lunes, 20 de febrero de 2012

Gluten produce anemia, insomnio, cansancio, epilepsia, etc. pero muy frecuente ansiedad y depresión!!!

Neurogluten: patologia neurologica por intolerancia
al gluten
Carlos Hernandez-Lahoz, Gerard Mauri-Capdevila, Juan Vega-Villar, Luis Rodrigo
Resumen. La intolerancia al gluten es un proceso sistemico de naturaleza autoinmune que se desarrolla, en sujetos con
predisposicion genetica, al ingerir gluten. Aparece a cualquier edad y permanece a lo largo de toda la vida. Es mas frecuente
en mujeres, como ocurre con otras enfermedades autoinmunes. La enfermedad celiaca es la forma intestinal, asi
como la representacion mas importante del conjunto de patologias autoinmunes por gluten que involucran a diferentes
sistemas. La afectacion neurologica, con o sin enteropatia, es tambien frecuente y en su patogenesis intervienen el ataque
inmunologico al tejido nervioso central y periferico y los cambios neurodegenerativos acompanantes. La expresion
clinica es variada, pero los sindromes mas comunes son la ataxia cerebelosa y la neuropatia periferica. Por ultimo, la intolerancia
al gluten se asocia, en variable proporcion, a otras enfermedades complejas y podria influir en su evolucion. La
deteccion temprana de los casos de intolerancia al gluten con manifestaciones neurologicas podria proporcionar, con el
tratamiento de la dieta sin gluten, un notable beneficio a los pacientes.
Palabras clave. Complicaciones neurologicas. Enfermedad celiaca. Intolerancia al gluten.
Servicio de Neurologia

Clinica y prevalencia
La EC es la enteropatia que resulta de la interaccion
entre una genetica predisponente y el gluten como
elemento desencadenante de la respuesta inmunologica.
La sensibilidad al gluten produce expresiones
clinicas muy distintas.
La forma clasica de EC con diarrea, dolor y distension
abdominales es tipica de los ninos y ocasiona
malabsorcion intestinal y retraso del crecimiento.
En los adultos predomina la forma atipica, con
poca o nula enteropatia y afectacion comun de otros
organos o sistemas, dando anemia ferropenica, osteoporosis,
artritis, infertilidad, alteraciones de la
funcion hepatica o del sistema nervioso [6].
La prevalencia de la EC, sumadas las formas infantiles
y del adulto, alcanza al 1% de la poblacion,
con aumento del numero de casos en los ultimos
anos y un cambio de paradigma: la forma del adulto
es ahora mucho mas frecuente que la forma pediatrica,
con una ratio de 9 a 1 [7].
Marcadores geneticos
El riesgo a padecer la EC tiene una fuerte asociacion
con algunas variantes alelicas de la region HLA-II
(human leukocyte antigen) del complejo principal
de histocompatibilidad, localizadas en el brazo corto
del cromosoma 6.
El 90% de los pacientes presenta el haplotipo HLADQ2
positivo, que codifica los genes DQA1*0501 y
DQB1*0201, representados solo en el 30% de los
controles sanos. El 5-10% de celiacos con DQ2 negativo
suele expresar alelos del haplotipo HLA-DQ8
(DQA1*0301 y DQB1*0302) [8].
Estos marcadores geneticos, tambien presentes
en la poblacion general, constituyen una condicion
necesaria, pero no suficiente, para padecer la EC.
Aun queda una pequena proporcion de pacientes
celiacos HLA-DQ2/DQ8 negativos (5-10%), cuyos
genes de predisposicion estan fuera de la region
HLA-II y son menos conocidos.
Hay estudios de asociacion del genoma completo
en curso para conocer y ampliar los loci implicados
en la predisposicion a padecer la EC, y en la
asociacion de esta con otras enfermedades autoinmunes
[9,10].
Inmunogenidad de la gliadina en el intestino
La gliadina ingresa en el tubo digestivo con los alimentos
que contienen gluten. En el intestino delgado,
atraviesa el epitelio intestinal y es deamidada en
la lamina propia por la transglutaminasa tisular isotipo
2 (TG-2), adquiriendo la molecula con la deamidacion
una elevada inmunogenidad.
Las celulas presentadoras de antigenos son celulas
dendriticas, derivadas de los monocitos de la
sangre, que han seguido un proceso de adaptacion
al microambiente intestinal. En su superficie expresan
moleculas HLA-DQ2 o DQ8 sobre las que se
deposita la gliadina deamidada. Las celulas dendriticas,
en la lamina propia del intestino delgado, entran
en contacto con los linfocitos T CD4+, que cuentan
con un receptor para el antigeno gliadinico [4].
Las celulas dendriticas, acopladas a los linfocitos
a traves del enlace gliadinico, establecen, asimismo,
otros puentes de comunicacion molecular entre
ambas celulas. Las celulas dendriticas ensenan a los
linfocitos, por medio de senales coestimuladoras, a
tolerar determinadas moleculas y a rechazar otras.
Provocan tambien su activacion y les senalan que
perfil de citocinas deben producir y que emigracion
han de llevar para realizar un ataque inmunologico
contra la enzima transglutaminasa tisular (TG).
La TG-2 es un isotipo de la enzima con amplia
presencia en el tejido conectivo, donde forma estructuras
muy estables mediante entrecruzamientos
moleculares (crosslinking) con los polimeros proteicos.
En sujetos con predisposicion genetica, las
respuestas de los linfocitos T CD4+ y B a la gliadina
deamidada convierten a la TG-2 en el autoantigeno
cardinal, en la patogenia de la EC.
Los linfocitos activados dan lugar a una respuesta
inflamatoria intestinal de perfil TH-1, que va a
ocasionar cambios patologicos caracteristicos en la
mucosa de los individuos celiacos. Sin embargo, no
se conoce bien la fisiopatologia de la intolerancia al
gluten en otros tejidos, cuando la enteropatia es escasa
o nula [11,12].
Enteropatia celiaca
En la EC, la inflamacion de la pared intestinal varia
desde la mera linfocitosis intraepitelial a la grave
infiltracion mononuclear subepitelial de la lamina
propia. Cuando el dano es mayor, hay cambios en la
estructura de la mucosa intestinal con atrofia vellositaria
e hiperplasia de las criptas.
La clasificacion histopatologica de Marsh gradua
en tipos, que van de 0 a 4, las lesiones de la mucosa
y la submucosa: el tipo 0 corresponde a la mucosa
normal, los tipos 1 y 2 representan grados, de menor
a mayor, de infiltracion linfocitaria, y a partir
del tipo 3 se caracterizan las alteraciones estructurales
de la mucosa [13].
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Neurogluten: patologia neurologica por intolerancia al gluten
El criterio de referencia diagnostico se basa en los
cambios histologicos caracteristicos de la mucosa intestinal
que muestra la biopsia duodenal obtenida
por gastroscopia. No obstante, hay otras causas de
atrofia vellositaria intestinal. El informe anatomopatologico
debe completarse con la respuesta favorable
a la dieta sin gluten (DSG), que es la prueba definitiva
que avala los resultados anteriores [14,15].
