lunes, 20 de febrero de 2012

La cúrcuma, un supernutriente. Bueno para Th1 y Th2. Viva el ergycare!!

1
Efectos saludables de la curcuma y de los curcuminoides
Stig Bengmark,1 Maria Dolores Mesa,2 Angel Gil.2
1Institute of Hepatology University College London Medical School. 69-75 Chenies Mews
London, WC1E 6HX, United Kingdom
2Departamento de Bioquimica y Biologia Molecular II, Instituto de Nutricion y Tecnologia de
Alimentos, Universidad de Granada. C/ Ramon y Cajal 4, 18071 Granada, Espana
Correspondencia:
Angel Gil Hernandez.
Departamento de Bioquimica y Biologia Molecular II
Instituto de Nutricion y Tecnologia de Alimentos. C/ Ramon y Cajal 4, 18071 Granada.
Tel 958 246139
Fax 958 248960
E-mail: agil@ugr.es
2
Resumen
Las plantas contienen un gran numero de sustancias de naturaleza polifenolica con capacidad
para reducir los procesos inflamatorios y, por lo tanto, incrementar la resistencia a determinadas
enfermedades. Ejemplos de algunos polifenoles son los isotiocianatos presentes en la col y el
brocoli, epigalocatequinas del te verde, capsaicina de las guindillas, chalonas, rutina y
naringenina de las manzanas, resveratrol del vino tinto y de los cacahuetes, y curcumina y
curcuminoides de la curcuma. La mayoria de las enfermedades tienen un componente discreto
pero obvio de inflamacion sistemica. Muchos trabajos han sugerido que los efectos de estos
tratamientos podrian ser mejorados tras la restriccion de la ingesta de moleculas proinflamatorias,
como los productos avanzados de la glicacion (AGE) y lipoperoxidacion (ALE), junto con la
suplementacion de moleculas antiinflamatorias, como algunos polifenoles obtenidos de las
plantas. Concretamente, los efectos de los curcuminoides y de su principal componente, la
curcumina, han sido ampliamente documentados. Esta revision, recopila los datos actuales acerca
de las principales moleculas activas derivadas de la curcuma, para las cuales se ha demostrado
que poseen una potente actividad antioxidante, inhiben la ciclooxigenasa 1 (COX-1), la
lipoperoxidasa (LPO), el factor nuclear NF-ƒÈB (NF-ƒÈB), asi como los AGE. La mayoria de los
efectos han sido demostrados mediante estudios experimentales; sin embargo, los estudios
clinicos en humanos son escasos. Se ha sugerido que la suplementacion con curcuminoides
podria ser interesante como un complemento para los tratamientos farmacologicos, ademas de
como tratamiento prebiotico en condiciones en las que no existe una terapia eficaz, como en el
caso de la enfermedad de Crohn, en pacientes ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos
durante periodos prolongados, y tambien en patologias tales como el cancer, la cirrosis hepatica,
la enfermedad renal cronica, la enfermedad digestiva obstructiva, la diabetes y la enfermedad de
Alzheimer.
3
Abstract
Plants contain numerous polyphenols, which have been shown to reduce inflammation and
hereby to increase resistance to disease. Examples of such polyphenols are isothiocyanates in
cabbage and broccoli, epigallocatechin in green tee, capsaicin in chili peppers, chalones, rutin
and naringenin in apples, resveratrol in red wine and fresh peanuts and curcumin/curcuminoids in
turmeric. Most diseases are maintained by a sustained discreet but obvious increased systemic
inflammation. Many studies suggest that the effect of treatment can be improved by a
combination of restriction in intake of proinflammatory molecules such as advanced glycation
end products (AGE), advanced lipoperoxidation end products (ALE), and rich supply of
antiinflammatory molecules such as plant polyphenols. To the polyphenols with a bulk of
experimental documentation belong the curcuminoid family and especially its main ingredient,
curcumin. This review summarizes the present knowledge about these turmeric-derived
ingredients, which have proven to be strong antioxidants and inhibitors of cyclooxigenase-2
(COX-2), lipoxygenase (LOX) and nuclear factor ƒÈ B (NF-ƒÈB) but also AGE. A plethora of
clinical effects are reported in various experimental diseases, by clinical studies in humans are
few. It is suggested that supply of polyphenols and particularly curcuminoids might be value as
complement to pharmaceutical treatment, but also prebiotic treatment, in conditions proven to be
rather therapy-resistant such as CrohnLs, long-stayed patients in intensive care units, but also in
conditions such as cancer, liver cirrhosis, chronic renal disease, chronic obstructive lung disease,
diabetes and AlzheimerLs disease.
4
Introduccion
Hasta el momento, la medicina moderna no ha sido capaz de controlar el desarrollo de las
enfermedades agudas y cronicas. La morbilidad y co-morbilidad de este tipo de enfermedades es
extremadamente elevada; estamos siendo testigos de una epidemia de enfermedades cronicas de
dimensiones nunca vistas, que esta extendiendose hasta los paises en vias de desarrollo. Las
enfermedades cronicas, entre las cuales se incluyen las enfermedades cardiovasculares y
neurodegenerativas, la diabetes, el cancer y las enfermedades respiratorias, constituyen el 46 %
del peso global de enfermedades y el 59 % de las causas de muerte a nivel mundial. Cada ano
mueren aproximadamente 35 millones de individuos en el mundo por causas relacionadas con
enfermedades cronicas, y este numero esta aumentando en los ultimos anos.1 De forma similar, la
morbilidad relacionada con tratamientos medicos y quirurgicos avanzados y con las urgencias,
principalmente las complicaciones infecciosas, tambien esta aumentando; la sepsis es la
complicacion medico-quirurgica mas comun.
Cada vez se acumulan mas evidencias que relacionan las enfermedades cronicas con el estilo de
vida moderno: el estres, la falta de ejercicio, el abuso del tabaco y el alcohol, asi como con el
cambio del consumo de alimentos naturales sin procesar a productos procesados, usualmente
energeticamente densos. Existe una gran asociacion entre este tipo de enfermedades con la
reduccion de la ingesta de fibras y antioxidantes vegetales y el aumento del consumo de
productos alimentarios industriales, azucares refinados y almidones. El calentamiento de la leche
(durante la pasteurizacion) y, especialmente, la produccion y el almacenamiento de leche en
polvo produce grandes cantidades de productos avanzados de glicacion (AGE) y productos
avanzados de lipoperoxidacion (ALE), de los cuales se ha descrito su potente actividad como
inductores de procesos inflamatorios.2 Este dato es especialmente importante ya que la base de
muchos productos alimentarios, como por ejemplo los helados, las soluciones para nutricion
enteral y las formulas para alimentacion infantil, es la leche en polvo y sus derivados. El pan,
principalmente el fabricado a partir de granos que contienen gluten, tambien es rico en moleculas
con efectos proinflamatorios, de hecho, algunos estudios de investigacion utilizan las cortezas del
pan para inducir inflamacion experimental.3-5
Proteccion derivada del consumo de plantas
Una caracteristica tipica en los pacientes con procesos cronicos y enfermedades criticas es la
elevacion del grado de inflamacion, principalmente debido al estilo de vida occidental. Cada vez
5
somos mas conscientes del gran control que ejercen algunas moleculas derivadas de las plantas,
conocidas como agentes quimiopreventivos, sobre los procesos inflamatorios. Estas sustancias no
solo son baratas, sino que ademas son facilmente accesibles y poseen escasa o nula toxicidad.
