domingo, 19 de febrero de 2012

Colágeno

Elaborado por Néstor Vallecillo:

I.- ESTRUCTURA DEL COLAGENO

 

1.- FORMACION DE LA FIBRA DE COLAGENO



1.1.- Cadena Polipeptídica

1.2.- Preprocolágeno: Hidroxilación

1.3.- Procolageno (CADENA POLIPEPTIDICA): Glicosidación

1.4.- PROcolágeno (TRIPLE HELICE)

1.5.- TROPOCOLAGENO

1.6.- Colágeno

1.7.- ASOCIACION DE CADENAS: PUENTES DISULFATO



2.- GENES DE PROCOLAGENO

3.- CLASIFICACION Y ESTRUCTURA DEL COLAGENO



3.1.- Colágeno Tipo I, Tipo II y Tipo III


3.2.- Colágeno Tipo IV


3.3.- Colágeno Tipo V


3.4.- Colágeno Tipo VI


3.5.- Colágeno Tipo VII


3.6.- Colágeno Tipo VIII


3.7.- Colágeno Tipo IX


3.8.- Colágeno Tipo X


3.9.- Colágeno Tipo XI

3.10.- Colágeno Tipo XII


3.11.- Colágeno Tipo XIII


3.12.- PROTEINAS QUE CONTIENEN COLLAGENLIKE SECUENCIA



II.- NOMENCLATURA Y DISTRIBUCION DEL COLAGENO

III.- DEGRADACION DEL COLAGENO



1.- VIAS GENERALES DE LA DEGRADACION



1.- DEPOLYMERIZACION: COLAGENASAS

2.- Cathepsinas colagenolíticas


3.- Gelatinasas y Peptidasas de Colágeno


4.- Colagenolitic Enzimes de origen bacterial




V.- REGULACION HORMONAL DEL METABOLISMO DEL COLAGENO




1.- TIROXINA, TRIYODOTROPINA Y HORMONA TIROTROPICA

2.- GLUCOCORTICOIDES

3.- HORMONA DE CRECIMIENTO

4.- INSULINA Y GLUCAGON

5.- HISTAMINA

 


VI.- INMUNIDAD DEL COLAGENO


 


 


 


VII.- SISTEMA MUSCULOESQUELETICO




1.- HUESO



1.1.- Estructura y función

1.2.- Colágeno en el hueso

1.3.- Alteraciones en la regulación del metabolismo de Calcio y Fósforo: Paratohormona, Calcitonina, Vitamina D3 activa


1.4.- Osteoporosis



2.- CARTILAGO



2.1.- Estrucutura y funcion

2.2.- Colágeno del cartílago



3.- DISCO INTERVERTEBRAL



3.1.-  Estructura y función

3.2.- Colágeno del disco



4.- TENDONES Y ESTRUCTURAS RELACIONADAS

5.- ARTICULACIONES

6.- MUSCULO ESTRIADO



6.1.- El papel del colágeno en la estructura y función

6.2.- Colágeno en Artritis Reumatoide



VIII.- SISTEMA CARDIOVASCULAR




1.- VASOS SANGUINEOS



1.- Estrucutura de los vasos sanguneos


2.- CLASIFICACION DE LOS VASOS SANGUINEOS


3.- COLAGENO DE LA PARED VASCULAR

4.- ARTEROSCLEROSIS

5.- HIPERTENSION



IX.- EL HIGADO










El colágeno (Del griego, kolla: Pegamento y Genos: Estructura) es la proteína más abundante en el ser humano, representa entorno al 25-30% del total de las proteínas de nuestro organismo. En ratas y ratones el 85 % de la composición de un tendón es colágeno (Harkness et al.). Es de color blanco (A ello debe su color el tendón). Resistente al estres y muy poco elástico en dirección longitudinal, se rompe con solo una prolongación de 3-6 %.

























I.- ESTRUCTURA DEL COLAGENO

 

1.- FORMACION DE LA FIBRA DE COLAGENO



1.1.- Cadena Polipeptídica



La Cadena Polipeptídica, a-chain, está formada por 1018 aminoácidos



Aminoácidos








Aminoácidos Esenciales y no esenciales



Essential Amino Acids in Mammals
Non-Essential Amino Acids in Mammals







Enlace Peptídico












Biosíntesis de una Cadena de Aminoácidos




Los Acidos Nucleicos tienen y transmiten la información genética de cada célula. Los planos para la construcción de un organismo están codificados en su ácido nucleico. Los ácidos nucleicos están formados por polímeros de Nucleótidos (Pentosa+Fosfato+Base, unidos por enlace fosfodiester del fosfato a la pentosa)



1.- Transcripción (De DNA a RNA): El DNA se transcribe al RNA mensajero: A=T, T=A, C=G y G=C, y T es sustituido por Uracilo.