Enfermedad celiaca como trastorno autoinmune
Ciertas variantes geneticas predisponen a la autoinmunidad.
Por perdida de tolerancia a los antigenos
propios, los mismos individuos pueden presentar
diversas enfermedades autoinmunes. En estas, el
sistema inmune, a partir de la exposicion a antigenos
desconocidos, desarrolla respuestas anomalas contra
las moleculas de los tejidos del propio organismo.
La EC es una enfermedad autoinmune mediada
por celulas T, en la que, a diferencia del resto, se conoce
el antigeno extrano (gliadina) que provoca la
formacion de anticuerpos contra la TG-2, convertida
en el antigeno propio o autoantigeno [16].
En los pacientes con EC y sus familiares de primer
grado, se asocian, con mayor frecuencia que en
la poblacion general, otras enfermedades autoinmunes,
como dermatitis herpetiforme, diabetes mellitus
tipo 1, asi como tiroiditis, hepatitis y alopecia
autoinmunes. Por otra parte, algunos pacientes con
enteropatia de largo tiempo de evolucion pueden
desarrollar malignidad en el tracto intestinal [17].
Las infecciones intestinales, con aumento transitorio
de la permeabilidad intestinal y otras situaciones,
como el tratamiento prolongado con interferon ƒ¿
para la hepatitis cronica por el virus C, pueden desencadenar
o agravar la EC, al potenciar, en sujetos predispuestos,
el dano ocasionado por el gluten [18,19].
Marcadores serologicos tipicos
Aunque la inmunidad humoral no parece desempenar
un papel patogenico mayor en la EC, si que se
ha sexplotado con fines diagnosticos. En el suero de
los pacientes celiacos se han descrito anticuerpos
frente a reticulina, gliadina (AGA), endomisio (EMA)
y transglutaminasa tisular (ATA).
Los anticuerpos frente a la enzima de la mucosa
intestinal TG-2 de tipo IgA (ATA-2 IgA) constituyen,
en la practica clinica de la ultima decada, el
marcador serologico mas empleado para la deteccion
de EC. Ello se debe a su facil realizacion, bajo
coste mediante tecnica comercial de ELISA, y elevadas
sensibilidad y especificidad, proximas al 90%,
cuando existe atrofia vellositaria intestinal [20].
Se ha comprobado que la positividad de los
ATA-2 IgA depende de la intensidad y gravedad de
la lesion histologica duodenal. Su sensibilidad disminuye
si no hay atrofia de las vellosidades intestinales
o es muy leve. Por tanto, tienen baja utilidad
para la deteccion de las formas del adulto, con escasa
enteropatia. Se recomienda en estos casos bajar
el umbral de positividad a 2 U/mL. Obviamente, esta
determinacion tampoco sirve en los casos de deficit
de IgA, que, ademas, forman un grupo de riesgo
para padecer EC [21].
El diagnostico de EC es valido sin biopsia en ninos
con clinica digestiva compatible, HLA-DQ2 positivo
y valores de ATA-2 Ig A superiores a 100 U/mL.
La mayoria de gastroenterologos infantiles ve estos
datos tan coincidentes con la atrofia vellositaria franca
que cree innecesario proponer la biopsia [22].
Nuevos marcadores serologicos
Se ha introducido recientemente un nuevo marcador
serologico con mayor valor predictivo para detectar
EC, en los casos de bajo grado de atrofia vellositaria.
Se trata de los anticuerpos antipeptidos
relacionados con la gliadina deamidada, tanto IgA
como IgG (DGP dual). Aunque se dispone de limitada
experiencia, los mas especificos parecen ser
los DGP IgG, que son los que tendria que realizar el
laboratorio ante una sospecha clinica de EC, cuando
los ATA-2 IgA sean negativos [23].
En una serie de casos con comprobacion histologica
intestinal de EC (lesiones tipo 3a o mayores,
segun la clasificacion de Marsh, modificada por Oberhuber
en 1999), el grupo con seropositividad para
ATA-2 IgA era igualmente positivo para DGP dual.
Sin embargo, el grupo con seronegatividad para ATA-2
IgA aumentaba la sensibilidad diagnostica en un
25% mediante seropositividad para DGP dual. El
estudio destacaba el interes de esta determinacion
en el cribado de EC con ATA-2 negativos [24].
La presencia de otros anticuerpos especificos de
organo, como antitiroperoxidasa o antimitocondriales,
en pacientes con EC parece relacionada con la
asociacion, en el mismo paciente, de una segunda
enfermedad autoinmune [15].
Patologia del sistema nervioso
por intolerancia al gluten
Sindromes neurologicos mas frecuentes
Hace mas de 50 anos que hay recogidos en la bibliografia
casos clinicos de pacientes con diagnostico
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C. Hernandez-Lahoz, et al
anatomopatologico de EC y afectacion del sistema
nervioso central (SNC) o periferico (SNP). La prevalencia
de las complicaciones neurologicas en la
EC es dificil de evaluar. Los celiacos de las clinicas
digestivas suelen tener enteropatia manifiesta, lo que
no es usual en la afectacion neurologica por sensibilidad
al gluten. Por otra parte, no todos los sintomas
neurologicos que se recogen retrospectivamente
pueden corresponder a una misma causa.
En una serie retrospectiva de 148 celiacos de diferentes
edades, 26 tenian sintomas neurologicos,
aunque solo 18 (12%) presentaban sindromes relacionados
con intolerancia al gluten. Alguno era portador
de mas de uno. La clinica neurologica habia
aparecido, en la mayoria, despues de la digestiva [25].
En otra serie prospectiva de 71 pacientes con EC
(16 hombres y 55 mujeres, con edad media de 36
anos), incluidos consecutivamente, aparecieron complicaciones
neurologicas en 16 (22%), repartidas a
partes iguales entre cefaleas, depresion, neuropatias
por atrapamiento (mediano, cubital) y polineuropatias
sensitivomotoras [26].
La forma de seleccion de la muestra, un aviso de
participacion a traves de la sociedad celiaca alemana,
distorsiona la elevada cifra de complicaciones
neurologicas que aparecio en un grupo de 72 pacientes,
con diagnostico de EC confirmado por biopsia
duodenal (Marsh 3). A pesar de que todos estaban
bajo DSG, solo el 15% estaba libre de sintomas
neurologicos o psiquiatricos. La edad media era de
51 anos y la relacion mujer:varon de 6:1. Los sindromes
de ataxia, polineuropatia y depresion o alteraciones
de la personalidad afectaban cada uno al
35% de los pacientes, a veces coincidiendo mas de
uno en el mismo individuo. La ataxia por deficit
propioceptivo era mas frecuente que la cerebelosa.
La polineuropatia era de predominio sensitivo y muchas
veces se acompanaba de hiporreflexia o arreflexia.
Otro 28% tenia migranas; un 19% atrapamiento
del mediano por canal carpiano; un 8% neuritis
vestibular; un 6% epilepsia; y un 3% mielitis [27].
