptor de leptina

(Ob-R) muestra una cierta homología con la secuencia

de la familia de receptores de citoquinas

de clase I (gp130),
12 que incluye el receptor de IL6,

el factor inhibidor de leucemia (LIF) y el factor estimulador

de colonias de granulocitos (G-CSF).

Además, el receptor de leptina tiene la misma capacidad

de señalización de los receptores de citoquinas

del tipo IL6.
13 En este contexto, se propuso

un papel de la leptina en la regulación de la inmunidad

innata.
10,14

Consistente con este papel de la leptina en los mecanismos

de la respuesta inmune y la defensa frente

a agentes externos, los niveles circulantes de leptina

se incrementan en casos de infección y estímulos

inflamatorios tales como el lipopolisacárido,

la trementina y las citoquinas.
15,16 Por otra parte, al

igual que otros miembros de la familia de la IL6, la

leptina puede inducir la expresión de proteínas de

fase aguda.
16,17 El papel de la leptina regulando la inmunidad

innata ha sido revisado previamente.
5

A) Regulación de los monocitos/macrófagos

por la leptina

Estudios realizados en roedores con anomalías

genéticas en la leptina o su receptor revelaron que

estos animales tenían unos macrófagos con alteraciones

funcionales: déficit de fagocitosis, así como

de la capacidad de expresión de citoquinas proinflamatorias,

tanto in vivo como in vitro, mientras que

la leptina exógena era capaz de aumentar tanto la

fagocitosis como la producción de citoquinas por

los monocitos.
18 Además, anomalías fenotípicas en

macrófagos de ratones obesos deficientes en leptina

han sido confirmadas por otros grupos.
19 Más

importante aún, la deficiencia en leptina aumenta

la susceptibilidad a la infección y a estímulos inflamatorios,

y se asocia con desregulación de la producción

de citoquinas.
16 De forma más específica,

el déficit de leptina en ratones altera la producción

de citoquinas en células Kuppfer, impidiendo la regulación

normal de la inmunidad innata. En este

contexto, la leptina incrementa de forma aguda durante

la infección y la inflamación, y puede representar

un componente protector de la respuesta del

huésped a la inflamación.
20

La leptina humana se ha visto que estimula la proliferación

y activación de los monocitos circulantes

in vitro, promoviendo la expresión de marcadores

de activación temprana, como CD69, y tardíos, como

CD25, CD38 y CD71, además de aumentar la

expresión de marcadores de superficie monocíticos

como HLA-DR, CD11b y CD11c.
21 Además, la leptina

potencia el efecto del lipopolisacárido o del

PMA (phorbol 12-myristate, 13-acetate) sobre la proliferación

y activación de los monocitos humanos.

Más aún, la leptina estimula la produción de citoquinas

proinflamatorias como TNF-
a e IL6 por los

monocitos humanos. Y la presencia de las dos isoformas

del receptor de leptina fue confirmada en

estas células.
21 Más tarde, se encontró que la leptina

induce la secreción del antagonista del receptor

de la IL1 por monocitos humanos
22 y aumenta la

expresión de IP-10 (la proteína inducible por IFN-

g
) en células monocíticas.23 En los macrófagos alveolares,

se ha visto que la leptina aumenta la síntesis

de leucotrienos.
24

Por otra parte, también se ha propuesto la leptina

como un posible factor trófico, previniendo la

apoptosis en monocitos cultivados en ausencia de

suero,
25 por lo que el papel de la leptina como un

factor de crecimiento para el monocito quedaba reforzado.

De hecho, la leptina también se ha comprobado

que regula la función del monocito en

cuanto a su capacidad de producción de radicales

libres. Así, la leptina estimula la explosión respiratoria

en monocitos circulantes humanos;
26 y la

unión de la leptina a la superficie de los macrófa
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Sánchez-Margalet y cols.

Rev Esp Obes 2006; 4 (4): 221-230

gos incrementa, a través del estrés oxidativo y por

mecanismos dependientes de la proteína quinasa

C, la expresión de lipoproteína lipasa. La acción de

la leptina estimulando el estrés oxidativo ha sido

confirmada en macrófagos.
27 Por último, la leptina

también incrementa la quimiotaxis de los monocitos

circulantes y puede mediar el infiltrado inflamatorio.

