jueves, 23 de febrero de 2012

Eliminar grasas trans, lácteos, alcohol y cereales refinados; comer más pescado y verdura. En nutrigenómica


Primer compuesto nocivo de la dieta: Grasas Trans y Grasas Saturadas:



Se ha encontrado relación entre la ingesta de grasa trans (AGT) y saturada (AGS) y diabetes 2 en portadores del polimorfismo PPARgamma2Pro12Ala, polimorfismo muy frecuente en población caucásica (15%-20%) (1).

La evidencia de que la grasa saturada propende sobrepeso e insulinorresistencia e hiperinsulinemia compensadora (IR-HC) (2,3), y sus comorbilidades: estado inflamatorio crónico(4), riesgo vascular(5), diabetes 2(6) y ciertos cánceres(7), es abrumadora.

Existe evidencia creciente de que los ácidos grasos vegetales hidrogenados (AGTrans) actúan en el mismo sentido peyorativo que los AGS, con posible mayor impacto metabólico en los cambios adversos en lipoproteínas (8). La hidroxilación de AGPI vegetales impide su efecto hipolipemiante y genera, por el contrario, disminución de HDL colesterol y aumento de LDL colesterol. Pero la información es todavía escasa en la relación AGTrans e IRHC y diabetes 2(9).



Segundo compuesto nocivo de la dieta: Alcohol

Se han identificado varios polimorfismos genéticos que controlan el metabolismo del alcohol. Por ejemplo, el alelo I 2*2 en las formas metabólicas rápidas de alcohol deshidrogenasa (ADH) se encuentra muy frecuentemente en ciertas poblaciones asiáticas y judías. La enzima interviene en la transformación de etanol y la reacción se asocia con la inducción de un estado redox con mayor concentración de NADH y con la formación de triglicéridos. El alcohol induce fuertemente a la enzima del sistema citocromo P450 2E1, y también promueve su metabolismo pero la conversión acompaña la formación de radicales libres, especies reactivas de oxígeno y peroxidación de lípidos, con lo cual aumenta el riesgo de daño hepático y quizá cardíaco.

La acetaldehído deshidrogenasa (ALDH-2) cataliza la oxidación de acetaldehído a un intermediario menos tóxico, el acetato. La forma enzimática defectuosa -ALDH2*2- torna inactiva a la proteína y se asocia con acumulación de acetaldehído y efectos tóxicos. La expresión relativa de ADH y ALDH contribuye con los niveles finales circulantes de acetaldehído, un compuesto muy tóxico con efectos adversos sobre la estructura y la función del miocardio. En definitiva, el equilibrio entre la concentración de ADH, el citocromo P450 2E1 y la actividad de ALDH determina cuánto alcohol se metaboliza en el hígado y qué productos se liberan a los tejidos periféricos.

La miocardiopatía dilatada (MCD) ilustra la interacción entre los genes y el alcohol en la etiología de la enfermedad. Además del alcohol, otros factores que pueden intervenir incluyen la isquemia, el infarto, la hipertensión, la enfermedad vascular, la radiación, la obesidad, la diabetes, la taquicardia y la miocarditis. La MCD idiopática se define en presencia de una fracción de eyección ventricular izquierda inferior al 50% y de un volumen de fin de diástole de ventrículo izquierdo en el percentilo 95 luego de la exclusión de Enfermedad Cardiaca y otras causas conocidas. Un porcentaje sustancial de pacientes con MCD presenta antecedentes genéticos.

En un trabajo reciente se compararon los genotipos de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en pacientes con ingesta similar de alcohol, con MCD o sin ella. En sujetos con MCD, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue del 34% en comparación con el 67% en sujetos del grupo control. El alelo DD de la ECA, el genotipo más común en sujetos con Insuficiencia Cardiaca, confirió un riesgo adicional y se lo detectó en el 57% de los pacientes con la entidad, respecto de los controles. La observación sugiere que este alelo se asocia con miocardiopatía alcohólica. Por su parte, los estudios en MCD familiar sugieren que el alcohol actuaría por un mecanismo autonómico dominante con penetrancia incompleta. Por ende, los estudios genéticos tendrían la capacidad de esclarecer la contribución genética global en las miocardiopatías alcohólicas.