Entre ellas se encuentran compuestos fenolicos y de otra naturaleza, que al parecer son capaces
de reducir la velocidad de envejecimiento y de prevenir las alteraciones degenerativas del
organismo. Por estos motivos, el interes sobre el estudio de estas sustancias ha aumentado en los
ultimos anos. Entre estos compuestos se encuentran los curcuminoides y otras moleculas hasta el
momento menos conocidos, pero que han demostrado ser utiles para la proteccion frente a
algunas enfermedades. La curcumina es la molecula mas estudiada entre los curcuminoides, una
familia de sustancias quimiopreventivas presentes en la curcuma y en alimentos con extracto de
curcuma (curry). Aunque estos compuestos se conocen desde hace tiempo, ha sido en los anos
mas recientes cuando el interes por ellas ha crecido, y lo ha hecho de forma paralela a la
preocupacion por los graves efectos secundarios provocados por los inhibidores sinteticos de la
ciclooxigenasa-2 (COX-2) y dirigido por la industria farmaceutica. La presente revision resume
la informacion obtenida, tanto en estudios experimentales como clinicos, acerca de los efectos
mas destacados producidos por los miembros de la familia de los curcuminoides y resumidos en
la tabla 1.
Curcuma como aditivo alimentario
La curcumina, 1,7-bis(4-hidroxi-3-metoxifenol)-1,6-heptadieno-3,5-diona) o diferuloilquinona
(Figura 1), es el polifenol mas abundante presente en la curcuma, una especie culinaria obtenida
a partir de los rizomas secos de la Curcuma longa Linn, una planta herbacea perenne de la
familia de las gingiberaceas. La curcuma es conocida principalmente por su excelente habilidad
como colorante y especia alimentaria; su uso como aditivo en los alimentos esta aprobado en la
mayoria de los paises occidentales. Se cultiva en varios paises asiaticos y de Sudamerica. Solo en
la India se producen alrededor de 500.000 toneladas cada ano, de las cuales casi la mitad son
exportadas. Ademas de su uso como aditivo alimentario, esta planta ha sido utilizada durante
generaciones en la medicina tradicional para el tratamiento de varias alteraciones inflamatorias
externas e internas, como la artritis, la colitis y la hepatitis.
La molecula de curcumina se asemeja a la de los ubiquinoles y otros fenoles con potente
actividad antioxidante. Aunque su biodisponibilidad tras la suplementacion oral es baja, puede
ser mejorada tras su disolucion en disolventes ambivalentes (glicerol, etanol, DMSO).6 Ademas,
6
se ha descrito que esta biodisponibilidad puede ser aumentada de forma considerable tras su
ingestion junto con peperina (un componente de la pimienta), hecho que ha sido observado tanto
en estudios experimentales en animales como en humanos.7 Los polifenoles, como la curcumina,
y los flavonoides, como el resveratrol, son accesibles para la absorcion dentro del epitelio
intestinal y el resto del cuerpo tras su digestion/fermentacion por la microbiota intestinal.8
Varios estudios han demostrado la ausencia de toxicidad, incluso con dosis muy elevadas.9,10 Se
ha estimado que los adultos en la India consumen diariamente entre 80-200 mg de curcumina al
dia.11 Por otro lado, la dosis terapeutica mas comun es de entre 400-600 mg de curcumina tres
veces al dia, lo que corresponderia a un maximo de 60 g de raiz fresca de curcuma o 15 g de
extracto seco, ya que el contenido de curcumina en la curcuma es normalmente del 4-5 %. Por
ultimo, cabe destacar que el tratamiento en humanos con 8 g de curcumina al dia no ha mostrado
efectos secundarios.10
Efecto de la curcumina como antioxidante e inhibidor de NF-ƒÈB, COX-2, LOX e iNOS y
sobre la inflamacion inducida por situaciones de estres
El factor nuclear de los linfocitos B (NF-ƒÈB) juega un papel fundamental en algunos mecanismos
de transduccion de senales relacionados con enfermedades inflamatorias cronicas,12 tales como el
asma, la artritis y varios tipos de cancer.13 La activacion del NF-ƒÈB esta relacionada con la
muerte celular por apoptosis, ya sea mediante la promocion o la inhibicion de estos mecanismos,
lo cual depende del tipo de celula y de sus condiciones. La expresion de algunos genes, como el
de la COX-2, la lipoxigenasa (LOX), la metaloproteinasa-9 (MMP-9), la oxido nitrico sintasa
inducible (iNOS), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-ƒ¿), la interleuquina-8 (IL-8), la
eotaxina, moleculas de adhesion superficial, asi como proteinas anti-apoptoticas, estan reguladas
por el NF-ƒÈB.14 La COX-2 es una enzima vagamente detectable en condiciones fisiologicas
normales; sin embargo, es rapidamente inducible, aunque de forma transitoria, como un
mediador de respuesta inflamatoria temprana y como un estimulo mitogenico inductor de
citoquinas, endotoxinas, factores de crecimiento, oncogenes y esteres de forbol. La COX-2
cataliza la sintesis de prostaglandinas de la serie 2 (PGE2, PGF2-ƒ¿), las cuales inducen procesos
inflamatorios, de secrecion y del dolor. La PGE2 promueve la produccion de IL-10, una citoquina
con potente actividad inmunosupresora, producida especificamente por linfocitos y macrofagos,
a la vez que suprime la IL-12.16 La iNOS, activada por el NF-ƒÈB, es otra enzima que juega un
7
papel importante como mediador inflamatorio, especialmente a traves de su actuacion sinergica
con la COX-2.
La curcumina no es solo un potente inhibidor, atoxico y barato, de la COX-2 y de la iNOS,16
ademas es un potente inductor de proteinas de choque termico (HSPs) y un potencial
citoprotector.17,18 Este compuesto no solo inhibe la COX-2, sino que tambien lo hace con la LOX
y algunos leucotrienos (LT), como el LTB4 y el 5-hidroxieicosatrienoico (5-HETE),19
principalmente cuando se une a las micelas de fosfatidilcolina.20 Tambien se ha demostrado que
es capaz de inhibir isoenzimas del citocromo P450, y por lo tanto previene la activacion de
algunos carcinogenos.21 Por otro lado, la curcumina tiene la habilidad de interceptar y neutralizar
potentes agentes prooxidantes y carcinogenos, concretamente, las especies reactivas de oxigeno
(ROS) (radicales superoxido, peroxilo e hidroxilo) y las de nitrogeno (NOS) (oxido nitrico y
peroxinitrito).22 Ademas, es un potente inhibidor del factor de crecimiento tisular-beta (TGF-ƒÀ) y
de la fibrogenesis,23 razon por la cual se le ha atribuido un posible efecto beneficioso sobre
algunas enfermedades como la fibrosis renal y pulmonar, la cirrosis y la enfermedad de Crohn,
asi como en la prevencion de la formacion de adhesiones tisulares.24 Finalmente, se ha sugerido
que la curcumina es especificamente efectiva en las enfermedades inmunes mediadas por celulas
Th1, ya que inhibe la formacion de citoquinas, inducidas por IL-12, en celulas T CD4+.25
Tanto las dosis terapeuticas como las toxicas han sido establecidas para muchas plantas
medicinales y farmacos, sin embargo, la interaccion entre plantas y farmacos puede aumentar o
disminuir estas acciones, incluso aunque no exista relacion estructural entre ambos.26,27 Estudios
experimentales han sugerido que la curcumina puede incrementar la biodisponibilidad de la
vitamina E, ya que se eleva la concentracion de ƒ¿-tocoferol en el tejido pulmonar y disminuyen
las concentraciones de colesterol plasmatico.28
Efectos de la curcumina en las enfermedades agudas y cronicas
Aterosclerosis: Se ha sugerido que la oxidacion de las lipoproteinas de baja densidad (LDL)
juega un papel primordial en el desarrollo de la aterosclerosis, entre otros motivos porque los
productos producidos durante su oxidacion resultan toxicos para distintos tipos celulares
incluidas las celulas endoteliales. La curcumina posee una gran capacidad para prevenir la
peroxidacion lipidica, estabilizar las membranas celulares, inhibir la proliferacion de celulas del
musculo liso vascular, asi como para inhibir la agregacion plaquetaria, todos ellos componentes
importantes implicados en la patogenesis de la aterosclerosis. Al estudiar la capacidad para
8
inhibir la iniciacion y propagacion de la oxidacion de las LDL, se ha comprobado que la