Las complicaciones neurologicas por intolerancia
al gluten requieren una larga exposicion a este, de
ahi que sean propias de adultos y mucho menos frecuentes
en ninos. Los celiacos infantiles tienen menos
riesgo que los adultos para desarrollarlas, porque
se diagnostican antes y dejan desde ese momento de
exponerse al gluten, tienen diferente susceptibilidad
a los procesos inmunomediados y siguen con mas
facilidad la DSG que las personas mayores [28].
La prevalencia de sindromes neuropsiquiatricos
en una amplia muestra de 835 ninos con demostrada
sensibilidad al gluten fue solo de 1,79%, ligeramente
mas alta que en los controles (p = 0,04) [29].
Los sindromes neurologicos secundarios a inmunosensibilidad
a la gliadina que se ven con mayor
frecuencia son la ataxia cerebelosa y la neuropatia
periferica, un poco mas la segunda que la primera,
y muchas veces ambas coincidiendo en el
mismo paciente. En la mayoria de casos, la lesion
intestinal es poco relevante y no sobrepasa el grado
de enteritis linfocitaria [30].
Marcadores serologicos clasicos en neurogluten
Neurogluten es la denominacion que abarca a toda
la patologia neurologica producida o influenciada
por la intolerancia al gluten. En el primer caso estariamos
hablando de causalidad, y en el segundo de
asociacion o coexistencia con otra patologia.
Los autores con mayor dedicacion a este grupo
de enfermedades han basado los diagnosticos de
causalidad en las siguientes pruebas:
. Biopsia intestinal compatible con enteropatia celiaca,
aunque fuera asintomatica.
. Presencia de AGA IgG/IgA elevados en suero
(ya que ni los ATA-2 IgA ni los previos EMA, de
la misma significacion, se correlacionaban con la
clinica neurologica).
. Respuesta favorable a la DSG, clinica o serologica
(descenso de los titulos).
Los AGA carecen de especificidad para el diagnostico
de EC y pueden ser positivos tanto en sujetos
normales como en enfermedades neurologicas de
diversas etiologias. Aunque no son buenos marcadores
de neurosensibilidad al gluten, han sido los
que mas han manejado los investigadores hasta fechas
recientes, ya que eran los de mayor correlacion
con la clinica neurologica.
Para reforzar su valor diagnostico, demostraban
primero que los titulos de AGA estaban significativamente
elevados en el grupo de pacientes con sensibilidad
al gluten frente a poblacion general y respecto
a pacientes con otros procesos neurologicos.
Tras el seguimiento prolongado de la DSG, durante
un ano, se comprobaba si el descenso de los AGA
coincidia con la mejoria o la estabilizacion clinica
del paciente y, en este caso, se anotaba el resultado
como favorable. Los pacientes con diagnostico y
tratamiento mas tempranos respondian mejor que
los de mas larga evolucion. Cuando algun caso se
apartaba de este esquema, suponian que el paciente
no seguia bien la DSG, aunque afirmara lo contrario,
y lo excluian para no contaminar los resultados
de la serie [30].
Los AGA reaccionan contra la sinapsina I neuronal,
tanto en tejidos de procedencia animal como
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Neurogluten: patologia neurologica por intolerancia al gluten
humana. Se trata de una fosfoproteina con funcion
enzimatica, ubicada en las sinapsis axonales de la
mayoria de las neuronas del SNC y SNP. Tiene localizacion
presinaptica y regula la liberacion de neurotransmisores
[31].
Variedades de ATA
Las TG son una familia de enzimas compuesta por
nueve isotipos, de los que hay que destacar los tres
siguientes:
. TG-2: tambien denominada TG intestinal, es el
isotipo mas abundante y mas extendido por el
resto de tejidos. En la EC, es el principal autoantigeno.
Se acumula en los focos de inflamacion
aguda, como respuesta al estimulo de citocinas
proinflamatorias (interleucina 6 y factor de necrosis
tumoral ƒ¿). Esto, sobre todo, ocurre en el
intestino de pacientes con EC, pero tambien puede
verse en otras areas y patologias, por ejemplo,
en el cerebro de pacientes con enfermedad de
Alzheimer.
. TG-3: tambien conocida como TG epidermica,
es el principal autoantigeno en la dermatitis herpetiforme.
. TG-6: constituye el principal autoantigeno en el
neurogluten.
El espectro de manifestaciones relacionadas con la
sensibilidad al gluten ha ganado en comprension
con la identificacion de varios isotipos de TG. Frente
a esos isotipos, estan los correspondientes ATA,
que pueden encontrarse en el suero y los diferentes
tejidos:
. ATA-2 IgA: es el mejor marcador serico de EC.
Se deposita en la mucosa digestiva antes de aparecer
en suero y antes de que el paciente desarrolle
atrofia vellositaria.
. ATA-3 IgA: es el marcador serico mas especifico
de dermatitis herpetiforme. La enfermedad se
caracteriza por un rash vesicular que causa intenso
prurito. La dermatitis herpetiforme tiene
tan estrecha relacion con la EC que, para algunos,
no seria otra cosa que la manifestacion dermatologica
de la EC, aunque los sintomas gastrointestinales
sean poco prominentes e incluso
puedan faltar. El mismo anticuerpo puede detectarse
en neurogluten con enteropatia [32].
. ATA-6 IgA: es el marcador circulante mas especifico
para neurogluten sin enteropatia. Esta presente
entre un tercio y la mitad de las ataxias por
gluten sin enteropatia, pero solo en el 15% de individuos
celiacos. La mayoria de laboratorios no
dispone aun de esta determinacion [33].
Como veremos, hay deposicion de ATA-6 en el tejido
nervioso y probablemente sintesis intratecal. De
momento, se tiene evidencia de sintesis intratecal de
ATA-2 en algunos casos de neurogluten [34,35].
No es dificil pensar que acabara incluyendose un
set de ATA-2, 3 y 6 IgA y DGP IgG para el cribado
del suero de los pacientes con sospecha de intolerancia
al gluten, igual que serviran esos marcadores
para comprobar la reduccion de los titulos primero
y la seronegatividad despues en los pacientes que
siguen la DSG.
Deposito de inmunocomplejos en neurogluten
Hay deposito de ATA-2 IgA en la mucosa intestinal
de pacientes con EC antes de que se detecten circulantes
en suero [36].
Se ha demostrado la transferencia pasiva de sintomas
a ratones, a traves de sueros de pacientes con
anticuerpos AGA, ATA-2 y otros no identificados.
La inyeccion de suero de pacientes con ataxia por
gluten (AG) en el ventriculo lateral cerebral de los
roedores producia, a las tres horas, un marcado
desequilibrio, que persistia horas despues, hasta
desaparecer al dia siguiente [37].
El analisis post mortem de la ataxia sin enteropatia
ha demostrado acumulos de ATA-2 y ATA-3 dentro
de los infiltrados pericapilares de los territorios
vasculares del cerebelo, troncoencefalo y medula.
Mas importante era la deposicion de IgA intensamente
positiva para ATA-6 en todo el parenquima
cerebeloso, sin obligada proximidad vascular [35,38].
El comportamiento de los anticuerpos contra las
celulas de Purkinje en las ataxias implica que la gliadina
y la celula comparten epitopos comunes [39].