Al estudiar la respuesta genética al alcohol puede identificarse la influencia de la exposición a cantidades moderadas y el posible efecto protector de un alelo. No obstante, señalan los autores, el mismo alelo a niveles muy elevados de consumo de alcohol podría conferir mayor susceptibilidad. Otro factor a tener en cuenta es la variación interindividual y la variabilidad en la respuesta aguda y crónica al alcohol (que puede determinarse mediante la respuesta de enrojecimiento). Una respuesta crónica podría alertar sobre cambios en el riesgo de presentar enfermedad cardiovascular a lo largo del tiempo. Los polimorfismos genéticos específicos contribuirían con los aspectos diferentes en relación con la exposición y con la respuesta al tratamiento (10).

Tercer compuesto nocivo de la dieta: Cereales refinados

La pandemia actual de diabetes tipo 2 (T2DM) y patología cardiovascular (CVD) ha ido incrementándose directamente proporcional al aumento del consumo de cereales refinados. Numerosos estudios han encontrado que la ingesta de granos enteros está asociada a una menor incidencia de T2DM y CVD promueven el incremento de la salud en la población (11). Este efecto protector ha sido atribuido, en parte, a la asociación de la ingesta de granos enteros con la regulación de la resistencia a la insulina (síndrome metabólico); con el perfil lipídico cardioprotector que estos granos enteros presentan;  y una mejoría de la función endotelial.

La hipoglucemia postprandial inducida por carbohidratos con una glicemia alta (cereales refinados) podría activar la regulación de hormonas de estrés como el cortisol y las catecolaminas, que restauran la glucosa de absorción rápida e incrementan las concentraciones de ácidos grasos no esterificados. Los resultados del estudio Functional Genomics and Nutrition (FUNGENUT), que ha estudiado los efectos a largo plazo de una intervención dietética en inflamación y regulación de la expresión genética en individuos con sobrepeso u obesidad, con el síndrome metabólico (Kallio et al., 2007, 2008), mostró que la modificación en los carbohidratos de la dieta, con pan de centeno (caracterizado por su baja respuesta insulínica postprandial), o pan de trigo o avena (característicos por su alta respuesta insulínica postprandial), modulaban de forma diferente la expresión de mRNA de los marcadores inflamatorios, incluso en ausencia de pérdida de peso. Concretamente el mRNA que regula la expresión de los genes que codifican regulación de insulina y apoptosis, disminuyeron en los sujetos que comían pan de centeno; y los genes que regulan la expresión de estrés metabólico, aumentaron en los sujetos que comían pan de trigo o avena (Kallio et al., 2007): modula el perfil de expresión genética en el tejido adiposo subcutáneo abdominal, incluso en ausencia de pérdida de peso. (12)



Ejemplo de compuesto en la dieta con efectos beneficiosos sobre la expresión del genoma:



Los AGPI (n-6 y n-3) de la dieta disminuyen la acumulación de triglicéridos en el músculo esquelético y, potencialmente, en el cardiomiocito y la célula beta (13) y mejoran la insulinosensibilidad (14). Los AGPI ejercen sus efectos mediante una coordinada supresión de la síntesis lipídica en el hígado, un aumento de la oxidación grasa en el mismo órgano y en el músculo esquelético, y un incremento  global del depósito de glicógeno (15,16). Para esta partición del metabolismo energético es necesaria la delta 6 desaturación de los AG 18:2 (n-6) y 18:3 (n-3) (17). Carbono a carbono, los AG n-3 son más potentes que los n-6 para lograr este cambio. La mejor relación n-6/n-3 para obtener este beneficio todavía es desconocida y es objeto de investigación.



Apenas 2-5 g/día de n-3 disminuye el riesgo muerte por infarto de miocardio (18). Pero estos efectos protectores son demasiado rápidos para ser determinados sólo por la mayor fluidez de las membranas celulares, conferidas por los dobles enlaces de los AGPI. Se piensa que mediante la regulación de la expresión genética, conferida por estos nutrientes, se obtiene la impactante reducción de la IR-HC y sus comorbilidades (19).