curcumina es mas efectiva que el butil-hydroxianisol (BHA), la capsacina y, por ultimo, la
quercetina.29 Por otro lado, la suplementacion con curcumina, capsacina (presente en el
pimenton) o alecina (un compuesto presente en el ajo) a ratas alimentadas con una dieta rica en
colesterol previene tanto el enriquecimiento en colesterol de las membranas como el aumento de
la fragilidad de los eritrocitos.30 Finalmente, en otros estudios se ha observado una prevencion en
el desarrollo de lesiones ateroscleroticas en la aorta toracica y abdominal en conejos alimentados
con una dieta aterogenica durante treinta dias, cambios que han sido acompanados por un
incremento significativo en las concentraciones plasmaticas de coenzima Q, retinol y ƒ¿-tocoferol,
asi como por una reduccion de la susceptibilidad a la oxidacion de las LDL, determinada
mediante el analisis de la formacion de dienos conjugados y productos finales de oxidacion:
TBARS (sustancias reaccionantes con el acido tiobarbiturico).31
Cancer: El cancer es un grupo de mas de un centenar de enfermedades que se manifiestan
mediante una division celular descontrolada, invasion de tejidos y metastasis distales.32 Detras
del desarrollo de esta enfermedad se encuentra la exposicion a diversos agentes cancerigenos, los
cuales producen un dano genetico y mutaciones irreversibles si no son reparadas. Durantes los
ultimos cincuenta anos se ha hecho mucho hincapie en encontrar o producir sustancias
quimiopreventivas, capaces de prevenir estos procesos. El cancer es una enfermedad menos
frecuente en los paises en desarrollo, dato que se ha asociado con una menor exposicion a los
agentes cancerigenos presentes en el medio ambiente, ademas de a una mayor presencia de
sustancias quimiopreventivas naturales. La incidencia, de cancer en los Estados Unidos es
considerablemente superior a la observada en la India. Concretamente, si comparamos ambos
paises encontramos que la incidencia en los Estados Unidos es: veintitres veces mayor para el
cancer de prostata, catorce veces mayor para el melanoma de piel en el caso de los hombres, y
nueve veces en el caso de las mujeres, once veces mayor en el cancer colorectal para los hombres
y diez para las mujeres, nueve veces mayor para el cancer de endometrio, siete veces mayor en el
caso del cancer de pulmon en los hombre y diecisiete en las mujeres, siete y ocho veces mayor
para el cancer de vejiga en hombres y mujeres, respectivamente, cinco veces mayor en el caso
del cancer de mama y nueve y doce veces mayor en el caso de cancer renal en hombres y mujeres,
respectivamente.33 Dichas diferencias son incluso mayores cuando comparamos la incidencia del
cancer de mama y prostata con los datos de China.
9
Uno de los motivos a los que se han atribuido estas diferencias de incidencias es la ingesta de
grasa saturada y alimentos azucarados, que es menor en los paises asiaticos, y por otro lado, y de
forma igualmente importante, el consumo de plantas ricas en sustancias quimiopreventivas es
significantemente mayor en dichos paises orientales. Un ejemplo de esto lo encontramos en la
curcumina, cuyo consumo medio durante siglos ha sido de alrededor de 100 mg/dia en los paises
asiaticos.34 Experimentos in vitro han demostrado que la curcumina induce apoptosis en varios
tipos de celulas tumorales, como celulas de cancer de mama,34,35 pulmon,36 melanoma,37
mieloma,38 lineas celulares de leucemia,39 celulas de neuroblastoma humano,40 celulas de cancer
oral41 y en celulas de cancer de prostata.42-45 Por otro lado, estudios en modelos experimentales
han demostrado que la curcumina es capaz de inhibir las metastasis intrahepaticas.46 En cuanto a
los trabajos en humanos, por el momento no se han concluido estudios in vivo ni ensayos clinicos
controlados. Sin embargo, un estudio reciente de fase I, orientado a demostrar que dosis de hasta
8 g/dia durante tres meses no producian efectos toxicos, ha encontrado una mejora histologica en
las lesiones precancerigenas en uno de dos pacientes tras la extraccion de un cancer en la vejiga,
en dos de siete con leucoplasia oral, en uno de seis pacientes con metaplasia intestinal de
estomago y en dos de seis pacientes con enfermedad de Bowen.47
Diabetes: Un estudio reciente ha comparado el efecto de la suplementacion diaria con curcuma
(1 g/kg de peso) y curcumina (0.08 g/kg de peso) durante tres semanas, en ratas con diabetes
inducida con aloxano comparandolas con ratas controles.48 En dicho estudio se observo una
mejora de los niveles de glucosa sanguinea, hemoglobina y hemoglobina glicosilada, asi como en
los niveles de TBARS en tejido hepatico y en plasma, y en la cantidad de glutation, tanto en
higado como en plasma. Por otro lado, tambien se observo que la actividad sorbitol
deshidrogenasa (SDH), la cual cataliza la conversion de sorbitol a fructosa, disminuia
significativamente tras el tratamiento con curcuma y curcumina.
Enfermedades gastricas: Se ha estudiado el efecto de la curcuma y la curcumina frente a
diecinueve cepas diferentes de Helicobacter pylori, incluidas cinco cepas cagA+ (cag A es un
gen especifico de H. pylori relacionados con lesiones malignas y premalignas). Ambos
tratamientos fueron igualmente efectivos y redujeron el crecimiento de todas las cepas
estudiadas.49 Trabajos posteriores demostraron que la curcumina previene la infeccion y la
inflamacion en las celulas de la mucosa gastrica, ya que inhibe la activacion del NF-ƒÈB, la
10
degradacion del IƒÈBƒ¿ y la union del factor NF-ƒÈB al DNA, asi como la actividad IƒÈB kinasa ƒ¿ y
ƒÀ. Sin embargo, no se han observado efectos en las proteinas kinasas activadas por mitogenos
(MAPK), en las senales extracelulares reguladoras de kinasas . (ERK.) y en el p38. La
respuesta mitogenica inducida por H. pylori fue completamente bloqueada por la curcumina.50
Ademas, se han demostrado propiedades antifungicas de la curcumina frente a varios hongos,
especificamente algunos organismos fitopatogenicos.51
Enfermedades hepaticas: La suplementacion dietetica con curcuminoides incrementa la acil-CoA
hepatica y previene la acumulacion de grasa inducida por la ingesta excesiva de lipidos en el
higado y en el tejido adiposo de ratas.52 Se sabe que la esteatosis inducida por etanol es agravada
tras la ingesta de aceites vegetales ricos en acidos grasos poliinsaturados (AGPI) oxidados
termicamente. La administracion de una dieta con 20 % de etanol y un 15 % de aceite de girasol
calentado a 180 oC durante 30 minutos, muestra cambios hitopatologicos extensivos con
degeneracion focal, zonas de micronecrosis y de esteatosis extensiva en el higado, y congestion
de vasos inflamatorios extensivos e infiltracion grasa en los rinones, cambios que pueden ser
prevenidos, en gran manera, por la administracion simultanea de curcumina, especialmente de
curcumina fotoirradiada, es decir, mantenida bajo la luz solar intensa durante cinco horas.53 En
este estudio, la administracion de una dosis de 80 mg/kg de peso, de ambos productos produjo la
inhibicion de la elevacion de la fosfatasa alcalina (ALP) y de la ƒÁ-glutamil transpeptidasa (ƒÁ-GT).
Efectos similares fueron observados en el dano histologico de varios tejidos, asi como en el
contenido hepatico de colesterol, trigliceridos, acidos grasos libres y fosfolipidos.53 Otro estudio
llevado a cabo en un grupo de ratas alimentadas con aceite de pescado y etanol durante cuatro
semanas mostro lesiones hepaticas que consistian en higado graso, necrosis e inflamacion, a la
vez que comprobo que la suplementacion con una dosis diaria de 75 mg/kg de peso de curcumina
evito el desarrollo de dichas lesiones histologicas.54 Se ha observado que la curcumina es capaz
de suprimir, en parte, la expresion de genes dependientes del factor NF-ƒÈB inducidos por
tetracloruro de carbono (CCl4), bloqueando la activacion del NF-ƒÈB mediada por endotoxinas y
reduciendo la expresion de citoquinas, quimioquinas, COX-2 y de la iNOS en celulas de Kupffer.