28
Por el contrario, la leptina humana parece

disminuir la explosión respiratoria en monocitos

previamente activados.
26

Las células dendríticas pertenecen a la misma estirpe

celular de los monocitos/macrófagos y también

presentan el receptor de leptina en su superficie

celular.
29 Así, se ha encontrado que la leptina incrementa

en células dendríticas la producción de

IL8, IL12, IL6 y TNF-
a, mientras que disminuye la

producción de MIP1-
a. De forma similar al efecto

sobre los monocitos, la leptina puede promover la

supervivencia de las células dendríticas e incrementa

la expresión de moléculas de superficie como

CD1a, CD80, CD83 o CD86.

B) Neutrófilos

Los neutrófilos polimorfonucleares humanos también

expresan el receptor de leptina.
30,31 Sin embargo,

Zarkesh-Esfahani y cols.
32 demostraron que los

neutrófilos sólo expresan la forma corta del receptor

de leptina, el cual es suficiente para señalizar

dentro de la célula, aumentando la expresión de

CD11b, y previniendo la muerte por apoptosis.
31,32

Por tanto, la leptina parece comportarse como una

citoquina con función trófica para los neutrófilos

polimorfonucleares, de manera similar al G-CSF.

La leptina promueve la quimiotaxis de los neutrófilos.

16,33
De hecho, el efecto quimioatrayente es

comparable al de la N-formilmetionil-leucil-fenilalanina

(fMLP). Más aún, la leptina también estimula

la producción de peróxido de hidrógeno en

neutrófilos polimorfonucleares, aunque este efecto

parece estar mediado por la activación de los monocitos.

32
De forma más específica, la leptina modula

la fagocitosis de Klebsiella pneumoniae por los

neutrófilos.
34

C) Células
natural killer (NK)

Las células NK humanas expresan de forma constitutiva

tanto la forma corta como la forma larga del

receptor de leptina. Además, los receptores de leptina

pueden señalizar en las células NK, ya que se

ha visto que la leptina activa la fosforilación de

STAT3 en las células NK. Más aún, la leptina incrementa

la expresión de IL2 y perforina a nivel

transcripcional en las células NK. En consonancia

con este papel de la leptina regulando las células

NK, los ratones db/db (con el receptor de la leptina

mutado) tienen una función alterada de las células

NK.
35,36

La acción de la leptina sobre las células NK incluye

la maduración celular, la diferenciación, la

activación y la citotoxicidad.
17 Así, la leptina promueve

el desarrollo y la activación de las células

NK,
37 incrementando la expresión de IL12 y reduciendo

la de IL15.
38 Además, la leptina media la activación

de las células NK indirectamente, modulando

la producción de IL1
b, IL6 y TNF-a por monocitos

y macrófagos.
29

Regulación de la inmunidad adaptativa

por la leptina

Faggioni y cols.
16 han revisado el papel de la leptina

sobre la inmunidad mediada por células a partir

de los datos obtenidos en ratones ob/ob. Estos

ratones tienen una sensibilidad disminuida a la activación

de las células T por diferentes estímulos.