Ataxia por gluten
La primera serie de complicaciones neurologicas en
pacientes celiacos, en forma de ataxia grave y no regresiva
a pesar de la DSG, fue descrita en 1966. Se
aportaron varios estudios clinicopatologicos y, en
todos los casos, se demostro que habia perdida de
celulas de Purkinje en el cortex cerebeloso y desmielinizacion
espongiforme de las columnas dorsales
y laterales en la medula espinal; pero solo en algunos
de ellos se encontraron infiltrados linfocitarios
en esas localizaciones [40].
La AG empieza a tener presencia continuada en
la bibliografia desde hace poco mas de una decada,
a partir del centenar y pico de casos comunicados
por Hadjivassiliou et al y seguidos durante varios
anos, que han sido el nucleo de la investigacion sobre
neurogluten [41,42].
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C. Hernandez-Lahoz, et al
El inicio mas frecuente ocurre en la sexta decada
y estan representados ambos sexos por igual. Se
trata de ataxias esporadicas, con el dato en comun
de titulos mas elevados de AGA (IgA o IgG) que los
del grupo control. Hay un problema para la definicion
de esta entidad con el apoyo de ese marcador
inmunologico. Hasta un 12% de sujetos sanos tiene
AGA positivos, y el porcentaje aun es mayor en las
ataxias familiares.
En el cuadro clinico predominan los trastornos
de la marcha. Hay disartria y signos cerebelosos tanto
axiales como apendiculares. Muy en segundo
plano puede haber temblor posicional, cefalico o de
manos. En el 60% de AG hay neuropatia periferica
con sintomas de acorchamiento en manos o pies y
alteraciones neurofisiologicas de dano axonal.
La AG tiene un comienzo mas insidioso y menos
agudo que la degeneracion cerebelosa paraneoplasica
y no cursa con trastornos autonomicos, como
la atrofia multisistemica. En la AG se observa un incremento
de otras enfermedades autoinmunes,
como diabetes mellitus tipo 1, anemia perniciosa e
hipotiroidismo, sin que sea raro encontrar titulos
de anticuerpos elevados, aunque el sujeto conserve
funcion eutiroidea.
Apenas el 10% de los pacientes refiere sintomas
gastrointestinales, pero un tercio tiene evidencia de
enteropatia celiaca en la biopsia, lo que viene a coincidir
con el 38% de sueros positivos para ATA-2
IgA. Sin embargo, cuando en el cribado se incluyen
marcadores mas especificos, las positividades son
mayores: un 44% para DGP y un 56% para ATA-6
IgG/IgA [43].
Burk et al [44] han estudiado 12 casos de AG (extraidos
de un total de 104 ataxias cerebelosas episodicas),
con edad media al diagnostico de 55 anos
(rango 30-76) y comienzo una decada antes. Tenian
todos en comun:
. Titulos AGA elevados en suero.
. Atrofia cerebelosa, tanto de vermis como de hemisferios,
en la resonancia magnetica (RM), cuya
intensidad parece relacionada con el tiempo de
evolucion del sindrome y aun mas con su curso
evolutivo, mientras que las estructuras del tronco
tienen aspecto normal.
. Liquido cefalorraquideo con valores rutinarios
normales.
Las biopsias duodenales mostraban alteraciones estructurales
de la mucosa intestinal en dos casos e
infiltrados linfocitarios en cinco. En la mitad de los
pacientes se registraron potenciales evocados somatosensoriales
patologicos (respuestas corticales
con amplitud reducida o tiempo de conduccion central
aumentado) y, en otros tantos, dano axonal periferico
en la neurografia. La presencia de un solo
alelo de DQ2 (DQA1*0501) ocurria en el 70% de los
casos (DQ2 es positivo si estan presentes ambos
alelos, DQA1*0501 y DQB1*0201) [44].
En el examen neuropsicologico, se detectaron
alteraciones compatibles con la disrupcion de la
circuiteria cognitivoejecutiva y emocional en la que
participa el cerebelo [45].
En otra serie de los mismos autores, compuesta
por 72 pacientes con biopsia compatible con EC
(Marsh 3), habia trastornos del equilibrio o de la
deambulacion en un tercio de los pacientes. La mayoria
eran ataxias por deficit aferente propioceptivo,
muchas veces con polineuropatia asociada. El
resto, ataxias vestibulares o cerebelosas [27].
Tambien hay AG en Japon, con clinica y alteraciones
de la conduccion neuroperiferica y medular
superponibles a las occidentales, a pesar de las diferencias
entre la poblacion japonesa y la europea, en
cuanto a haplotipo y alimentacion frumentaria, basada
la de ellos en el arroz y la nuestra en el trigo.
Pero hay otros alimentos tipicos suyos que se preparan
con gluten, como los palitos de cangrejo y
pescado. Igual que otras partes, la clinica y los datos
de laboratorio mejoraron tras la DSG [46].
Un paciente de 68 anos con ataxia cerebelosa de
mas de 20 anos de evolucion, deterioro cognitivo
de aparicion mas reciente y biopsia duodenal informada
como enteritis linfocitaria (Marsh 1) fallecio
por neumonia. La familia autorizo la autopsia limitada
al encefalo. Los principales hallazgos del estudio
clinicopatologico fueron:
. Perdida de celulas de Purkinje en el cortex cerebeloso.
. Infiltrados perivasculares y parenquimatosos, en
cerebelo y olivas inferiores, compuestos por linfocitos
T CD8+ con parcial expresion de perforina
y granzima B, lo que sugeria un proceso activo
citotoxico.
. Inclusiones argirofilas en neuronas y celulas gliales
del nucleo basal de Meynert [47].
Tratamiento de la ataxia por gluten
Todo retraso diagnostico deja via libre a la progresion
de la ataxia y del resto de sintomas. El curso
puede ser lineal o con agravaciones temporales. El
diagnostico precoz de la intolerancia al gluten permite,
en cambio, evitar esa evolucion y obtener mediante
el tratamiento recuperaciones, que se aprecian
desde los primeros meses.
La principal recomendacion terapeutica, igual para
la enfermedad celiaca como para la intolerancia al
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Neurogluten: patologia neurologica por intolerancia al gluten
gluten, es la DSG, estricta y continuada. Puede hacerse
bajo esa etiqueta una dieta excelente, tanto en
lo nutritivo como en lo apetitoso, aunque siempre
habra limitaciones que generen molestias y alternativas
que encarezcan los productos alimenticios [15].
Para los alimentos naturales no hay problema.
La DSG incluye toda clase de frutas, verduras y
hortalizas; legumbres, carnes y pescados; leche, miel
y huevos; ademas de los cereales sin gluten, como
arroz y maiz.
El problema esta en excluir de la dieta los productos
P, procedentes de panaderias, pastelerias y
pizzerias, asi como los alimentos preparados en
cuya elaboracion se haya incluido el gluten. Ello
exige vigilancia continuada, como bien recomiendan
las asociaciones de celiacos (que siempre estan
dispuestas a asesorar en la preparacion de menus
caseros, tan sabrosos como exentos de gluten).