Los AGPI regulan directamente (vía ligando) PPARa, miembro de la superfamilia de receptores esteroides que, como otros receptores esteroides, posee un dominio ligando ADN y un dominio ligante. PPARa liga con fibratos, ácido linoleico conjugado y AGPI (20). Los AGPI, al ligar PPARa promueven la beta oxidación en peroxisomas y mitocondrias, activando las enzimas claves peroxisoma Acil-CoA oxidasa, carnitin palmitoil transferasa, y la termogénesis, aumentando la actividad de la proteína desacoplada

UPP-3. Este efecto, controlador de la grasa ectópica, es trascendente en la disminución de la IR-HC y sus comorbilidades, riesgo cardiovascular, diabetes 2 y ciertos cánceres.





2 EJEMPLOS DE SNP´S:



1.- Ácido fólico y espina bífida: metabolismo DNA.



La 5, 10 metilentetrahidrofolatoreductasa (MTHFR) es una enzima implicada en el metabolismo del ácido fólico cuya variante termolábil (homocigosis C677T, presente en el 5 hasta el 30% de la población) presenta una reducción de su actividad y se relaciona con un incremento de las concentraciones de homocisteína en plasma y un incremento del riesgo de enfermedad cardiovascular (21,22) y tromboembólica (23,24) y aumento de complicaciones obstétricas en algunos estudios (25,26). La ingesta de elevadas cantidades de folatos consigue una normalización de la concentración de homocisteína en plasma, aunque su repercusión en términos de morbilidad cardiovascular está por demostrar (27-31).



Este SNP, el 677C T, y también el 1298ª C tienen un efecto dosis-dependiente sobre la cinética enzimática. La homocigocidad para el SNP 677C T (genotipo TT: homocigoto para la Timina en una posición específica del gen en descripción) se asocia con una disminución de 70% de la actividad enzimática de la MTHFR y la heterocigocidad (genotipo CT) se asocia con un decremento de 30% (32). Estudios de casos y controles establecieron que la distribución de polimorfismos funcionales de la MTHFR que alteran el balance folato/homocisteína están involucrados en la etiología del DTN: defectos del tubo neural (33).



Por otra parte, el riesgo relativo de desarrollar DTN de un portador de uno de los SNPs funcionales varía en razón al poseedor del polimorfismo. Los niños con espina bífida, así como sus padres, son portadores del genotipo TT de forma más frecuente que la población general. Si el padre es el portador del genotipo TT se estima un riesgo relativo (RR) de 2,2 para desarrollar espina bífida en la descendencia. Si la madre es la portadora, el RR para su descendencia es de 3,7 y si un individuo es portador de TT (embrión en desarrollo) el riesgo de desarrollar espina bífida es de 2,9 (34). De lo anterior se concluye que el SNP 677C T en el embrión y en los padres está asociado con un riesgo mayor de desarrollo de los DTN de forma dosis dependiente (35).



2.- Ácidos grasos poliinsaturados: equilibrio homeostasis.



El gen APOA1 (apoproteína A1, componente fundamental del colesterol HDL) es altamente polimórfico. Dependiendo del genotipo de una determinada región promotora (APOA1-75G-A), la ingesta baja (homocigosis para el alelo G) o elevada (portadores del alelo A) de ácidos grasos poliinsaturados determina un incremento en las concentraciones de colesterol HDL en mujeres (36).



Los receptores PPAR regulan más de 300 genes, muchos de ellos involucrados en  el metabolismo lipídico extracelular y oxidación de ácidos grasos. A su vez, los PPAR están regulados por ácidos grasos y metabolitos de ácidos grasos, que se comportan como ligandos de los PPAR. Así, otro ejemplo de variación genética determinante de una diferente necesidad de nutrientes es un SNP en el gen del PPAR (PPARA Leu162Val) asociado con alteraciones en el colesterol total, colesterol LDL y apoproteína B que determina en portadores del alelo V162 una marcada reducción en la concentración de triglicéridos en respuesta a ácidos grasos poliinsaturados (36). De este modo, una portadora del alelo V162 en PPARA a la que se le recomendara una elevada ingesta de ácidos grasos poliinsaturados para disminuir sus cifras de triglicéridos podría padecer como efecto adverso un descenso de su colesterol HDL en caso de ser homocigota para el alelo G de APOA1.