Además, estos animales muestran atrofia de los órganos

linfoides,
4,5,6 con disminución del número de

linfocitos T circulantes y un incremento en el número

de monocitos. Por otro lado, los ratones ob/ob

presentan un reducido número de células TNKCD4+

en el hígado.
39 La capacidad de la leptina previniendo

la atrofia tímica es debida al efecto antiapoptótico

sobre los linfocitos T.
6

Déficit agudos de leptina tienen un efecto potente

sobre el sistema inmune, aún mayor que el observado

en ratones ob/ob, caracterizados por presentar

un déficit congénito de leptina. La hipoleptinemia,

en comparación con los ratones ob/ob, muestra

un descenso mayor en el número total de timocitos,

y el doble de células apoptóticas. Más aun, la

deficiencia aguda de leptina también ocasiona un

descenso en la celularidad esplénica, lo que no ocurre

en los ratones ob/ob, a pesar de tener un bazo

más pequeño que los ratones control.
7

Tanto los ratones ob/ob como los db/db muestran

defectos en la respuesta inmune mediada por cé
Leptina

y sistema inmune 225

Rev Esp Obes 2006; 4 (4): 221-230

lulas, lo que condiciona una alteración en la reacción

de hipersensibilidad retardada, una supresión

del rechazo del transplante de piel y la inhibición

de la inflamación mediada por antígenos.
5,40,41

Lord y cols.
4 demostraron que los linfocitos de ratón

expresan la forma larga del receptor de leptina,

y que la leptina modula en estas células la producción

de citoquinas. Además, la leptina también modula

el número y la activación de linfocitos T. La

respuesta proliferativa a la leptina parece estar producida

por las células T naive (CD+45+RA+), mientras

que parece que la leptina inhibiría la proliferación

de células T de memoria (CD4+CD45RO+).
4

La leptina proporciona una señal de supervivencia

en los timocitos dobles positivos (CD4+CD8+) y en

simples positivos CD4+CD8- durante la maduración

tímica.
6 Además, la leptina promueve la expresión

de moléculas de adhesión en células T CD4+, tales

como VLA-2 (CD49b), o ICAM-1 (CD54).
4,15

Recientemente, hemos revisado el papel de la leptina

en la respuesta del linfocito T humano.
10 La

leptina humana por sí misma no parece activar los

linfocitos periféricos humanos in vitro.
21 Sin embargo,

cuando los linfocitos T se coestimulan con

fitohemaglutinina o concanavalina A, la leptina aumenta,

de forma dependiente de la dosis, la proliferación

y la activación de los linfocitos T en cultivo,

alcanzando el máximo efecto a la concentración

de 10 nM.
42 Así, la leptina aumenta tanto la expresión

de marcadores tempranos de activación,

como el CD69, como la de marcadores tardíos, como

el CD25, o CD71, tanto en linfocitos T CD4+

como CD8+, en presencia siempre de concentraciones

submáximas de fitohemaglutinina o concanavalina

A (2
μg/ml). Sin embargo, cuando se emplean

concentraciones máximas de fitohemaglutinina

o concanavalina A, la leptina ya no tiene un

efecto adicional sobre esa activación máxima. Estos

efectos de la leptina se observan incluso en ausencia

de monocitos, sugiriendo un papel directo

sobre los linfocitos T circulantes, cuando son coestimulados.

42
La activación de los linfocitos T induce

la expresión de la isoforma larga del receptor de

leptina, ObRb.
43 La necesidad de coestimulación

con mitógenos para conseguir el efecto activador

de la leptina sobre los linfocitos puede ser explicada

en parte por este efecto de la estimulación sobre

la expresión del receptor de leptina en linfocitos T.

Además, estos datos sugieren que el receptor de

leptina puede regularse en los linfocitos T de forma

parecida a la de otros receptores de citoquinas,

como por ejemplo el receptor de IL2 (CD25).

La leptina humana no sólo modula la activación

de los linfocitos T, sino que también aumenta la producción

de citoquinas inducida por concentraciones

submáximas de fitohemaglutinina.
42 Así, la leptina

aumenta la producción de IL2 e IFN-
g en linfocitos

T estimulados. De hecho, ya se había mostrado

previamente en ratones que la leptina aumenta

la respuesta de los linfocitos T, llevándolos hacia una

respuesta de citoquinas de tipo Th1.
4 Estos datos están

en consonancia con la observación del efecto de

la leptina sobre la estimulación de las células T por

anti-CD3, lo que lleva a un incremento en la producción

de citoquinas proinflamatorias, como IFN-

g
.44 Este efecto de la leptina polarizando las células

T hacia una respuesta de tipo Th1 parece mediada

por la estimulación de la producción de IL12 y la inhibición

de la producción de IL10.
29 Estos datos en

cuanto a la modulación por leptina de la producción

de citoquinas del tipo Th1 están en línea con los efectos

observados en monocitos, donde estimula la producción

de TNF-
a e IL6,21 apoyando más aun el posible

papel de la leptina humana en la regulación del

sistema inmune adaptativo, y conduciéndolo hacia

una respuesta de tipo proinflamatorio.

Por otra parte, la leptina promueve la supervivencia

de los linfocitos T modulando la expresión

de proteínas anti-apoptóticas, como Bcl-xL, en la

apoptosis inducida por estrés.
45 Este efecto trófico

de la leptina sobre las células T es consistente con

la reducción en el número de linfocitos observado

en los ratones ayunados, lo que puede ser explicado

por el descenso agudo de los niveles de leptina.
6,46

El papel de la leptina modulando la función de

la célula T en humanos ha sido finalmente demostrado

en estudios clínicos en casos raros pero específicos

de obesidad monogénica. Así, en la obesidad

humana, debida a un déficit congénito de leptina,

hay una baja respuesta de los linfocitos T, además

de la disfunción neuroendocrino-metabólica.

El tratamiento con leptina en estos pacientes no sólo

es efectivo para disminuir el peso, sino para revertir

a la normalidad la respuesta in vitro a la activación

de las células T.
47

La Fig. 1 muestra un esquema con la regulación

por leptina de las diferentes células del sistema inmune.