El pretratamiento durante cuatro dias con una dosis de curcumina de 100 mg/kg de peso, previo a
la inyeccion intraperitoneal de CCl4, previene de forma significativa el incremento de TBARS,
de la alanina aminotransferasa (ALT) y de la aspartato aminotransferasa (AST), asi como los
niveles de hidroxiprolina en el tejido hepatico.55 Un estudio reciente ha mostrado que la
11
administracion de curcumina previene la reduccion de la expresion de enzimas citocromo P450
hepaticas inducida en condiciones inflamatorias.56
Enfermedades pancreaticas: El efecto de la curcumina en la reduccion del dano pancreatico ha
sido estudiado en dos modelos diferentes de pancreatitis inducida por ceruleina y etanol junto
con colecistokinina (CCK).57 La curcumina fue administrada de forma intravenosa y
paralelamente a la induccion de la pancreatitis; un total de 200 mg/kg de peso fueron inyectados
durante el periodo de tratamiento de seis horas. La curcumina consiguio reducir de forma
significativa el dano histologico, la vacuolizacion de las celulas acinares, la infiltracion de
neutrofilos en el tejido pancreatico, la activacion intrapancreatica de tripsina, asi como la
hiperamilasemia e hiperlipasemia, ademas de disminuir la activacion del NF-ƒÈB, la degradacion
del IƒÈB, la activacion de la proteina activadora-1 (AP-1) y la expresion de varias moleculas
inflamatorias como la IL-6, el TNF-ƒ¿, la quimioquina KC, la iNOS y la fosfoproteina acida de
los ribosomas (ARP) en el pancreas, tanto en los animales tratados con ceruleina como con
etanol y CCK. Ademas, la curcumina consiguio estimular la activacion de la caspasa-3 en el
pancreas, en ambos modelos experimentales.57
Enfermedades intestinales: El pretratamiento durante 10 dias con una dosis diaria de 50 mg/kg
de peso de curcumina, antes de la induccion de colitis ulcerosa con acido trinitrobenzeno
sulfonico (TNBS) resulto en una reduccion significativa del dano histologico, de la infiltracion
de neutrofilos (determinada como la disminucion de actividad mieloperoxidasa) y de la
peroxidacion lipidica (medida como malondialdehido) en el colon inflamado, asi como en una
menor actividad serin-proteasa.58 Estos autores, tambien observaron una reduccion significativa
de la activacion del NF-ƒÈB, de los niveles de NO y anion superoxido, asi como una regulacion de
la respuesta inmune: supresion del la funcion Th1, establecida mediante la menor expresion del
RNA mensajero para el interferon gamma (IFNƒÁ), y una estimulacion de la funcion protectora
Th2, capaz mejorar el dano producido en la mucosa del colon.58 En otro estudio similar, la
curcumina fue anadida a la dieta 24 horas antes de la induccion de colitis con TNBS y
posteriormente a lo largo de 2 semanas. Este estudio concluyo que la reduccion de la expresion
de COX-2 e iNOS podria deberse a la menor activacion de la MAPK p38.59 Ademas, la
curcumina modula la expresion de citoquinas inflamatorias, atenuando el dano inducido por
TNBS y mediado por IL-1ƒÀ, y a su vez aumentando la expresion del IL-10.60 Por otro lado, la
12
curcumina tambien ha sido administrada a animales tratados con farmacos citostaticos (citosina
arabinosa y metotrexato) en combinacion con el ester fenolico del acido cafeico. El tratamiento
no solo inhibio el dano de la barrera mucosa inducido por el factor nuclear NF-ƒÈB, sino que
tambien aumento la susceptibilidad in vitro a los agentes citostaticos de las celulas epiteliales sin
transformar, procedentes del intestino delgado de ratas.61 Sin embargo, un trabajo reciente ha
publicado resultados diferentes de la curcumina sobre el dano inducido por TNBS en la mucosa
intestinal, dependiendo del modelo experimental utilizado. Estos autores concluyeron que el
valor terapeutico de la curcumina depende de la naturaleza de la alteracion inmune que exista en
la enfermedad inflamatoria intestinal.62
Enfermedades neurodegenerativas: Cada vez existen mas evidencias que relacionan las
enfermedades neurodegenerativas con la toxicidad de los radicales libres, las mutaciones
inducidas por dichas especies reactivas y con el empeoramiento de las enzimas oxidativas y de la
disfuncion mitocondrial. Se ha observado un dano oxidativo significativo en las enfermedades
neurodegenerativas, que en el caso de la enfermedad de Alzheimer (AD) conlleva la deposicion
de proteina ƒÀ-amiloide (AƒÀ) como placas seniles.
Algunos farmacos antiinflamatorios no esteroidicos, como el ibuprofeno, han demostrado su
efectividad para la prevencion de AD en modelos animales,63 pero la toxicidad producida tras la
inhibicion de la COX-1 a nivel gastrointestinal y ocasionalmente en el higado y rinon impide el
uso extensivo cronico de este farmaco.64 Los antioxidantes, como la vitamina E (ƒ¿-tocoferol), no
han mostrado resultados satisfactorios incluso cuando se utilizaron dosis elevadas.65 La vitamina
E es, al contrario que el ƒÁ-tocoferol, un pobre atrapador de radicales libres derivados del NO. Sin
embargo, la curcumina es un atrapador de radicales libres varias veces mas potente que la
vitamina E,66 especifico de los radicales libres de NO.67 En un estudio en ratones transgenicos de
AD, una dosis modesta de curcumina de 24 mg/kg de peso, aunque no una dosis treinta veces
mayor (750 mg/kg de peso), indujo una reduccion significativa del dano oxidativo y de la
patologia amiloide.68 De igual forma, tambien se ha observado una reduccion de los depositos de
AƒÀ y de la perdida de memoria en ratas Sprangue Dawley.69 Por otro lado, la prevalencia
ajustada por edad de AD,70 y tambien enfermedad de Parkinson,71 es mucho menor en la India,
donde se consume una mayor cantidad de curcuma que en los paises occidentales, especialmente
en los Estados Unidos. Sin embargo, los efectos preventivos atribuidos al consumo de curcuma
tambien pueden ser alcanzados con otras frutas y vegetales ricos en polifenoles, cuando se
13
consumen en cantidades adecuadas; se ha demostrado que dosis de 18.6, 14.8 y 9.1 g de extracto
seco de arandano, fresas y espinacas por kg de peso son efectivas para revertir las alteraciones de
algunos parametros neuronales y de comportamiento relacionados con la edad.72 Existe un
estudio de especial interes llevado a cabo en 1999, en el que ratas suplementadas con una dosis
cronica toxica de etanol fueron distribuidas al azar en dos grupos, uno control y otro
suplementado con 80 mg/kg de peso de curcumina, y a su vez comparadas con ratas sanas.73 En
este trabajo se demostro una mejoria en el tejido cerebral tras el tratamiento con curcumina,
reflejado en los cambios histologicos, en los niveles de TBARS, colesterol, fosfolipidos y acidos
grasos libres.