2.- Traducción (De RNA a Proteina): El RNA transferente busca el aminoácido que corresponda al triplete de nucleótidos que hay en el RNAmensajero, los aminoácidos se van uniendo por enlace peptídico, dentro del ribosoma (En el citoplasma). Como hay 20 aminoácidos y sólo 4 nucleótidos, hay que combinar los nucleótios de 3 en 3 (4 al cubo = 64 posibilidades, entonces un mismo aa puede estar codificados por varios tripletes) GGC=Glicina, GUU=Valina, CGA=Arginina



Composición y estructura de la Cadena Polipeptídica




La secuencia de aminoácidos es Gly-X-Y:. (Kadler KE, Holmes DF, Troter JA, Chapman JA, Piez KA).



Gly: Glicina 






X: Suele ser prolina






Y: Normalmente hidroxiprolina






Se puede hacer un suplemento se este aminoacido (Incluso en osteoporosis): El tuetano de los huesos de los animales es hidroxiprolina. Se calienta el horno, se mete el hueso 5´, sacas los huesos y añades y poco de agua, así sale una gelatina que hidroxiprolina











Esta cadena de aminoácidos gira a la izquierda.



Glicina tiene su puesto fijo e influye en la estabilidad de la cadena, ya que es el único aminoácido con sólo un hidrógeno como radical, es decir, no tiene cadena lateral. (Piez) (Wound Healing Finlandes 18)

Es el aminoácido no esencial más pequeño y por tanto se obtiene desde cualquier otro aminoácido, por eso es muy dificil su déficit.



Prolina es el aminoácido que más influye en la estabilidad de la Triple Hélice (Ver despues). Su estructura del radical en anillo rígido impide la rotación entre el N-Ca y el Ca-C=O. Es un aminoácido pseudoesencial (El organismo es capaz de sintetizarlo pero para cubrir todas las necesidades parte se tiene que obtener de la dieta) (Triptófano)



Sólo Prolina que sigue a Glycina hace una cadena estable, sin embargo, Pro-Gly-Ala es, por su estructura, es imposible que sea estable (Traub and Piez; Guantieri et al.)



Lisina es un aminoácido esencial. Tambien tiene que ser hidroxilado para incorporarse en el tejido. Hay en huevos y pescado (Sobre todo bacalao)



Los aminoacidos esenciales tenemos que tomarlos en la alimentación, los no esenciales se forman desde los esenciales mediante una transformación en el hígado o en el intestino



Los aminoácidos se unen entre ellos de forma covalente mediante la formación de un enlace amida entre el grupo a-carboxílico de un aminoácido y el grupo a-amino del otro aminoácido, de esta unión se desprende una molécula de agua. Este enlace se denomina Enlace Peptídico (Química César, 857). Este enlace se degrada mediante la acción de las proteasas o enzimas proteolíticas.


















































































































1.2.- Preprocolágeno: Hidroxilación



En el ribosoma, los aminoácidos Prolina y Lisina de la Cadena polipeptídica son hidroxilados gracias a dos hidroxilasas: Prolyl-hidroxilasa y Lysyl-hidroxilasa (Wound healing finlandes 20)



La hidroxilación es esencial para la formación de la triple hélice y la estabilización de esta estructura en condiciones fisiológicas. Si no hay hidroxilación se puede formar la triple hélice pero sólo a bajas temperaturas (24ºC)



Esta reacción de hidroxilación requiere (Kivirikko and Myllyla, Kivirikko and Juvainiemi):



- Oxigeno: Para formar el OH. Sin O2 la hidroxilación se para y no se produce colágeno (Carrico, TJ, Mehrhof, AI, and Cohen, IK. Kanzler, MH, Gorsulowsky, DC and Swanson, NA)

- Vitamina C: El H del OH lo dona la Vit.C (Bioquímica 619)