La industria alimentaria emplea extensamente el
gluten por sus propiedades aglutinantes a bajo precio.
En la industria carnica se emplea para pegar el
picadillo que compone salchichas, hamburguesas y
embutidos, asi como para dar forma regular a estos,
facilitando su corte. En otros usos aparece como espesante
de chocolates, cremas y salsas.
El estimulo para crear habitos nuevos debe tener
como meta principal conseguir una mejoria sintomatica
a medio plazo, y a largo plazo la evolucion
mas favorable de la enfermedad. Sin embargo, un
30% de los pacientes tiene una pobre respuesta a la
DSG. La principal causa es su mala adhesion a ella,
ya sea por fallos o errores frecuentes [4].
La ingenieria agroalimentaria posiblemente ofrecera,
en poco tiempo, trigos sin gluten, a partir del
bloqueo del gen en el complejo genoma de la planta.
No como hasta ahora, que las harinas sin gluten
se obtienen por su extraccion a partir del grano entero.
Al fin y al cabo, multiples modificaciones geneticas
de los vegetales se emplean hoy en todo el
mundo para mejorar su comestibilidad o dotarles
de resistencia a hongos y parasitos [14].
La respuesta al tratamiento de la AG con DSG
depende de la duracion del sindrome. La prolongada
exposicion al gluten, en personas susceptibles,
conduce a la progresiva perdida de celulas de Purkinje
y a la atrofia del cortex cerebeloso, generando
secuelas irreversibles. La respuesta favorable solo
es posible con actuaciones precoces. Cuando se sigue
una DSG estricta y continuada, bajan los titulos
de los anticuerpos circulantes, pero aun pueden estar
presentes 6-12 meses despues del comienzo de
la dieta, aunque finalmente se negativizan [30].
Sin embargo, nunca debe darse un caso por perdido,
por muy tarde que empiece la DSG. A veces,
las mejorias son inesperadas, siempre que los pacientes
no sean muy mayores y la atrofia cerebelosa
muy manifiesta en la RM, como hemos tenido ocasion
de comprobar en un caso propio. Autores de la
experiencia de Hadjivassiliou et al la recomiendan
siempre como mejor opcion que no hacer nada [48].
Existen voces criticas respecto al concepto de
neurogluten, que, sin embargo, justifican terapias
sin riesgo, como la DSG, para el posible beneficio
de los pacientes. Frente a los mismos problemas,
reclaman mayor grado de evidencia a partir de ensayos
controlados, para terapias con riesgo, como
serian la administracion de inmunoglobulinas intravenosas
(IgIV), la plasmaferesis o los inmunosupresores
[49-51].
Un estudio observacional, sin otra clase de evidencia,
acerca del tratamiento con IgIV de una corta
serie de AG sin enteropatia, dio como resultado
una mejoria en las puntuaciones de las escalas clinicas
en los pacientes tratados [52].
Neuropatia periferica por gluten
En una unidad especializada en neuropatias, con
evaluacion de 400 casos/ano, la incidencia de neuropatia
celiaca fue del 5%, aceptando el diagnostico
solo cuando el resultado de la biopsia duodenal era
inequivoco y confirmaba atrofia vellositaria. Este
porcentaje superaba ampliamente la prevalencia de
la EC en la poblacion general, lo que indica que la
relacion no es casual.
La serie analizada incluia 20 pacientes, con edades
comprendidas entre 31 y 84 anos. La relacion
mujer/varon era de 2 a 1. Todos tenian clinica sensitiva
en extremidades (parestesias, disestesias), pero
solo una minoria en la cara. Un tercio tenia, ademas,
inestabilidad en la marcha o paresias distales.
Los estudios neurofisiologicos recogian dano axonal
en la mayoria. La DSG se siguio de una mejoria
sintomatica, al cabo de unos meses, aunque la exploracion
neurologica no senalaba cambios [53].
En la serie de Sheffield (Reino Unido), la prevalencia
de neuropatia celiaca, con enteropatia demostrada
mediante biopsia, fue del 9%. Se recogieron
12 casos de neuropatia celiaca entre 140 neuropatias
axonales idiopaticas cronicas en un estudio
prospectivo que abarco 10 anos. Los estudios neuropatologicos
se limitaron a dos casos. El primero
fue una biopsia del nervio sural de un paciente de
49 anos, con AGA positivos y biopsia duodenal de
confirmacion de EC, que mostro una extensa degeneracion
axonal sin infiltracion inflamatoria. Era un
caso de neuropatia sensitivomotora progresiva, que
nunca se habia tomado en serio la DSG y mantenia
294 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 53 (5): 287-300
C. Hernandez-Lahoz, et al
titulos de AGA persistentemente elevados. El segundo
caso se confirmo en la necropsia. Era una
paciente de 32 anos, que murio a causa de un sindrome
combinado de neuropatia y ataxia, de rapida
y grave evolucion, y a la que en vida se habia diagnosticado
de enteropatia celiaca mediante biopsia
duodenal. El cerebelo presentaba una importante
perdida de celulas de Purkinje. Las raices espinales
mostraban infiltrados inflamatorios de macrofagos
y linfocitos, algunos con marcadores positivos para
celulas T. En la sustancia blanca cerebral y medular,
se apreciaban capilares con hipertrofia del endotelio
e infiltrados inflamatorios pericapilares [54].
Aunque la polineuropatia sensitivomotora es el
sindrome mas frecuente, hay un amplio espectro de
presentaciones neuroperifericas. Otros dos casos de
la bibliografia se manifestaron con clinica motora
pura desde el inicio, en forma de debilidad creciente,
proximal y distal, de extremidades. Ambos tenian dificultad
para caminar de puntillas e imposibilidad
para hacerlo de talones. El de mayor progresion tenia
tambien arreflexia. La electromiografia recogia
potenciales de denervacion y patrones neurogenicos
cronicos en los dos. La terapia con IgIV en uno de
ellos, seguida de prednisona oral, no produjo mejoria.
La DSG, en cambio, logro la progresiva reversion
de los sintomas y alteraciones neurofisiologicas en
ambos pacientes, con un mayor tiempo de recuperacion
en el caso de evolucion mas prolongada [55].
Otros cuatro pacientes adultos con sincopes y
vahidos ortostaticos, que tenian AGA positivos y biopsia
duodenal compatible con EC, fueron diagnosticados
de neuropatia autonomica, pero no mejoraron
bajo DSG [56].
Ganglionopatia sensitiva por gluten
La afectacion de la neurona sensitiva del ganglio radicular
posterior, como manifestacion del proceso
autoinmune desencadenado por la ingesta de gluten,
es menos frecuente que la neuropatia sensitivomotora,
pero tambien puede ocurrir, incluso en
ausencia de enteropatia.
En el diagnostico diferencial hay que incluir: otras
ganglionopatias sensitivas de patogenesis inmunomediada,
como los sindromes de Sjogren y paraneoplasicos;
el deficit de vitamina B12 y algunas
neuropatias hereditarias con ataxia.
Hadjivassiliou et al han estudiado una serie de
17 pacientes afectos de ganglionopatias sensitivas
por gluten, con edad media de 67 anos, 10 anos de
evolucion y predominio femenino (un 70% de mujeres).