Enfermedades oculares: Las cataratas y la opacidad de la lente del ojo es la mayor causa de
ceguera, responsable de casi 20 millones de casos en el mundo.74 Las deficiencias nutricionales,
especialmente el bajo consumo de antioxidantes, la diabetes, la exposicion excesiva a la luz solar,
el tabaco asi como otros factores ambientales son causantes del incremento en el riesgo de
cataratas.75 Sin embargo, la prevalencia ajustada por edad en la India es tres veces mayor que en
los Estados Unidos,76 a pesar de que existen tres trabajos diferentes que han demostrado un
efecto preventivo de la curcumina frente a las cataratas inducidas por naftaleno,77 galactosa78 y
selenio.79
Enfermedades respiratorias: Como se ha mencionado anteriormente, la curcumina es un potente
inhibidor del TGF-ƒÀ y de la fibrogenesis,24 y puede ejercer efectos positivos en casos de fibrosis
renal, hepatica e intestinal (como en el caso de la enfermedad de Crohn), previniendo la adhesion
fibrotica en algunas cavidades del cuerpo18 y en otras situaciones de fibrosis pulmonar,80 incluida
la fibrosis quistica. Esta ultima tiene un interes especial, ya que se ha relacionado con una
deficiencia de glutation. Recientemente se ha estudiado el efecto de la curcumina en la fibrosis
pulmonar inducida, en ratas, por amiodarona.80 Tras la suplementacion con una dosis de 200
mg/kg de peso de curcumina, de forma paralela a la instilacion intrarraqueal de 6.25 mg/kg de
peso de amiodarona, se observo una inhibicion significativa de la actividad lactato
deshidrogenasa (LDH), una menor infiltracion de neutrofilos, eosinofilos y macrofagos en el
tejido pulmonar, la disminucion de la liberacion de TNF-ƒ¿ estimulada por lipopolisacarido (LPS),
y de la generacion de superoxido estimulada por acetato de miristitato de forbol (PMA), asi como
14
una menor actividad mieloperoxidasa, TGF-ƒÀ1, contenido pulmonar de hidroxiprolina y una
menor expresion de colageno tipo I y proteina c-Jun.80
La curcumina posee algunas similitudes estructurales con los isoflavonoides, por lo que podria
unirse directamente al regulador de la conductancia de transmembrana (CFTR) y asi alterar sus
propiedades de canal, al igual que se ha demostrado para la apigenina.81 Egan y cols. observaron
previamente que la curcumina inhibia una bomba de calcio en el reticulo endoplasmatico, y
propusieron que al reducir los niveles de calcio se pueden liberar el CFTR mutado e incrementar
sus probabilidades de alcanzar la superficie celular.82 La mutacion ĢF508 es la causa mas
frecuente de fibrosis quistica, e induce un proceso erroneo en el reticulo endoplasmico generando
una proteina mutada de CFTR. Tras la suplementacion con curcumina a ratones homocigoticos
para la mutacion ĢF508, se ha observado un incremento drastico en la proporcion de
supervivencia y en el transporte normal de cloruros a traves del epitelio nasal y gastrointestinal,
mediado por AMP ciclico.83 Hasta el momento no se han publicado estudios en humanos, y es
demasiado pronto para saber si este tratamiento podra ser capaz de parar y revertir la alteracion
de la funcion pulmonar en pacientes con fibrosis quistica. Por otro lado, recientemente se ha
observado un efecto antiasmatico eventual de la curcumina en cobayas sensibilizados con
ovoalbumina, asi como reducciones significativas de la constriccion de las vias respiratorias y su
hiperreactividad a la histamina.84
Dano inducido por el tabaco y el humo de cigarros: Se ha sugerido que el humo del tabaco es el
causante del 20 % de todas las muertes en el mundo, y en concreto se ha calculado que
aproximadamente provoca el 30 % de las muertes por cancer. Este humo contiene miles de
compuestos de los cuales cientos son conocidos agentes cancerigenos, co-cancerigenos,
mutagenicos y/o promotores de tumores. El nivel sanguineo de antioxidantes esta reducido de
forma significativa en los fumadores, y ademas, cada bocanada de humo contiene diez trillones
de radicales libres. La activacion del NF-ƒÈB ha sido implicada en la carcinogenesis quimica y en
la formacion de tumores iniciada a traves de la activacion de varios genes entre los que se
encuentran el COX-2, iNOS, MMP-9, IL-8, moleculas de adhesion de superficie y proteinas
antiapoptoticas entre otros. Un estudio reciente ha mostrado que la curcumina impide la
activacion del NF-ƒÈB, lo cual se correlaciona con la menor activacion de la COX-2, MMP-9 y la
ciclina D1 en celulas epiteliales del pulmon.85
15
Antioxidantes de las plantas liberados por la microbiota intestinal
Todas las enfermedades cronicas estan relacionadas entre si, ya que todas ellas son el resultado
de un proceso inflamatorio prolongado y exagerado,86 y su desarrollo podria ser probablemente
prevenido, o al menos retrasado, por el consumo extensivo de antioxidantes como la curcumina.
Es importante recordar que, a traves de la fermentacion de algunas plantas, producida por las
bacterias intestinales, se generan antioxidantes bioactivos que pueden ser absorbidos. De esta
forma, la microbiota y las bacterias acido-lacticas, muchas de ellas con actividad probiotica,
juegan un papel importante en la produccion de este tipo de compuestos. Por lo tanto, la menor
cantidad y variedad de dicha microbiota, asi como la reducida ingesta de probioticos en los
paises occidentales resulta perjudicial ya que disminuye la biodisponibilidad de estos
antioxidantes. Concretamente, algunas enfermedades cronicas, como la enfermedad inflamatoria
intestinal, han sido relacionadas con una menor diversidad y cantidad de microorganismos
intestinales.87 De hecho, un estudio de 1983 demostro que Lactobacilus plantarum, una bacteria
con una gran capacidad para fermentar la fibra, solo esta presente en un 25 % de los individuos
omnivoros americanos y en aproximadamente dos tercios de los vegetarianos.88 Tambien se han
observado grandes diferencias en cuanto al volumen y diversidad de la microbiota intestinal en
individuos procedentes de distintas culturas. Por ejemplo, se ha descrito que los ninos
escandinavos poseen una microbiota bastante mas reducida que los paquistanies.89
Los astronautas pierden la mayor parte de su microbiota comensal al regresar del viaje al espacio,
incluyendo algunas especies de lactobacilos; por ejemplo pierden casi el 100 % de especies como
Lb. plantarum, Lb. casei, y en menor porcentaje Lb. fermentum (aproximadamente el 43 %), Lb.
acidophilus (aproximadamente el 27 %), Lb. salivarius (aproximadamente el 22 %) y Lb. brevis
(aproximadamente el 12 %),90 cambios que probablemente esten mas relacionados con la forma
de alimentarse, a traves de alimentos desecados, sin frutas y verduras frescas junto con la ingesta
reducida de fibras vegetales y antioxidantes naturales, que al estres mental y fisico y al escaso
ejercicio fisico que realizan. Muchos individuos inmersos en sociedades occidentales tienen un
gestilo de vida de astronautah, que incluye un consumo de frutas y vegetales frescos insuficiente,
demasiado estres y la realizacion de ninguna o escasa actividad fisica o deporte. Por otro lado,
parece que la microbiota intestinal no tolera la exposicion a algunos productos quimicos,
incluidos los farmacos. Ademas, se ha demostrado que la mayoria de los enfermos criticos han
perdido completamente su microbiota de lactobacilos.91 Un estudio escandinavo reciente ha
sugerido que los lactobacilos fermentadores de fibra, como Lb. plantarum, Lb. rhamnosus y Lb.
16
paracasei spp paracasei, que estan presentes en todos los humanos con un estilo de vida rural,
solo se encuentran en aproximadamente un 52 %, 26 % y 17 %, respectivamente, de las personas
que viven en zonas urbanas de los paises occidentales.92 La carencia de estos lactobacilos influye
probablemente de forma negativa, ya que son unicos en su capacidad para fermentar fibras
importantes como la inulina y fleina, fructanos vegetales resistentes a la fermentacion producida
por la mayoria de las especies de lactobacilos,93 y que ademas, tienen una mayor capacidad para
eliminar microorganismos patogenicos como Clostridium difficile.94 De estos motivos podemos
pensar que la reducida presencia de bacterias intestinales puede influenciar la menor produccion
de antioxidantes bioactivos a partir de productos vegetales.
Conclusiones
El uso de plantas medicinales y sus componentes activos esta siendo cada vez mas atractivo para
el tratamiento de varias enfermedades inflamatorias entre pacientes que no responden a los
tratamientos estandar o que no estan dispuestos a tomarlos. La ventaja de los derivados de los
alimentos es su relativa escasa toxicidad. Entre estas sustancias se encuentran los curcuminoides.