- Hierro: Coenzima para donar el H de la Vit.C al OH

- Oxiglutarato: Intermediario del Ciclo de Krebs



1.3.- Procolageno (CADENA POLIPEPTIDICA): Glicosidación



La cadena polipeptídica que ya estaba hidroxilada ahora va a ser glicosilada en los residuos de hidroxilisina (Se forma una glicoproteína, proteína+azucar unidos de forma covalente, o-glucosídíco). Se habla de Procolágeno tanto si la cadena polipeptidica esta aislada como si están las tres ya unidas. La glicosidación sólo ocurre en las cadenas de aminoacidos antes de que se unan las tres para que se forme la triple hélice



La glicosidación tiene lugar en el Reticulo Endoplasmático



Para glicosilar se usan dos tipos de hidratos de carbono: Galactosa y Glucosylgalactosa. La union entre el aminoacido y el glúcido se produce mediante enlace o-glucosídico y es necesario manganeso como cofactor



Las enzimas que catalizan este proceso son: (Kivirikko and Myllyla)



         - Hydroxylysyl galactosyltransferasa

- Galactosylhydroxylysylglucosyltransferasa



La función fisiológica de la glicosidación no es conocida (Mirar internet) aunque

hay indicios de que la glicosidación regula la susceptibilidad de degradación por la colagenasa. Hay una relación inversa entre el diámetro de la fibra y el contenido de carbohidrato.



1.4.- PROCOLAGENO: TRIPLE HELICE



Tres a-chain, previamente hidroxiladas y glicosiladas, se unen entre si, dando lugar a una cadena de mayor diámetro y con aspecto similar al de una cuerda, que gira a la derecha, esta molécula se denimina La triple hélice. (Bioquim195) Esta disposión hace que aguanten mas estrés que si estuvieran dispuestas en linea recta, así antes de llegar a estirarse primero se ponen en tensión.



Las a-chain están unidas por Puentes de Hidrógeno: Es una interacción intermolecular no covalente que se da entre un átomo de hidrógeno de una molécula polar (Así los electrones se desplazan hacia el otro elemento y el H se queda con cierta carga positiva: H2O, NH3) y electrones libres de una molécula adyacente.



- Electrostáticas: Diluibles en H2O, fáciles de hacer/deshacer (En 2-3s)

- Son enlaces hidroxilicos denominados Cross Links

- Enlaces intrafibra: Aparecen en tejido conjuntivo joven o nuevo (postlesión) = tejido muy elástico y viscoso pero poco resistentes, fácil de romper



- El enlace se lleva a cabo entre la Prolina y la Lisina

- Se dan en: Crecimiento, entreno, postlesión y se van transformando en enlaces disulfuro (S-S) que dan gran estabilidad a la molécula. Si no hay carga no entra azufre y no se forma S-S y no hay resistencia ni fuerza en el tejido



Lo fisiológico es al 50 % OH y S-S, el envejecimiento produce una disminución de OH y aumenta el % de S-S (US continuo aumenta los S-S, por eso mejora la calidad del tejido durante la curación)



La estructura de triple hélice está presente en todas la formas de colágeno excepto en los extremos de la fibra de colágeno y en ciertas formas de colágeno en la estructura se ve interrumpida. La presencia de amplias zonas zonas de triple hélice es una característica básica para identificar las moléculas de colágeno.



Se forman cross-links covalentes intrafibra e interfibra (Responsables de la fuerza) y asi se forman las fibras de colágeno (Cuono, CB. Fraser, RDB and McRae, TP)



1.5.- Tropocolágeno



Es el Procolágeno con la eliminación de los residuos peptídicos N-terminal y C-terminal de las tres cadenas mediante proteasas específicas. Este proceso ocurre en el espacio extracelular.



Son necesarias dos enzimas: Procolagen N-Proteinasa y Procolagen C-Proteinasa

Para que funcionen de forma adecuada son necesarios niveles adecuados de calcio y pH neutro.



Cuando los propéptidos son eliminados los monómeros se agrupan de forma espontanea dirigidos por un proceso de entalpia, este proceso permite la formación de la fibra de colágeno (Fleismayer et al.)



1.6.- Colágeno



Varias estructuras de Tropocolágeno se alinean longitudinal y transversalmente y en principio se unen mediante enlaces interfibra por Puentes de Hidrógeno, despues lo harán por enlaces disulfáticos que proporcionan fuerza e insolubilidad. Así se asocian formando fibrillas y estas dan lugar a la fibra de colágeno.