Todos los casos tenian: clinica sensitiva, con
o sin ataxia cordonal; potenciales sensitivos neuroperifericos,
disminuidos o ausentes; y titulos de
AGA (IgG, IgA o ambos) elevados. La RM, hecha a
la mayoria, incluidos los mas afectados, mostraba
un cerebelo normal, lo que confirmaba el origen
periferico de la ataxia. Sin embargo, el resultado de
la biopsia daba enteropatia solo en siete (41%). De
los 15 pacientes que optaron por una DSG continuada,
hubo estabilizacion en 11 (73%) y progresion
en cuatro, como en los dos que la rechazaron
de entrada. Hubo tres fallecimientos por otras causas.
Los hallazgos neuropatologicos fueron: infiltrados
linfocitarios y perdida neuronal en ganglios radiculares
posteriores, e infiltrados con desmielinizacion
en raices espinales, en un caso, y degeneracion
o desmielinizacion secundaria de los cordones
posteriores, en los otros dos [57].
Miopatia por gluten
Entre las manifestaciones por sensibilidad al gluten,
la miopatia es menos frecuente que la neuropatia periferica
y la ataxia cerebelosa, a las cuales puede asociarse.
La serie de Sheffield consta de 13 casos de
miopatia, cuyo comienzo habia sido a la edad media
de 54 anos (rango: 16-76 anos). Predominaba en mujeres
(n = 8) y la mayor debilidad estaba en los musculos
proximales. Todos los casos tenian en comun: patron
electromiografico miopatico, creatinfosfocinasa
elevada y titulos elevados en suero de AGA IgG.
Habia enteropatia confirmada por biopsia en seis
casos; neuropatia en cuatro y ataxia en dos; y disfuncion
tiroidea autoinmune o elevados titulos de
anticuerpos anticuerpos en cinco. Se practico biopsia
muscular a todos los pacientes. En seis habia
cambios inflamatorios cronicos semejantes a los de
las polimiositis, con predominio de linfocitos T en
los infiltrados endomisiales. Otro caso se parecia
mas a una miositis con cuerpos de inclusion. El resto
tenia cambios miopaticos menores e inespecificos.
El tratamiento con DSG mas terapia inmunosupresora
se aplico en seis casos y produjo mejoria
clinica y analitica en cinco, y solo analitica en uno.
La DSG sola basto para la mejoria en los cinco casos
que la siguieron estrictamente. Hubo dos pacientes
que no aceptaron tratamiento, con el resultado
de empeoramiento progresivo en uno y sin apreciables
cambios en el otro [58].
Enfermedades complejas en las que
puede influir la intolerancia al gluten
Es un capitulo interesante y abierto a discusion. Se
trata de analizar, a traves de la bibliografia, la influenwww.
neurologia.com Rev Neurol 2011; 53 (5): 287-300 295
Neurogluten: patologia neurologica por intolerancia al gluten
cia de la intolerancia al gluten sobre una enfermedad
principal, cuando ambas coinciden con mayor
frecuencia que la anecdotica. Se presentan dos dificultades.
La primera estriba en reconocer la intolerancia
al gluten asociada a otra enfermedad autoinmune
o a un sindrome multicausal, mucho mas
aparentes. La segunda dificultad esta en incorporar
la DSG, como parte de ese mismo reconocimiento,
al tratamiento habitual y valorar su efecto sobre ambos
procesos.
Epilepsia y gluten
La prevalencia de la epilepsia en celiacos (1,2-5%)
es mas alta que en la poblacion general. El sindrome
CEC (celiaca, epilepsia y calcificaciones occipitales)
se conoce en la bibliografia a partir de un estudio
multicentrico italiano que investigo esa asociacion
en ninos y jovenes [59].
Es una condicion esporadica, poco frecuente y un
poco mas presente en ninas. Los casos referidos hasta
ahora no llegan a 200, procedentes en su mayoria
de Italia, Argentina y Espana. La clinica digestiva no
siempre es manifiesta. La epilepsia suele empezar en
la primera decada. En la semiologia de las crisis predominan
los sintomas visuales o los signos versivos
motores, con o sin secundaria generalizacion.
Las anomalias focales en el electroencefalograma
(EEG) tambien tienen muchas veces localizacion
occipital. La respuesta a los antiepilepticos varia
desde el control de las crisis a la resistencia a los farmacos.
Las calcificaciones occipitales corticosubcorticales
se ven mejor con tomografia computarizada.
Suelen ser bilaterales, con tendencia a extenderse
a lo largo del tiempo. No captan contraste, ni
se acompanan de atrofia lobar o hemisferica. La
base patologica es una angiomatosis pial. Las calcificaciones
se parecen lejanamente a las de la angiomatosis
encefalotrigeminal o sindrome de Sturge-
Weber, sin que haya relacion entre ambos procesos.
El tratamiento con DSG resulta excelente tanto
para la EC como para el resto de los componentes
del sindrome: las crisis se controlan y las calcificaciones
dejan de extenderse. Cuando el tratamiento
se introduce muy tarde o se trata de casos graves de
encefalopatia epileptica, los resultados son peores.
Hay pacientes que no se adaptan a seguir la DSG y
continuan con crisis. Un caso resistente a los farmacos
con calcificaciones occipitales unilaterales
respondio cuando se efectuo mediante cirugia su
reseccion [60,61].
En ocasiones, el sindrome CEC esta incompleto,
ya que sus tres componentes no aparecen a la vez.
Los enigmas fisiopatologicos de este tienen que relacionarse
con la afectacion temprana del SNC en
ninos portadores de intolerancia al gluten [62].
La epilepsia del lobulo temporal medial con esclerosis
del hipocampo (ELT + EH) es una constelacion
que se distingue por su resistencia a la terapia
antiepileptica y su evolucion potencialmente progresiva,
con un tipico comienzo entre los 4 y 16
anos de edad y el antecedente de convulsion febril
prolongada en la mayoria. La frecuencia de sensibilidad
al gluten es alta en estos pacientes.
En una serie de 48 pacientes consecutivos con
epilepsias relacionadas con la localizacion, 16 casos
tenian ELT + EH, y de estos, el 44% (n = 7) cumplia
criterios de sensibilidad al gluten:
. Titulos elevados de AGA en todos (y de ATA en
la mitad).
. Genotipos DQ2/DQ8 positivos en todos.
. Biopsias duodenales positivas en casi todos (n = 6),
repartidas a partes iguales entre atrofia de vellosidades
y enteritis linfocitaria. Solo un caso tenia
mucosa normal [63].
El beneficio de la DSG se extendio a otros casos de
epilepsia. Entre ellos, el de un nino de 3 anos y medio
con diagnostico de sindrome de Lennox-Gastaut,
que tenia numerosas ausencias atipicas y crisis
atonicas durante el dia, y ocasionales tonicoclonicas
generalizadas durante el sueno; con resistencia
a los farmacos antiepileptica; EEG con actividad
lenta de fondo y frecuentes complejos punta-onda
lenta; y RM normal. El diagnostico de EC se oriento
por una clinica anterior de vomitos con titulos elevados
de ATA-2 IgA y se confirmo mediante una
biopsia yeyunal. A partir de una estricta DSG, se
obtuvo un gradual descenso de las crisis hasta su
desaparicion, con gran mejoria del EEG, manteniendo
solo un reducido tratamiento antiepileptico. Tambien
se normalizaron la clinica digestiva y los valores
inmunologicos [64].