La curcumina es la molecula mas estudiada de esta familia de compuestos quimiopreventivos
presentes en la curcuma y en alimentos con curry. Aunque su biodisponibilidad tras la
suplementacion oral es baja, la molecula de curcumina ha demostrado escasa toxicidad e
importantes actividades beneficiosas sobre algunas enfermedades cronicas con base inflamatoria,
como la aterosclerosis, el cancer, la diabetes, las enfermedades gastricas, hepaticas, pancreaticas
e intestinales, asi como durante el desarrollo de alteraciones neurodegenerativas, oculares y
respiratorias, o frente al dano producido por el humo del tabaco.
Los mecanismos de accion que se han descrito para esta molecula estan principalmente
relacionados con su actividad antioxidante, por la que son capaces de neutralizar especies
reactivas de oxigeno y de nitrogeno, por su potente actividad como molecula antiinflamatoria,
capaz de reducir la activacion del NF-ƒÈB e inhibir las enzimas COX-2, iNOS, LOX, algunos LT,
isoenzimas del citocromo P450, el TGF-ƒÀ y la fibrogenesis, asi como por su capacidad
inmunomoduladora, mediante la cual regula la produccion de algunas citoquinas y quimioquinas.
Por otro lado, la curcumina es capaz de prevenir la activacion de algunos carcinogenos.
17
Referencias.
1.World Health Organisation. Process for a global strategy on diet, physical activity and
health. WHO Geneva February 2003.
2. Gil A, Bengmark S. Advanced glycation and lipoperoxidation end products amplifiers
of inflammation: the role of food. Nutr Hosp 2007; 22:625-640.
3. Bengmark S. Acute and gchronich phase response . a mother of disease. Clin Nutr
2004; 23:1256-1266.
4. Bengmark S. Bio-ecological Control of the Gastrointestinal Tract: The Role of Flora
and Supplemented Pro- and Synbiotics. Gastroenterol Clin North Am 2005; 34:413-
436.
5. Bengmark S. Impact of nutrition on ageing and disease. Curr Opin Nutr Metab Care
2006; 9:2-7.
6. Sharma RA, Ireson CR, Verschoyle RD y cols. Effects of dietary curcumin on glutathione
S-transferase and malonaldehyde-DNA adducts in rat liver and colonic mucosa:
relationship with drug levels. Clin Cancer Res 2001; 7:1452-1458.
7. Shoba G, Joy D, Joseph T, Majeed M, Rajendran R, Srinivas PS. Influence of piperine on
the pharmacokinetics of curcumin in animals and human volunteers. Planta Med 1998;
64:1167-1172.
8. Shapiro TA, Fahey JW, Wade KL, Stephenson KK, Talalay P. Human metabolism and
excretion of cancer chemoprotective glucosinolates and isothiocyanates of cruciferous
vegetables. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998; 7:1091-1100.
9. Bravani Shankar TN, Shantha NV, Ramesh HP, Murthy IA, Murthy VS. Toxicity studies
on Turmeric (Curcuma longa): acute toxicity studies in rats, guinea pigs & monkeys.
Indina J Exp Biol 1980; 18:73-75.
10. Chainani.Wu N. Safety and anti-inflammatory activity of curcumin: a component of
turmeric (Curcuma Longa). J Alternative and Complementary Medicine 2003; 9:161-168.
11. Grant KL, Schneider CD. Turmeric. Am J Health-Syst Pharm 2000; 57:1121-1122.
12. Bernes PJ, Karin M. Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in chronic
inflammatory diseases. N Engl J Med 1997; 336:1066-1071.
13. Amit S, Ben-Neriah Y. NF-kappaB activation in cancer: a challenge for ubiquitinationand
proteasome-based therapeutic approach. Semin Cancer Biol 2003; 13:15-28.
18
14. Pahl HL. Activators vand target genes of Rel/ NF-ƒÈB transcription factors. Oncogene
1999; 18:6853-6866.
15. Stolina M, Sharma S, Lin Y y cols. Specific inhibition of cyclooxygenase-2 restores
antitumor reactivity by altering the balance of IL-10 and IL-12 synthesis. J Immunol
2000; 164:361-370.
16. Surh YJ, Chun KS, Cha HH, y cols. Molecular mechanisms underlying chemo-preventive
activities of anti-inflammatory phytochemicals: downregulation of COX-2 and iNOS
through suppression of NF-ƒÈB activation. Mutation Research 2001; 480-481:243-268.
17. Dunsmore KE, Chen PG, Wong HR. Curcumin, a medicinal herbal compound capable of
inducing the heat shock response. Crit Care Med 2001; 29:2199-2204.
18. Chang D-M. Curcumin: a heat shock response inducer and potential cytoprotector. Crit
Care Med 2001; 29;2231-2232.
19. Wallace JM. Nutritional and botanical modulation of the inflammatory cascade .
eicosanoids, cyclooxygenases and lipooxygenases . as an adjunct in cancer therapy.
Integrative Cancer Therapies 2002; 1:7-37.
20. Began G, Sudharshan E, Udaya Sankar K, Appu Rao AG. Interaction of curcumin with
phosphatidylcholine: a spectrofluorometric study. J Agric Food Chem 1999; 47:4992-
4997.
21. Thapliyal R, Maru GB. Inhibition of cytochrome P450 isoenzymes by curcumin in vitro
and in vivo. Food and Chemical Toxicology 2001; 39:541-547.
22. Jovanovic SV, Boone CW, Steenken S, Trinoga M, Kaskey RB. How curcumin
preferentially works with water soluble antioxidants. J Am Chem Soc 2001; 123:3064-
3068.
23. Gaedeke J, Noble NA, Border WA. Curcumin blocks multiple sites of the TGF-ƒÀ
signaling cascade in renal cells. Kidney International 2004; 66:112-120.
24. Srinisan P, Libbus B. Mining MEDLINE for implicit links between dietary substances
and diseases. Bioinformatics 2004; 20:1290-1296.
25. Kang BY, Song YJ, Kim KM Choe YK, Hwang SY, Kim TS. Curcumin inhibits Th1
cytokine profile in CD4+ T cells by suppressing interleukin-12 production in
macrophages. Br J Pharmacol 1999; 128:380-384.
26. Fugh-Berman A. Herb-drug interactions. Lancet 2000; 355:134-138.
19
27. Groten JP, Butler W, Feron VJ, Kozianowski G, Renwick AG, Walker R. An analysis of
the possibility for health implications of joint actions and interactions between food
additives. Reg Toxicol Pharmacol 2000; 31:77-91.
28. Kamal-Eldin A, Frank J, Razdan A, Tengblad S, Basu S, Vessby B. Effects of dietary
phenolic compounds on tocopherol, cholesterol and fatty acids in rats. Lipids 2000;
35:427-435.
29. Akhilender Naidu K, Thippeswamy NB. Inhibition of human low density lipoprotein
oxidation by active principles from spices. Mol Cell Biochem 2002; 229:19-23.
30. Kempaiah RK, Srinivasan K. Integrity of erythrocytes of hypercholesterolemic rats
during spices treatment. Mol Cell Biochem 2002; 236:155-161.
31. Quiles JL, Mesa MD, Ramirez-Tortosa CL, y cols. Curcuma longa extract
supplementation reduces oxidative stress and attenuates aortic fatty streak development in
rabbits. Arterioscler Throm Vasc Biol 2002; 22:1225-1231.
32. Levi MS, Borne RF, Williamson JS. A review of cancer chemopreventive agents. Current
Medicinal Chemistry 2001; 8:1349-1362.
33. Anderson SR, McDonald SS, Greenwald P. J Postgrad Med 2003; 49:222-228.
34. Choudhuri T, Pal S, Pal S, Agwarwal ML, Das T, Sa G. Curcumin induces apoptosis in
human breast cancer cells through p53-dependent Bax induction. FEBS Letters 2002;
512:334-340.