Hay dos tipos de cross-links: (Tanzer, Eyre et al., Eyre, Richard-Blum and Ville, Yamauchi and Mechanie)

- Intramolecular: Union de 2 a-chain dentro de la misma molécula

- Intermolecular: Enlaces covalentes entre a-chain de distintas moléculas



El mecanismo básico de cross-linking es una desaminación oxidativa en lysina o hidroxilysina catalizado por la Lysyloxidasa. La desaminación permite formar aldehido que se llama hydroxiyllysina y allysina (NH2 pasa a ser CH=O) La mayor parte de los crosslinks intramoleculares es en Tipo I y III depende de Allysina (Bornstein and Piez, Light)



El intermolecular basado en aldehidos de lisina predomina en la piel, mientras los de hidroxilisina predomina en hueso y en cartílago.

Los de hidroxyallysina son mas estables que los de allysina



1.7.- ASOCIACION DE CADENAS: PUENTES DISULFATO



Los enlaces S-S se localizan en el aminoterminal del colágeno Tipo I y II y en el Tipo III tambien en el carboxiterminal. En el Tipo IV sólo en el aminoterminal.



Los enlaces S-S son covalentes y estabilizan la estructura de la proteína.



Resulta de la unión de las moléculas de procolágeno mediante enlaces S-S, que son enlaces intrafibrales y solo solubles en grasa, lo que le da gran estabilidad. Un tejido formando con estos enlaces tarda en renovarse un año. La piel tiene pocos enlaces S-S. Las personas más activas tienen más enlaces S-S y esto hace el Tejido Conjuntivo más Resistente, en personas sedentarias ocurre lo contrario.



Enlaces Interfibra, S-S:



- Dan resistencia, fuerza yestabilidad al tejido conjuntivo

- Son solo soluble en grasa y por eso muy estable

- Cuantos mas enlaces S-S mas tarda la renovación del tejido porque hay que deshacerlos en grasa y luego volverlo a formar. Un ligamento tarda 1 año (músculo y tendones en función de las necesidades) (el Azufre viene de carne que se mueve, ajo, cebolla, huevo que huele). Mas de 300 dias para cambiar











































































2.- GENES DE PROCOLAGENO



Los genes son segmentos del DNA que pueden transcribirse. El conjunto de genes está dividido en los 23 cromosomas, cada cromosoma tiene una molécula grande de DNA. (Hoja Wound Healing Finlandes 19)



Por ejemplo, el gen COL2A1, es un gen para la cadena a-chain 1 del colágeno Tipo II



COL 1A1: q21-q25 cromosoma 27 (Huerre et al., Solomon et al., Retief et al.)



COL 1A2: q21-q22 cromosoma 7 (Henderson et al., Solomon et al., Junien et al., Myers and Enmanuel)



COL 2A1 q13 cromosoma 12 (Strom et al., Huerre-Jeampierre et al., Arheden et al., Vikkula and Peltonen)



COL3 q24-q31 cromosoma 2 (Enmanuel et al.)



COL 4A1 cromosoma 13 q32-q34 (Boyd et al., Enmanuel et al., Griffin et al., Kayte et al.)



COL 5A2 cromosoma 2 q24-q31 (Enmanuel et al., Tsipouras et al.)



COL 6A1- COL 6A2 cromosoma 21 q22 (Weil et al.)



COL 6A3 cromosoma q37 (Weil et al.)



COL 13A1 cromosoma 10 q22  (Showset et al.)



COL 9A1 cromosoma 6 (Kimura et al.)

















































3.- CLASIFICACION Y ESTRUCTURA DEL COLAGENO



El tamaño y la localización de las zonas con estructura de hélice en las cadenas de colágeno es la característica más importante, que determina la organización supramolecular de la estructura de colágeno y sus propiedades fisicoquimicas. Según esta caracterísitca se puede hablar de dos tipos de colágeno:



         - Colágeno que forma fibras: Colágeno Tipo I, II, III, V y VI

Contienen una continua o casi continua estructura de hélice



- Colágeno que no forma fibras: Colágeno Tipo IV

Está compuesto de zonas con estrucutra de hélice y zonas sin ella



El resto de los tipos de colágeno son mixtos



1.- Colágeno Tipo I, Tipo II y Tipo III




Colágeno Tipo I y III son las proteínas de colágeno mejor estudiadas y son conocidas como el colágeno clásico (Miller, Miller and Gay, Khun). La zona de hélice en estos Tipo I y III alcanza al 97% de la molécula



Colageno Tipo I es el predominante en nuestro organismo.