226 Sánchez-Margalet y cols.

Rev Esp Obes 2006; 4 (4): 221-230

Mecanismos de acción de la leptina

en células del sistema inmune

El receptor de leptina (Ob-R) pertenece a la familia

de receptores de citoquinas de clase I, los cuales

incluyen receptores para IL2, IL3, IL4, IL6, IL7,

LIF, G-CSF, GRH, prolactina y eritropoyetina.
12 Como

se dijo anteriormente, las células hematopoyéticas,

así como las que participan en la respuesta inmune

innata y adaptativa, expresan el receptor de

leptina. La señalización de la leptina ha sido revisada

previamente,
48,49 y nosotros hemos revisado recientemente

la señalización de la leptina en células

mononucleares.
10 La mayoría de los miembros

de la familia de receptores de citoquinas estimulan

la fosforilación de residuos de tirosina de las proteínas

STAT por medio de la activación de las quinasas

JAK, que se asocian a la parte intracelular

del receptor de leptina.
50,51

La fosforilación de residuos de tirosina del receptor

de la leptina ha sido descrita previamente en

otros sistemas.
52,53 En células mononucleares sanguíneas

humanas, nosotros encontramos que la leptina

promueve la fosforilación de residuos de tirosina

de la isoforma larga del receptor de la leptina.
54

Este efecto de la leptina humana es dependiente de

la dosis tras 5 minutos de

estimulación, alcanzando

la máxima fosforilación

con una concentración de

10 nM, lo que coincide con

los máximos niveles de leptina

circulante.

El receptor de leptina no

tiene actividad tirosina quinasa

intrínseca, sino que

requiere la activación de

quinasas asociadas al receptor

de la familia Janus

(JAKs),
55 las cuales inician

la señalización activando

miembros de la familia

STAT (transductores de la

señalización y factores de

transcripción).
13,52 Tras la

unión de la leptina a su receptor,

éstos se autofosforilan

y fosforilan residuos

de tirosina de varias STATs.

En el hipotálamo las STATs activadas por la estimulación

con leptina dimerizan y se translocan al

núcleo, donde ejercen la respuesta génica específica.

56,57
En este contexto, nosotros hemos estudiado

la vía de señalización JAK-STAT estimulada por

leptina en las células mononucleares humanas.
10,58

Más específicamente, encontramos que tanto JAK2

como JAK3 se activan de forma transitoria tras la

activación con leptina, con una respuesta máxima

a los 5 minutos. También comprobamos que el receptor

de leptina tiene asociadas de forma constitutiva

las dos isoformas de JAK. Esta preasociación

de proteínas JAK con receptores de citoquinas ha

sido descrita para otros miembros de la familia,
59 y

para el receptor de leptina con JAK2.
52 Sin embargo,

no conocemos aún la contribución relativa de

cada isoforma de JAK en la señalización del receptor

de leptina en células mononucleares sanguíneas.

La activación de STAT3 por leptina en células mononucleares

humanas también ha sido demostrada,

58
con un efecto máximo a los 10 minutos, dependiente

de la dosis, y que alcanzaba el máximo

a una concentración 10 nM. La estimulación con

leptina de las células mononucleares no sólo activa

y fosforila STAT3, sino que también promueve

Figura 1.
Regulación por leptina de las diferentes células del sistema inmune.

Leptina y sistema inmune 227

Rev Esp Obes 2006; 4 (4): 221-230

la fosforilación de residuos de tirosina de la proteína

de unión a ARN, Sam68, la cual se ha visto previamente

que puede reclutarse en la activación del

receptor de células T y del receptor de insulina.
60,61

Sam68 se asocia con STAT3 en el mismo complejo

de señalización.
58 La fosforilación en residuos de

tirosina de Sam68 por quinasas de la familia Src como

p59fyn se ha visto que regula negativamente su

asociación al ARN.
62 De forma parecida, nosotros

hemos encontrado que la leptina promueve, de forma

dependiente de la dosis, la fosforilación en residuos

de tirosinas de Sam68 inhibiendo su capacidad

de unión al ARN.
54 Aunque no se conoce bien

la función de Sam68, esta regulación de la unión

de Sam68 al ARN podría modular las modificaciones

post-transcripcionales, regulando su metabolismo

o su localización.

La leptina se ha visto que promueve la translocación

de STAT3 al núcleo en el hipotálamo de rata.

56,57
Nosotros hemos demostrado este efecto de

la leptina en células mononucleares sanguíneas humanas.