BIBLIOGRAFÍA



(1)     Pisabarro RE, Sanguinetti C, Stoll M, Prendez D. High incidence of type 2 diabetes in peroxisome proliferator-activated receptor gamma2 Pro12Ala carriers exposed to a high chronic intake of trans fatty acids and saturated fatty acids. Diabetes Care 2004; 27(9): 2251-2.

(2)     Lovejoy JC, Smith SR, Champagne CM, Most MM, Lefevre M, De Lany JP, et al. Effects of diets enriched in saturated (palmitic), monounsaturated (oleic), or trans (elaidic) fatty acids on insulin sensitivity and substrate oxidation in healthy adults. Diabetes Care 2002; 25(8): 1283-8.

(3)     Grundy SM, Abate N, Chandalia M. Diet composition and the metabolic syndrome: what is the optimal fat intake? Am J Med 2002; 113 (Suppl 9B): 25S 29S.

(4)     Fernández-Real JM, Broch M, Vendrell J, Ricart W. Insulin resistance, inflammation, and serum fatty acid composition. Diabetes Care 2003; 26(5): 1362 8.

(5)     Shaefer EJ. Lipoprotein, nutrition, and heart disease. Am J Clin Nutr 2000; 75: 191-212.

(6)     McGarry JD. Banting lecture 2001: dysregulation of fatty acid metabolism in the etiology of type 2 diabetes. Diabetes 2002; 51(1): 7-18.

(7)     Slattery ML, Potter JD, Duncan D, Berry TD. Dietary fats and colon cancer: assessment of risk associated with specific fatty acids. Int J Cancer 1997; 73: 670-7.

(8)     Lichestenstein AH, Ausman LM, Jalbert SM, Shaefer EJ. Effects of different forms of dietary hydrogenated fats and serum lipoprotein cholesterol levels. N Eng J Med 1999; 340: 1933-40,

(9)     Salmeron J, Hu FB, Manson JE, Stampfer MJ. Colditz GA, Rimm EB, et al. Dietary fat intake and risk of type 2 Diabetes in women. Am J Clin Nutr 2001; 73: 1019-26.

(10) Journal of the American College of Cardiology 45(12):1916-1924, Jun 2005

(11) Jensen et al., 2006; Mellen et al., 2007a; Jacobs et al., 2007; Mellen et al., 2007b; de Munter et al., 2007; Katcher et al., 2008.

(12) Kallio P. et al. (2007). Dietary carbohydrate modification induces alteration in gene expression in abdominal subcutaneous adipose tissue in persons with the metabolic syndrome: the FUNGENUT Study. Am J Clin Nutr; 85:1417-27.

(13) Baur LA, O’Connor J, Pan DA, Kritketos AD, Storlien LH. The fatty acid composition of skeletal muscle membrane phospholipid its relationship with the type of feeding and plasma glucose levels in young children. Metabolism 1998; 47: 106-12.

(14) Duplus E, Giorian M, Forest C. Fatty acid regulation on gene transcription. J Biol Chem. 2000; 275: 30740-52.

(15) Clarke SD. Polyunsaturated fatty acids regulation of gene transcription: a mechanism to improve energy balance and insulin resistance. Br J Nutr 2000; 83 (Suppl 1): S59-S66.

(16) Jump DB, Clarke SD. Regulation of gene expression by dietary fat. Annu Rev Nutr 1999; 19: 63-90.

(17) Nakamura MT, Cho HP, Clarke SD. Regulation of delta-6 desaturase expression and its role in the polyunsaturated fatty acids inhibition of fatty acid synthase gene expression in mice. J Nutr 2000; 130: 1561-5.