Colágeno Tipo III se encuentra en tejidos con propiedades elásticas (Como piel y vasos sanguíneos) y forma las fibras de reticulina (Sandberg et al.).



2.- Colágeno Tipo IV




Sólo se encuentra en las membranas basales, lugar donde desempeña un papel fundamental en la elasticidad, la estructura tridimensional y siendo por tanto responsable de la funcionalidad de la membrana.



Las membranas basales son estructuras encontradas entre el tejido conectivo y las células. Es una estructura muy fina, como una sábana. La mayoría de las membranas son bilaminares: Lámina densa y lámina lúcida o rara.



Se encuentra en todos los órganos del cuerpo



Propiedades:



- Soporte estructural al tejido

- Células de unión: Interacción entre el Colageno Tipo IV y la laminina con células específicas de unión

- Filtración selectiva a través de la membrana basal



3.- Colágeno Tipo V




Su función fisiológica no está bien definida. Inicialmente se pensaba que formaba parte de las membranas basales aunque no es sintetizado por las células que descansan sobre las membranas.

Puede formar parte de la matriz extracelular provisional durante la curación de la herida y actua como medio de unión celular y en la angiogénesis



Conecta las membranas basales y el estroma (Modesti et al.).

Ha sido mostrado en el estroma fibroso de: Tendón, cornea y vasos sanguineos del músculo liso (Fessler and Fessler)



Es sintetizado, in vitro, por celulas endoteliales y de músculo liso (Sage H, Pritzl P, Bornstein P. Madri JA, Dreyer B, Pitlick FA, Furthmayr H. Mayne R, Vail MS, Miller EJ). Elevadas cantidades de colágeno tipo V se ha encontrado en el endotelio lesionado de la aorta (Kerenyi T, Voss B, Rauterberg J, Fromme HG, Jellinek H, Hauss WH). La presencia de colágeno tipo V en las paredes de los vasos sanguineos implica su papel en potencia en la angiogénesis y la hemostasia



4.- Colágeno Tipo VI




Sólo tiene enlaces tipo S-S



Es relativamente omnipresente y existe la hipótesis de que forme estructuras de unión entre proteínas globulares y otros tipos de colágeno (Carter). Tambien forma matrices a las que se adhieren los fibroblastos (Carter). Forma una red flexible donde se anclan nervios y vasos (Keene et al.).



5.- Colágeno Tipo VII




Se ha sugerido que las fibras de anclaje proporcionan soporte mecánico para la red de fibras y membranas basales (Burgerson).



6.- Colágeno Tipo VIII




La Colagenasa digiere este tipo de colágeno en pequeños fragmentos. Las células endoteliales tienen la capacidad de secretar este tipo ce colágeno (Sage and Bornstein)

Se ha sugerido puede estar asociado con células de superficie contribuyendo a la diferenciación celular.



7.- Colágeno Tipo IX




Está presente en cartílago y fue la primera proteína de union entre fibras y otros componentes de la matriz descubierta.



Se ha sugerido que que está relacionado en la organización o mantenimiento de la red de las fibras de colágeno en el cartílago (Eyre et al.; Wottons et al.).



8.- Colágeno Tipo X




Es susceptible de deshacerse por la Colagenasa.

Es importante su papel en los condrocitos hipertrofiados durante el proceso de osificación endocondral. Presente en el cartílago que va a ser reemplazado por hueso. En adultos forma parte del cartílago calcificado que separa el cartílago hialino del hueso subcondral.



Debido a esta característica puede eliminar el cartílago hipertrofiado abriendo la matriz del cartílago a las enzimas degradadoras

Se piensa que forma una matriz temporal en el proceso de transición de cartílgao a hueso. Forma la matriz responsible de la calcificación desde el depósito ligero que precede a la calcificación.