35. Shao Z-M, Shen Z-Z, Liu C-H, Sartippour MR, Go VL, Heber D, Nguyen M. Curcumin
exerts multiple suppressive effects on human breast carcinoma cells. Int J Cancer 2002;
98:234-240.
36. Radhakrishna Pillai G, Srivastava AS, Hassanein TI, Chauhan DP, Carrier E. Induction of
apoptosis in human lung cancer cells by curcumin. Cancer Letters 2004; 208:163-170.
37. Zheng M, Ekmekcioglu S, Walch ET, Tang CH, Grimm EA. Inhibition of nuclear factor.
ƒÈB and nitric oxide by curcumin induces G2/M cell cycle arrest and apoptosis in human
melanoma cells. Melanoma Res 2004; 14:165-171.
38. Han S-S, Keum Y-S, Seo H-J, Surh Y-J. Curcumin suppresses activation of NF-ƒÈB and
AP-1 induced by phorbol ester in cultured human promyelocytic leukaemia cells. J
Biochem Molecul Biol 2002; 35:337-242.
20
39. Bharti AC, Shishodia S, Reuben JM y cols. Nuclear factor- ƒÈB and STAT3 are
constitutively active in CD138+ cells derived from myeloma patients and suppression of
these transcription factors leads to apoptosis. Blood 2004; 103:3175-3184.
40. Liontas A, Yeger H. Curcumin and resveratrol induce apoptosis and nuclear translocation
and activation of p53 in human neuroblastoma. Anticancer Res 2004; 24:987-998.
41. Elattar TMA, Virji AS. The inhibitory effect of curcumin. Genistein, quercetin and
cisplatin on the growth of oral cancer cells in vitro. Anticancer Res 2000; 20:1733-1738.
42. Mukhopadhyay A, Bueso-Ramos C, Chatterjee D, Pantazis P, Aggarwal BB. Curcumin
downregulates cell survival mechanisms in human prostate cancer cell lines. Oncogene
2001; 20:7597-7609.
43. Nakamura K, Yasunaga Y, Segawa T y cols. Curcumin down-regulates AR gene
expression in prostate cancer cell lines. Int J Oncol 2002; 21:825-830.
44. Hour TC, Chen J, Huang CY, Guan JY, Lu SH, Pu YS. Curcumin enhances cytotoxicity
of chemotherapeutic agents in prostate cancer cells by inducing p21WAFI/CIPI and C/EBPƒÀ
expressions and suppressing NF-ƒÈB activation. The Prostate 2002; 51:211-218.
45. Deab D, Jiang H, Gao X y cols. Curcumin sensitizes prostate cancer cells to tumor
necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand/Apo2L by inhibiting nuclear factor- ƒÈB
through suppression of IƒÈBƒ¿ phosphorylation. Mol Cancer Ther 2004; 3:803-812.
46. Ohadshi Y, Tsuchia Y, Koizumi K y cols. Prevention of intrahepatic metastasis by
curcumin in an orthotopic implantation model. Oncology 2003; 65:250-258.
47. Cheng AL, Hsu CH, Lin JK y cols. Phase I clinical trial of curcumin, a chemopreventive
agent, in patients with high-risk or pre-malignant lesions. Anticancer Res 2001; 21:2895-
2900.
48. Giltay EJ, Hoogeveen EK, Elbers JMH, Gooren LJ, Asscheman H, Stehouwer CD.
Insulin resistance is associated with elevated plasma total homocysteine levels in healthy,
non-obese subjects. Letter to the Editor. Atherosclerosis 1998; 139:197-198.
49. Mahady GB, Pendland SL, Yun G, Lu ZZ. Turmeric (Curcuma longa) and curcumin
inhibit the growth of Helicobacter pylori, a group 1 carcinogen. Anticancer Research
2002; 22:4179-4182.
50. Foryst-Ludwig A, Neumann M, Schneider-Brachert W, Naumann M. Curcumin blocks
NF-ƒÈB and the mitogenic response in Helicobacter pylori-infected epithelial cells.
Biochem Biophys Res Com 2004; 316:1065-1072.
21
51. Kim M-K, Choi G-J, Lee H-S. Fungal property of Curcuma longa rhizome-derived
curcumin against phytopathogenic fungi in greenhouse. J Agr Food Chem 2003; 51:1578-
1581.
52. Asai A, Miyazawa T. Dietary curcuminoids prevent high-fat diet-induced lipid
accumulation in rat liver and epididymal adipose tissue. J Nutr 2001; 131:2932-2935.
53. Rukkumani R, Balasubashini S, Vishwanathan P, Menon VP. Comparative effects of
curcumin and photo-irradiated curcumin on alcohol- and polyunsaturated fatty acidinduced
hyperlipidemia. Pharmacol Res 2002; 46:257-264.
54. Nanji AA, Jokelainen K, Tipoe GL, Rahemtulla A, Thomas P, Dannenberg AJ. Curcumin
prevents alcohol-induced liver disease in rats by inhibiting the expression of NF-ƒÈBdependent
genes. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003; 284:G321-G327.
55. Park E-J, Jeon CH, Ko G, Kim J, Sohn DH. Protective effect of curcumin in rat liver
injury induced by carbon tetrachloride. J Pharm Pharmacol 2000; 52:437-440.
56. Masubuchi Y, Enoki K, Horie T. Down-Regulation of Hepatic Cytochrome P450
Enzymes in Rats with Trinitrobenzene Sulfonic Acid-Induced Colitis. Drug Metab
Dispos 2007; In Press.
57. Gukocvsky I, Reyes CN, Vaquero EC, Gukovskaya AS, Pandol SJ. Curcumin ameliorates
etanol and nonethanol experimental pancreatitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol
2003; 284:G85-G95.
58. Ukil A, Maity S, Karmakar S, Datta N, Vedasiromoni JR, Das PK. Curcumin, the major
component of food flavour turmeric reduces mucosal injury in trinitrobenzene sulphonic
acid-induced colitis. Br J Pharmacol. 2003; 139:209-218.
59. Camacho-Barquero L, Villegas I, Sanchez-Calvo JM y cols. Curcumin, a Curcuma longa
constituent, acts on MAPK p38 pathway modulating COX-2 and iNOS expression in
chronic experimental colitis. Int Immunopharmacol 2007; 7:333-342.
60. Jian YT, Wang JD, Mai GF, Zhang YL, Lai ZS. Modulation of intestinal mucosal
inflammatory factors by curcumin in rats with colitis. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao 2004;
24:1353-1358.
61. vanLt Land B, Blijlevens NMA, Marteijn J y cols. Role of curcumin and the inhibition of
NF-ƒÈB in the onset of chemotherapy-induced mucosal barrier injury. Leukemia 2004;
18:276-284.
22
62. Billerey-Larmonier C, Uno JK, Larmonier N y cols. Protective effects of dietary
curcumin in mouse model of chemically induced colitis are strain dependent. Inflamm
Bowel Dis 2008; In press.
63. Lim GP, Yang F, Chu T y cols. Ibufprofen suppresses plaque pathology and
inflammation in a mouse model for AlzheimerLs disease. J Neurosci 2000; 20:5709-5714.
64. Bjorkman D. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated toxicity of liver, lower
gastrointestinal tract, and esophagus. Am J Med 1998; 105:S17-S21.
65. Sano M, Ernesto C, Thomas RG y cols. A controlled trial of of selegiline, alphatocopherol,
or both as treatment for Alzheimer disease. The Alzheimer disease
cooperative study. N Engl J Med 1997; 336:1216-1222.
66. Zhao BL, Li XJ, He RG, Cheng SJ, Xin WJ. Scavenger effects of green tea and natural
antioxidants on active oxygen radicals. Cell Biophys 1989; 14:175-185.
67. Sreejavan N, Rao MNA. Nitric oxide scavenging by curcuminoids. J Pharm Pharmacol
1997; 49:105-107.
68. Lim GP, Chu T, Yang F, Beech W, Frautschy SA, Cole GM. The curry spice curcumin
reduces oxidative damage and amyloid pathology in an Alzheimer transgenic mouse. J
Neurosci 2001; 21:8370-8377.