Otro paciente de 30 anos con cefaleas persistentes
y crisis epilepticas de dos anos de evolucion, con
resistencia a los farmacos, presento una hemiparesia
derecha y afasia postictales. La RM mostro lesiones
corticosubcorticales captadoras de contraste,
una de las cuales fue biopsiada, con el resultado
de inflamacion, proliferacion endotelial y gliosis
reactiva, sin nodulos microgliales. Un extenso estudio
para vasculitis y enfermedades infecciosas fue
negativo. Las biopsias de piel y duodeno fueron positivas
para dermatitis herpetiforme y EC, asi como
los datos analiticos bajo esa orientacion. El paciente
respondio a la DSG con desaparicion gradual de la
clinica y remision de las lesiones en la RM de control
a los dos anos [65].
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C. Hernandez-Lahoz, et al
Sindrome de las piernas inquietas y gluten
El sindrome de las piernas inquietas (SPI) es un
trastorno sensitivomotor que afecta al sueno y se
caracteriza por la necesidad de mover las piernas
continuamente para alivio de la incomoda sensacion
que se tiene en ellas, especialmente acostado y durante
la noche. Es comun en adultos. La patogenia
no esta del todo aclarada, pero los casos de mayor
intensidad se han relacionado con alteraciones en
el metabolismo del hierro.
Un centro regional dedicado a trastornos del sueno
encontro cuatro casos de SPI asociados a EC, en
un periodo de ano y medio y en un area metropolitana
estadounidense de 400.000 habitantes. Sus edades
estaban comprendidas entre 39 y 63 anos, y tres pacientes
eran mujeres. La deteccion se hizo a partir de
los niveles de ferritina, que estaban bajos en todos
ellos, aunque ninguno tenia anemia. El diagnostico
se completo en los cuatro SPI con serologia y biopsia
duodenal positivas para EC. La DSG produjo una
significativa mejoria en todos los pacientes, tanto
respecto a la clinica como a los analisis [66].
La prevalencia del SPI en una serie de 100 pacientes
con EC fue del 31% frente al 4% del grupo
control (p < 0,001) en un estudio prospectivo italiano
de un centro de sueno en colaboracion con una
unidad clinica de gastroenterologia. La edad media
de los pacientes con EC + SPI era de 34 anos, y el
porcentaje de mujeres, del 90%. La hemoglobina
media del subgrupo EC + SPI (11,8 g/dL) frente a la
del subgrupo EC . SPI (13 g/dL) era el unico de los
parametros que alcanzaba significacion (p = 0,003).
Solo seguia una estricta DSG el 50% de los pacientes
de ambos subgrupos [67].
En otra serie americana de 85 pacientes con EC,
se detecto SPI en el 35%. En este subgrupo, el 93%
eran mujeres, con 50 anos de edad media, ferropenia
en el 42% y mejoria tras la DSG en el 50% [68].
Sindrome de la persona rigida y gluten
El sindrome de la persona rigida es un proceso autoinmune
con produccion de autoanticuerpos frente
a la decarboxilasa del acido glutamico (GAD).
Tras un comienzo insidioso, aparece rigidez axial
con hiperlordosis lumbar por contractura de los
musculos paravertebrales y rigidez de las extremidades
inferiores, con espasmos dolorosos que se
desencadenan por ruidos, estimulos tactiles o impactos
emocionales. La GAD es una enzima intracelular
que se encuentra presente en SNC, el SNP y
las celulas beta del pancreas. Interviene en la sintesis
del acido ƒÁ-aminobutirico, el principal neurotransmisor
inhibidor del sistema nervioso. Las manifestaciones
anti-GAD se amplian en algunos pacientes
con sindrome poliendocrino (diabetes mellitus
tipo 1 e hipotiroidismo) y ataxia.
En una serie de siete casos de sindrome de la persona
rigida de Sheffield (Reino Unido), compuesta
por tres varones y cuatro mujeres, con edad media
de 51 anos, habia positividad para alguno o varios
de los marcadores de sensibilidad al gluten (AGA,
ATA-2, ATA-6 o DGA duales) en seis casos, y la
biopsia intestinal era positiva para EC en un unico
caso. Varios tenian bandas oligoclonales en el liquido
cefalorraquideo, lo que tambien puede verse en
algunas AG. Los efectos de la DSG en los cuatro pacientes
que la siguieron estrictamente, sin medicacion
inmunomoduladora, fueron de absoluta mejoria
clinica, sostenida en el tiempo y con paralelo descenso
de los titulos de anticuerpos circulantes [69].
Esclerosis multiple e intolerancia al gluten
La esclerosis multiple (EM) es una enfermedad autoinmune
cronica de etiologia desconocida, que
afecta a casi el 1ñ de la poblacion e incide principalmente
en jovenes adultos, mas a menudo en
mujeres. En la patogenesis intervienen linfocitos
activados, potencialmente autoinmunes, que cruzan
la barrera hematoencefalica y producen placas
inflamatorias y dano axonal en el encefalo, medula
espinal o nervios opticos. Tanto la EM como la EC
son enfermedades autoinmunes mediadas por celulas
T en cuyas exacerbaciones hay un incremento
de respuestas inflamatorias de tipo TH-1 [70].
La asociacion de enfermedades desmielinizantes
autoinmunes del SNC, como la EM y la neuromielitis
optica (sindrome de Devic), con la EC se ha referido
en un limitado numero de pacientes. Se trata de
casos neurologicos con RM y liquido cefalorraquideo
tipicos, cuya clinica digestiva era, en general,
menos explicita, sin que ambos procesos discurrieran
paralelamente en el mismo paciente [71-77].
El beneficio de la DSG sobre la EC es una respuesta
esperable que forma parte del diagnostico
de esta. Sin embargo, algunas observaciones sugieren
que la influencia favorable de la DSG se puede
extender a otra enfermedad autoinmune cuando
ambas se asocian en el mismo individuo. En el caso
de una paciente joven con EM y EC, la DSG logro la
remision de la patologia digestiva y la prevencion
de brotes desmielinizantes durante un tiempo prolongado.
Aunque se trate de observaciones anecdoticas,
podrian repetirse en sujetos con intolerancia
al gluten asociada a otra enfermedad autoinmune,
aplicando esta simple terapeutica [30,78,79].
www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 53 (5): 287-300 297
Neurogluten: patologia neurologica por intolerancia al gluten
La deteccion de casos de EC en series de EM ha
dado un resultado infructuoso aplicando un cribado
de ATA-2 al suero de los pacientes, lo cual no es
de extranar, dado que los valores sericos aparecen
elevados cuando hay atrofia vellositaria y casi nunca
con grados menores de lesion intestinal [80].