9.- Colágeno Tipo XI



Se ha encontrado en: Cartílago hialino, incluyendo cartílago de crecimiento epifisario, articular, costoesternal, nasal y laringeo (Hartmann, Mayne) Contribuye junto con la el colageno Tipo V en la estrucutra de los hueos fetales y adultos (Nyyibizi and Eyre)



Tambien se ha encontrado en:



- Disco intervertebral (Ayad et al.), en el nucleo pulposo, donde predomina colágeno Tipo II y en el anillo fibroso donde lo hace el Tipo I

- Humor vitreo, cartílago elástico de la oreja, vaina notocondral lamprey (Eyre and Wu)



 


10.- Colágeno Tipo XII




La función biológica no está clara, aunque al ser estructuralmente similar al Tipo IX, se tiene la hipótesis de que el Tipo XII es asociado con el Tipo I



11.- Colágeno Tipo XIII




Se ha encontrado en:,. En la piel se ha visto en epidermis y el folículo del pelo (Sandberg)



12.- PROTEINAS QUE CONTIENEN COLLAGENLIKE SECUENCIA



Hay ciertas ciertas proteínas distintintas del colágeno que poseen pequeñas estructuras de triple hélice caracterísitcas del colágeno.



Acetylcolinesterasa




Es una enzima presente en las sinapsis colinérgicas y cuya función consiste en catalizar la hidrolisis de la acetylcolina. La acetylcolinesterasa se ha encontrado en ganglios neuronales y en unión neuromuscular. Tambien está presente en células no neuronales asociado a las membranas celulares.



Hay dos formas de Acetylcolinesterasa, la Globular y la Asimétrica, siendo en esta última en la que se haya la estructura CollagenLike (Rosenberry).



Lectina




El término Lectina se usa para describir proteínas con la capacidad de unir polisacáridos con glucoproteínas. Se conocen cinco tipos de Lectinas y la mejor estudiada y representativa del grupo es la Componente Complemento C1q (Thiel and Reid): Glicoproteína presente en el suero sanguineo y forma parte del Sistema de Complemento, formando parte de la proteína C1.



La parte globular es la responsable de la activación de la cascada del Sistema de Complemento. Mientras, la parte libre de estructura CollagenLike, puede interactuar con linfocitos y plaquetas.



Conglutinina




Contribuye a la actividad bacterial de los leucocitos



Proteína de Surfactante Pulmonar




Esta proteína está relacionada con la tensión alveolar



















II.- NOMENCLATURA Y DISTRIBUCION DEL COLAGENO





Las cadenas de polipéptidos son nombradas como “a-chains”, hay varios tipos según la estructura que presenten: a-1, a-2… Una misma molécula de colágeno puede estar formada por “a-chains” iguales o diferentes. Dependiendo del tipo de “a-chains” y de su cantidad, vamos a encontrar distintos colágenos que se van a denominar colágeno Tipo I, II….XIII





Tipo de Colágeno
Composición de Cadenas
Distribución

I

[a1(I)]2 a2(I)
Piel, tendón, ligamento, hueso, cornea, dentina, fibrocartílago, grandes vasos, intestino, útero
I-Trimer
[a1(I)]3
Dentina, dermis, tendón
II
[a1(II)]3
Cartílago hialino, vitreo, nucleo pulposo, notocorda
III
[a1(III)]3
Grandes vasos, pared utero, dermis, intestino, válvulas cardiacas, encias
IV
[a1(IV)]2 a2(IV)
Membranas basales

V
[a1(V)]2 a2(V),
a1(V)a2(V)a3(V),
[a1(V)]3, [a3(V)]3
Cornea, placenta, hueso, grandes vasos, cartilago hialino, encias
VI
a1(VI)a2(VI)a3(VI),
[a1(VI)]3
Piel, nucleo pulposo, musculo cardiaco

VII

[a1(VII)]3
Piel, placenta, pulmón, cartílago, cornea, coriamnion, mucosa oral, mucosa vaginal, lengua, vejiga, cornea
VIII
Desconocido
Producido por células endoteliales
IX
a1(IX)a2(IX)a3(IX)
Cartílago

X

[a1(X)]3
Producido por condrocitos hipertrofiados durante el proceso de osificación endocondral
XI
a1(XI)a2(XI)a3(XI)
Cartilago hialino, disco intervertebral, humor vitreo
XII
[a1(XII)]3
Tendon embrión pollo, ligamento peridontal bovino
XIII
Desconocido
Piel fetal, hueso, mucosa intestinal, cartílago, músculo estriado

 

 

 

















 







III.- DEGRADACION DEL COLAGENO



La degradación de las proteinas de la matriz extracelular es esencial para muchos procesos fisiológicos, p.e. durante el desarrollo, crecimiento, y reparación de tejidos. Por otra parte una excesiva proteolisis juega un papel importante en situaciones patalógicas, artritis reumatoide, artrosis (Murphy G, Knauper V, Atkinson S, Kahari VM, Saarialho-Kere U)



La degradación de la matriz extracelular es necesario para eliminar tejido dañado, permitir la formación de vasos sanguíneos y la migración celular durante la curación de la herida. Estos procesos de remodelación incluyen la acción de las proteinasas (Mignatti P, Rifkin DB, Welgus HG, Parks WC)



Hay, en principio, dos alternativas para la degradación del colágeno, en tejido conjuntivo de rápido turn over o en fisiología y en tejido conjuntivo de lento turn over o en patología.