69. Frautschy SA, Hu W, Kim P y cols. Phenolic anti-inflammatory antioxidant reversal of
AƒÀ-induced cognitive deficits and neuropathology. Neurobiol Aging 2001; 22:993-1005.
70. Ganguli M, Chandra V, Kamboh MI y cols. Apolipoprotein E polymorphism and
Alzheimer disease: the Indo-US cross-national dementia study. Arch Neurol 2000;
57:824-830.
71. Muthane U, Yasha TC, Shankar SK. Low numbers and no loss of melanized nigral
neurons with increasing age in normal human brains from India. Ann Neurol 1998;
43:283-287.
72. Joseph JA, Shukitt-Hale B, Denisova NA y cols. Reversal of age-related declines in
neuronal signal transduction, cognitive and motor behavioural deficits with blueberry,
spinach and strawberry dietary supplementation. J Neurosci 1999; 19:8114-78121.
73. Rajakrishnan V, Viswanathan P, Rajasekharan N, Menon VP. Neuroprotective role of
curcumin from Curcuma longa on ethanol-induced brain damage. Phytother Res 1999;
13:571-574.
23
74. Thylefors B. Prevention of blindness . WHOLs mission for vision. World Health Forum
1998; 19:53-59.
75. Ughade SN, Zodpey SP, Khanolkar VA. Risk factors for cataract: a case control study.
Indian J Ophtalmol 1998; 46:221-227.
76. Brian G, Taylor H. Cataract blindness . challenges for the 21st century. Bull World
Health Organ 2001; 79:249-256.
77. Pandya U, Saini MK, Jin GF, Jin GF, Awasthi S, Godley BF, Awasthi YC. Dietary
curcumin prevents ocular toxicity of naphthalene in rats. Toxicology letters 2000;
115:195-204.
78. Suryanarayana P, Krishnaswamy K, Redde B. Effects on galactose-induced
cataractogenesis in rats. Molecular Vision 2003; 9:223-230.
79. Padmaja S, Raju TN. Antioxidant effects in selenium induced cataract of Wistar rats. Ind
J Exp Biol 2004; 42:601-603.
80. Punithavatihi DP, Venkatesan N, Babu M. Protective effects of curcumin against
amimodarone-induced pulmonary fibrosis in rats. Br J Pharmacol 2003; 139:1342-1350.
81. Illek B, Lizarzaburu ME, Lee V, Nantz MH, Kurth MJ, Fischer H. Structural
determinants for activation and block of CFTR-mediated chloride currents by apigenin.
Am J Physiol Cell Physiol 2000; 279:C1838-C1844.
82. Egan ME, Pearson M, Weiner SA y cols. Curcumin, a major constituent of turmeric,
corrects cystic fibrosis defects. Science 2004; 304:600-602.
83. Dragomir A, Bjorstad J, Hjelte L, Roomans GM. Curcumin does not stimulate cAMPmediated
chloride transport in cystic fibrosis airway epithelial cells. Biochem Biophys Res
Commun 2004; 322:447-451.
84. Ram A, Das M, Ghosh B. Curcumin attenuates allergen-induced hyperresponsiveness in
sensitized guinea pigs. Biol Pharm Bull 2003; 26:1021-1024.
85. Shishodia S, Potdar P, Gairola CG, Aggarwal BB. Curcumin (diferuloylmethane) downregulates
cigarette smoke-induced NF-ƒÈB activation through inhibition of IƒÈBƒ¿ kinase in
human lung cancer epithelial cells: correlation with suppression of COX-2, MM-9, cyclin
D1. Carcinogenesis 2003; 7:1269-1279.
86. Bengmark S. Acute and gchronich phase response . a mother of disease. Clin Nutr
2004; 23:1256-1266.
24
87. Ott SJ, Wenderoth DF, Hampe J y cols. Reduction in diversity of the colonic mucosa
associated bacterial microflora in patients with active inflammatory bowel disease. Gut
2004; 53:685-693.
88. Finegold SM, Sutter VL, Mathisen GE. Normal indigenous intestinal flora. In: ed. D.J.
Hentges, Human intestinal microflora in health and disease. London:Academic Press
1983; 3-31.
89. Adlerberth I, Carlsson B, deMan P, y cols. Intestinal colonization with
Enterobacteriaceae in Pakistani and Swedish hospital-delivered infants. Acta Pediatr
Scandinav 1991; 80:602-610.
90. Lencner AA, Lencner CP, Mikelsaar ME, y cols. The quantitative composition of the
intestinal lactoflora before and after space flights of different lengths. Nahrung 1984;
28:607-613.
91. Knight DJW, AlafAldeen D, Bengmark S and Girling KJ. The effect of synbiotics on
gastrointestinal flora in the critically ill. Abstract. Br J Anaesth. 2004; 92:307P-308P.
92. Ahrne S, Nobaek S, Jeppsson B, Adlerberth I, Wold AE, Molin G. The normal
lactobacillus flora in healthy human rectal and oral mucosa. J Appl Microbiol 1998;
85:88-94.
93. Muller M, Lier D. Fermentation of fructans by epiphytic lactic acid bacteria. J Appl Bact
1994; 76:406-411.
94. Naaber P Smidt I, Stsepetova J, Brilene T, Annuk H, Mikelsaar M. Inhibition of
Clostridium difficile strains by intestinal Lactobacillus species. Med Microbiol 2004;
53:551-554.
25
Figura 1: Estructura de la curcumina y sus principales derivados
OH
R1
R2
OH
O O
Bis-demetoxi-curcumina -H -H
Demetoxi-curcumina -OCH3 -H
Curcumina -OCH3 -OCH3
R1 R2
26
Tabla 1. Principales efectos de los curcuminoides.
Principales mecanismos descritos
Aterosclerosis « oxidacion LDL29,31; Estabiliza membranas celulares30;
ª concentraciones plasmaticas de antioxidantes31
Cancer Induccion de apoptosis36-45; Inhibe metastasis46
Diabetes « glucosa, hemoglobina y hemoglobina glicosilada48;
ª proteccion antioxidante48
Enfermedades gastricas « crecimiento de varias cepas de Hellicobacter49;
« respuesta del NF-ƒÈB y la respuesta mitogenica50;
Propiedades antifungicas51
Enfermedades hepaticas « acumulacion de lipidos52-54; « marcadores de dano
hepatico53,55
« expresion de genes dependientes del NF-ƒÈB: « la
expresion de moleculas inflamatorias55,56; « oxidacion55
Enfermedades pancreaticas « activacion del NF-ƒÈB y proteina activadora 1: « la
expresion de moleculas inflamatorias57; « activacion de la
caspasa-357; « activacion intrapancreatica de tripsina57
Enfermedades intestinales « peroxidacion lipidica58; « activacion del NF-ƒÈB58,60
« niveles de oxido nitrico58; regula la funcion imune58;
« MAPK p3859; « la respuesta inflamatoria59,60
Enfermedades neurodegenerativas Atrapa radicales libres66, 67; « marcadores oxidativos70;
« depositos de amiloide ƒÀ69
Enfermedades oculares Actividad antioxidante77-79
Enfermedades respiratorias « fibrogenesis80; marcadores de inflamacion80; altera las
bombas de calcio y cloruros82,83; Efecto antiasmatico84
Dano inducido por tabaco y humo « activacion del NF-ƒÈB: « moleculas inflamatorias85

2 comentarios:

  1. Hola Itziar,

    Qué alegría haber descubierto tu página. Es extremadamente interesante.

    Terminé en este artículo porque estaba buscando estudios sobre las propiedades antitumorales de la cúrcuma, en concreto, en los microadenomas hipofisarios. Hay algunos que indican la reducción de los tumores.

    Qué especia milagrosa!!! Gracias.

    Te seguiré leyendo.

    Un abrazo natural

    ResponderEliminar
    Respuestas
    1. Hola!!
      Muchas gracias por tu mensaje. Espero que entre todos cambiemos un poquito el mundo...

      Eliminar