Con los marcadores de sensibilidad al gluten AGA
IgA e IgG, los resultados han sido contradictorios.
Ninguno de los 217 sueros de una serie de pacientes
con EM presentaba positividad para estos marcadores
(o para los anteriores). La unica deteccion
positiva ocurrio en el grupo control, confirmada
como EC mediante biopsia duodenal [81].
Sin embargo, el mismo estudio en 38 pacientes
noruegos con EM dio titulos significativamente mas
elevados de AGA IgA e IgG frente a grupos control
de 27 y 24 individuos, respectivamente (p < 0,001) [82].
Otro estudio mas, hecho en Israel, que incluia 98
pacientes con EM y 140 controles, mostro que siete
pacientes (7,1%) tenian AGA IgG positivos frente a
dos controles (1,4%) (p = 0,03), y cuatro pacientes
(4,1%) tenian ATA IgG positivos frente a la negatividad
del grupo control (p = 0,02) [83].
Por nuestra parte, hemos realizado un estudio
de prevalencia de EC en una serie de 72 pacientes
con EM remitente recurrente. El diagnostico de EC
se baso en la clinica digestiva, los marcadores serologicos
y geneticos, y la biopsia duodenal como
procedimiento de baja invasividad aceptado por todos
ellos. Habia atrofia vellositaria de bajo grado en
ocho casos (11%), la mayoria asintomaticos desde
el punto de vista digestivo. Esto representa una prevalencia
para EC 10 veces superior a la estimada en
la poblacion general, segun los datos de nuestra serie.
En los individuos con esta asociacion, la DSG
podria ser un complemento terapeutico importante
para ambos procesos, con la dificultad de su adhesion
prolongada [84].
Enfermedad vascular y gluten
La hiperhomocisteinemia es un reconocido factor
de riesgo cardiovascular y especialmente de ictus
isquemico. Los deficits de acido folico y otras vitaminas
del grupo B, que intervienen en la metabolizacion
de la homocisteina, favorecen su acumulacion
[85].
Una de las causas de folicopenia es la malabsorcion
que se produce en la EC. La hiperhomocisteinemia
puede contribuir al aumento de la incidencia
de problemas vasculares, relacionados con ictus y
demencia vascular, en estos pacientes [86,87].
En una muestra de pacientes celiacos no tratados,
las determinaciones de homocisteina eran mas
altas, y las de acido folico, en suero y globulos rojos,
mas bajas que en el grupo control; pero ambas alteraciones
tendian a normalizarse tras la DSG. Una
buena razon para tener en cuenta la prevencion
cardiovascular en la EC [88].
La incidencia de ictus arteriales y venosos en pacientes
jovenes con EC es baja. Se presume una patogenesis
vasculitica cuando no se identifican factores
protromboticos y los valores de homocisteina
son normales [89,90].
El 20% de una serie prospectiva de 75 pacientes
celiacos, entre 3 y 24 anos de edad, presentaba lesiones
desmielinizantes de aspecto isquemico en la
sustancia blanca periventricular, segun la neuroimagen
que se practico en todos ellos. Ninguno tenia
clinica neurologica. Las presencia o ausencia de
alteraciones en la neuroimagen no se podia relacionar
con la adhesion a la DSG. Se atribuyeron a vasculitis,
como en los portadores de otras enfermedades
intestinales autoinmunes, sin excluir la posibilidad
de desmielinizacion inflamatoria [91].
Migranas y gluten
La prevalencia de migranas y otras cefaleas en la intolerancia
al gluten es superior a la referida en la
bibliografia para la poblacion general de la misma
edad. No resulta infrecuente que la migrana aparezca
en el contexto de otras manifestaciones neurologicas
[92,93].
Los pacientes con crisis de migrana que siguieron
una estricta DSG describieron mejoria en la
amplitud y frecuencia de las crisis de migrana, en
una serie cuya edad media era de 51 anos y la relacion
mujer/varon era de 6 a 1 [27].
Tambien se ha senalado la asociacion de cefaleas
y alteraciones en la neuroimagen. Las lesiones de la
sustancia blanca de apariencia isquemica son las
imagenes mas frecuentes, y las calcificaciones cerebrales
las mas raras [94,95].
Trastornos psiquicos y gluten
Los trastornos emocionales (ansiedad y depresion)
aparecen con frecuencia en la intolerancia al gluten,
tanto en las series de pacientes jovenes como adultos.
Se ha invocado una disfuncion serotoninergica
como desencadenante [27,96].
La influencia favorable de la DSG como unico
tratamiento era mas visible en una serie de nueve
pacientes adolescentes con EC, cuya mejoria era paralela
al descenso de los titulos de ATA y EMA [97].
El conjunto compuesto por varios sindromes cerebrales
(cefaleas, trastornos psiquicos y deficits cog298
www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 53 (5): 287-300
C. Hernandez-Lahoz, et al
nitivos) con alteraciones en la neuroimagen ha llevado
a un grupo de autores a acunar la denominacion,
todavia poco extendida, de encefalopatia por
gluten [30,98].
Conclusiones
La intolerancia al gluten es una enfermedad autoinmune
frecuente y compleja, cuya principal localizacion
lesional es el intestino, constituyendo la EC.
Tambien produce una gran variedad de sindromes
neurologicos, en ausencia o con escasa presencia
de enteropatia, en funcion de la susceptibilidad genetica
de los individuos, tiempo de exposicion al
gluten y otras variables menos conocidas. Por ultimo,
la intolerancia al gluten se asocia, en variable
proporcion, a otras enfermedades complejas, y puede
influir en su evolucion.
La deteccion precoz de una intolerancia al gluten,
junto con la instauracion temprana de la DSG,
posibilitan un beneficio sintomatico a medio plazo
y la evolucion mas favorable de los sindromes neurologicos
a largo plazo. Si el resultado del tratamiento
aportara una visible mejoria, tras seguirlo
no menos de seis meses y preferiblemente un ano, el
paciente tendria que continuar con DSG durante
el resto de su vida. En caso contrario, las restricciones
serian ociosas, aunque habria que preguntarse
por que no mejoraron a esos pacientes.
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Neurological disorders associated with gluten sensitivity
Summary. Gluten sensitivity is a systemic autoimmune disease that occurs in genetically susceptible individuals on ingesting
gluten. It can appear at any age, then becoming a permanent condition. It is more frequent in women, as happens with
other autoimmune diseases. Celiac disease is the intestinal form and the most important manifestation among a set of
gluten-induced autoimmune pathologies that affect different systems. Neurological manifestations of gluten sensitivity,
with or without enteropathy, are also frequent, their pathogenesis including an immunological attack on the central and
peripheral nervous tissue accompanied by neurodegenerative changes. The clinical manifestations are varied, but the
most common syndromes are cerebellar ataxia and peripheral neuropathy. Finally, gluten sensitivity is associated to a
varying degree, with other complex diseases and could influence their evolution. The early detection of cases of gluten
sensitivity with neurological manifestations and subsequent treatment with the gluten-free diet could provide remarkable
benefits to the patients.
Key words. Celiac disease. Gluten sensitivity. Neurological manifestations.

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