1.- VIAS GENERALES DE LA DEGRADACION



El primer paso en la degradación del colágeno es la depolimerización de la estructura del colágeno y la separación del colágeno del resto de componentes de la matriz.



Enzimas de origen bacterial pueden descomponer colágeno pero a excepción de una infección no están implicadas en el turn over del colageno.



Las enzimas proteolíticas se clasifican en dos:



- Exopeptidasas: Corta enlaces terminales

- Endopeptidasas: Corta enlaces internos. Son secuencias de amioácidos



         - Serina

         - Cisteina

- Metalloproteinases: Entre las cuales se encuentran las Metaloproteinasas de la matriz, MMPs: Se encargan de la degradación de estructura proteicas de la matriz, son zinc dependientes. Las MMPs se clasifican en: Colagenasas, Gelatinasas, Estromelysinas, Matrylsinas



1.- DEPOLYMERIZACION: COLAGENASAS



La Colagenasa es una enzima que actua sobre la zona helical. Es fundamental en la depolimerización porque es capaz de atacar la estructura en hélice. Romper la estructura en hélice en grandes fragmentos es básico para la desnaturalización de las proteínas, despues la temperatura corporal y otro grupo de enzimas harán el resto.



Origen celular de las colagenasas: Granuloma, útero, piel, aparato gastrointestinal, tejido corneal, sinovia y algunos tipos de tumores. Es producido por fibroblastos, condroblastos, osteoblastos, leucocitos y macrófagos.



La actividad catalítica de la colagenasa es asociada a la presencia de calcio y zinc. Calcio para la estabilidad estructural y actividad de la enzima y el zinc es necesario para estabilizar el lugar activo de la enzima (Seltzer et al., Swann)



La colagenasa se sintetiza de forma inactiva, Procolagenasa, las enzimas que la activan son: Trypsina, plasmina, activador de plasminógeno, catepsina y kalicreina.



Se ha visto que la colagenasa se une a componentes de la matriz como a GAGs sulfatados (Halme et al., Roswit et al.). Esto supone la base para que algunos componentes de la matriz puedan unir colagenasa y así prevenir que la colagenasa se una al colágeno. (Harper et al.)



Secrección de Colagenasa



- Estimulan: Prostaglandinas, IL1 e Interferon (Wahl et al.)

- Disminuyen: AMPc intracelular. Glucocorticoides, retinoides y phenytoina (Koob and Jeffrey, McCarthy et al.)

- Inhibidores:



- High molecular weight forms: Tienen lugar en plasma y forman parte del sistema antiproteolítico. Esta función la llevan a cabo:



- a2 macroglobulina: 95%. Debido a sugran tamaño no puede entrar en tejidos y por eso su actividad está limitada a plasma (Sottrup-Jenson and Birkedal-Hansen)



- b1 anticolagenasa: 5% (Wolle et al.)



- Small cationic proteins: Están en los tejidos y son inhibidores específicos de colagenasas.



- Tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP): Es una glicoproteína (Welgus, Stricklin) que inhibe la colagenasa a través de la formación de un complejo muy fuerte y estable con esta enzima (Weglus et al.). puede actuar con la colagenasa o con la procolagenasa. Está presente en: Piel, hueso, músculo liso, tendón y cartílago.