58
Otras isoformas de STAT (STAT1, STAT5

y STAT6) también se ha visto que pueden activarse

por el receptor de leptina, aunque sólo en sistemas

celulares transfectados.
63,64 Aunque STAT3 es

la única STAT que se ha

visto que se activa por la

leptina en el hipotálamo,
65

no puede descartarse, sin

embargo, la posible implicación

de otra STAT en la

señalización del receptor

de leptina en células mononucleares

circulantes humanas.

La fosforilación en residuos

de tirosinas del receptor

de la leptina y la activación

de JAK2 y STAT3

por la estimulación con leptina

se han confirmado en

una línea de macrófagos de

ratón.
66

Además de STAT, se sabe

que otras vías de señalización

pueden ser activadas

por el receptor de leptina

de forma parecida a

otros miembros de la familia

de citoquinas. Así, se ha visto que la leptina

activa la MAPK
53,67,68 y la fosfatidilinositol 3-kinasa.

69,70
Más concretamente, se ha demostrado en células

mononucleares sanguíneas la activación por

el receptor de leptina de MAPK y p70 S6 quinasa.
71

Nosotros también hemos encontrado que la leptina

activa la vía MAPK en células mononucleares

sanguíneas humanas.
54 El efecto máximo se observa

con una concentración 10 nM a los 10 minutos,

y vuelve al estado basal tras 30 minutos.
54

También exploramos la vía PI3K en las células

mononucleares sanguíneas humanas. Así, tras la

estimulación con leptina aumenta la asociación de

proteínas fosforiladas en residuos de tirosina.
54 La

actividad PI3K se regula por la asociación de proteínas

fosforiladas en residuos de tirosina, como

por ejemplo IRS-1, o IRS-2 con los dominios SH2

de la subunidad reguladora de PI3K, p85, en respuesta

a la leptina, de forma parecida a la insulina.

54,61,72
La activación por leptina de PI3K ha sido

también demostrada en otros sistemas, y más concretamente,

en un línea celular de macrófagos.
66

La Fig. 2 representa un esquema de las vías de señalización

activadas por el receptor de leptina en

las células del sistema inmune.

Figura 2.
Esquema de la señalización del receptor de leptina en células del sistema inmune.

228 Sánchez-Margalet y cols.

Rev Esp Obes 2006; 4 (4): 221-230

La leptina y la fisiopatología

del sistema inmune

Hoy en día parece aceptado que la leptina juega

un papel importante como señal que conecta los almacenes

de energía con el sistema inmune, y que

la falta de leptina puede participar en la inmunosupresión

de la desnutrición, así como de la observada

en síndromes de obesidad causada por deficiencia

en la producción o por la falta de acción de

la leptina. En este contexto, la leptina parece ser

una señal de adaptación al ayuno prolongado. Además,

la leptina podría jugar un papel en la selección

natural, ayudando a los mejor alimentados a sobrevivir

en condiciones de escasez, permitiendo la

defensa frente a la infección a los mejor dotados.

Por otra parte, un exceso de leptina en la circulación,

que suele ocurrir en la obesidad y el sobrepeso,

podría tener un papel en condiciones fisiopatológicas

mediadas por un exceso de respuesta inmune.

Este estado proinflamatorio podría ser relevante

para la enfermedad cardiovascular, aumentando

el riesgo de infarto de miocardio en sujetos

obesos.

Datos recientes sugieren un posible papel de la

leptina en la fisiopatología de algunas enfermedades

autoinmunes. Esto se ha demostrado ya en algunos

modelos animales, como la encefalomielitis

experimental autoinmune, la artritis inducida por

antígeno, la diabetes tipo 2, la colitis autoinmune

y la hepatitis experimental, así como en algunos estudios

clínicos en humanos.
15,17,73,74 Por ultimo, la leptina

ha sido propuesta como una posible herramienta

terapéutica, no sólo para la inmunodeficiencia

de los síndromes de obesidad causados por

un déficit de leptina,
47 sino también en algunos síndromes

de inmunodeficiencia, como la inmunodeficiencia

común variable, para mejorar la función

de las células T y para la síntesis de inmunoglobulinas.

Datos recientes parecen apoyar esta hipótesis.

75

En conclusión, la leptina puede ser considerada

una diana terapéutica en algunas situaciones clínicas

asociadas a un exceso de leptina, tales como

algunos estados proinflamatorios, o enfermedades

autoinmunes, así como en otras situaciones clínicas

asociadas a un déficit de leptina, como el ayuno

prolongado, el exceso de ejercicio, o inmunodeficiencias,

para poder mejorar y optimizar la respuesta

inmunológica. Esto nos indica que aún queda

mucho por investigar en el campo de la leptina

y la regulación del sistema inmune.

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