(18) Hu FB, Stampfer MJ, Manson JE, Rimm EB, Wolk A, Colditz GA, et al. Dietary intake of alpha-linolenic acid and risk of fatal ischemic heart disease among women. Am J Clin Nutr 1999; 69(5): 890-7.

(19) Moris TA, Bao DQ, Burke V, Pudey IB, Watts GF, Beilin LJ. Dietary fish as a major component of a weight-loss diet: effect on serum lipids, glucose, and insulin metabolism in overweight hypertensive subjects. Am J Clin Nutr 1999; 70: 817- 25.

(20) Matsui H, Okumura K, Kawakami K, Hibino M, Toki Y, Ito T. Improve insulin sensitivity by bezafibrate in rats: relationships to fatty acid composition of skeletal muscle triglycerides. Diabetes 1997; 46: 348-53.

(21) Klerk M, Verhoef P, Clarke R, et al. MTHFR 677C-->T polymorphism and risk of coronary heart disease: A Meta-analysis. JAMA. 2002; 288:2023.     

(22) Kohara K, Fujisawa M, Ando F, et al. MTHFR Gene Polymorphism as a Risk Factor for Silent Brain Infarcts and White Matter Lesions in the Japanese General Population: The NILS-LSA Study. Stroke. 2003; 34:1130. 

(23) Tsai, AW, Cushman, M, Tsai, MY, et al. Serum homocysteine, thermolabile variant of methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR), and venous thromboembolism: Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology (LITE). Am J Hematol. 2003; 72:192.    

(24) Bezemer, ID, Doggen, CJ, Vos, HL, Rosendaal, FR. No Association Between the Common MTHFR 677C->T Polymorphism and Venous Thrombosis: Results From the MEGA Study. Arch Intern Med. 2007; 167:497.    

(25) Kupferminc MJ, Eldor A, Steinman N, et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. N Engl J Med. 1999; 340:9.     

(26) Altomare I, Adler A, Aledort LM. The 5, 10 methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutation and risk of fetal loss: a case series and review of the literature. Thromb J. 2007, 5:17 (epub 17-10-2007).     

(27) Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomized trials. BMJ. 1998; 316:894-8.       

(28) Wald, DS, Bishop, L, Wald, NJ, et al. Randomized trial of folic acid supplementation and serum homocysteine levels. Arch Intern Med. 2001; 161:695.       

(29) Zoungas S, McGrath BP, Branley P, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Atherosclerosis and Folic Acid Supplementation Trial (ASFAST) in chronic renal failure: a multicenter, randomized, controlled trial. J Am Coll Cardiol. 2006; 47:1108.       

(30) Bazzano LA, Reynolds K, Holder KN, He J. Effect of folic acid supplementation on risk of cardiovascular diseases: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2006; 296:2720.     

(31) den Heijer M, Willems HP, Blom HJ, et al. Homocysteine lowering by B vitamins and the secondary prevention of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: A randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Blood. 2007; 109:139.     

(32) International clearinghouse for birth defects monitoring systems. Annual report 2001 with data for 1999. Roma: International Centre for Birth Defects; 2001.

(33) Wilcken B, Bamforth F, Li Z, et al. Geographic and ethnic variation of the 677C T allele of 5,10 Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): Findings from over 7,000 newborns from 16 areas world wide. J Med Genet 2003;40:619-25.

(34) Vollset SE, Botto L. Neural Tube Defects. Other congenital malformations and single nucleotide polymorphisms in the 5,10 Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene: A Meta-Analysis En: Rozen Ueland PM, Rozen R, eds. MTHFR Polymorphisms and Disease. Georgetown. Landes Boscience 2005. p. 125-43.

(35) Christensen B, Arbour L, Tran P, Leclerc D, Sabbaghian N, Platt R, et al. Genetic polymorphisms in methylenetetrahydrofolate reductase and methionine synthase, folate levels in red blood cells, and risk of neural tube defects. Am J Med Genet 1999;84:151-7.

(36) Ordovas JM. Gene interactions with diet influence the risk of cardiovascular disease. Am J Clin Nutr. 2006; 83(suppl): 443S-6S.     

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