Clasificación de las colagenasas:



- MMP-1, MMP-8, MMP-13 (Colagenasas 1-2-3 respectivamente): Son capaces de iniciar la degradación de la hélice delcolágeno tipo I, II y III: (Birkedal Hansen H, Moore WG, Bodden MK)



- MMP-1 degrada preferentemente colágeno tipo III. Es producido por macrófagos, fibroblastos,  (Porras-Reyes BH, Blair HC, Jeffry JJ, Mustoe TA)

                  

- MMP-8 tiene preferencia por colágeno tipo I y II (Welgus HG,

Jeffry JJ, Hibbs MS, Eisen AZ, Hasty KA)

- MMP-13: Es mucho más efetivo degradando colágeno tipo II (Knauper V, Cowell S, Smith B)



2.- Cathepsinas colagenolíticas




Son lisosomas, proteasas que degradan colágeno

Se encuentran mucho en: Riñón, bazo, hígado y médula ósea

Trabajan en pH ácido, por debajo de 5.0

A nivel intracelular pueden actuar en la colagenolisis de fragmentos de colágeno por medio de fagocitosis. La otra forma de actuar en a nivel pericelular (Donde no es posible el acceso a los macrófagos), por tanto trabaja fuera de la célula, y puede ser activos contra agregados de colágeno.



Varios tipos: L y N, son las mas activas, B y S. (Maciewicz and Etherington)

Cistatina endógeno inhibe la actividad de esta enzima (Maciewicz et al.)



3.- Gelatinasas




La desnaturación de colágeno va asociada con la pérdida de la estructura en hélice. El producto de la desnaturación de colágeno se llama Gelatina. La pérdida de esta hélice hace que la gelatina sea susceptible de deshacerse por enzimas proteolíticas de un modo más o menos similar al de una proteína globular, pero debido a su infrecuente secuencia primaria y su alto contenido de aminoácidos, se reduce la capacidad de las proteasas para degradar gelatina, Gelatinasas: Pepsina, Chymotrypsina, Thermolisina y Papaina. Trabajan con ph fisiológico.



Degradan tambien fibronectina, membranas basales y elastina



Entre otras encontramos:  



- MMP-2: Muy importante a la hora de deshacer la triple hélice de colágeno tipo I (Murphy G, Knauper V)

         - MMP-9: Degrada colágeno tipo V



4.- Colagenolitic Enzimes de origen bacterial




Clostridium Histolyticum ha sido aislada en: Staphylococcus aureus, Bacteroides melaninogenicus y Candida albicans entre otros. Se compone de varias enzimas:



- Colagenasa I: Degrada específicamente colageno, soluble o insoluble. No actua contra caseina ni hemoglobina.

- Colagenasa II: Degrada colágeno nativo y desnaturado

- Pseudocolagenasa: Degrada colageno desnaturado pero no nativo

 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


IV.- COLAGENO: TURNOVER Y REGULACION  METABOLISMO




La regulacion del metabolismo del colágeno y de su estructura depende de los siguientes mecanismos:



1.- Expresión genética del colágeno: Regula la capacidad, proporción y tipo de colágeno sintetizado



2.- Mecanismo regulador de la biosíntesis intracelular del colágeno: Así se eliminan moléculas defectuosas de colágeno antes de que continuen su formación



3.- Procesamiento extracelular del colágeno: Regula la forma y el tamaño de la estructura del colágeno. Responsables de este fenómeno son proteoglicanos y glicoproteinas estructurales



4.- Regulación del derrumbamiento: Regulación de la expresión de los genes de colagenasa y activadores o inhibidores enzimáticos



1.- REGULACION DE LA SINTESIS DE COLAGENO INTRACELULAR



1.- CONTROL TRANSCRIPCIONAL



La expresión de varios genes de colágeno es probablemente regulado a este nivel y depende del ARN



2.- CONTROL TRASLACIONAL



El mas conocido es el que incluye a los propéptidos terminales

Funcion de los péptidos:



         - Regulación del diámetro de la fibra durante la fibrinogénesis

- Regulación de la biosíntesis de colágeno. Los aminoterminal propeptidos Tipo I y III ejercen una actividad inhibitoria de la síntesis de colágeno

Carboxiterminal peptidos y otros péptidos de otras zonas del colágeno no muestran actividad inhibitoria



El propéptido aminoterminal es un mecanismo de feedback que regula las etapas iniciales de la biosíntesis en relación a la cantidad de colágeno depositado en el espacio extracelular. Tambien es posible que problemas en este mecanismo de regulación puede ser responsible de la acumulación de un exceso de colágeno.



3.- CONTROL POSTTRANSLACIONAL



La única modificación postralacional son cambios en la actividad de enzimas específicas p.e. el agotamiento de Ac ascórbico es bien conocido que altera a la síntesis de colágeno debido a la alteración de este cofactor enzimático



4.- EL PAPEL DE LA PROLINA LIBRE



El aumento de prolina intracelular a nivel de tejido hepático, aumenta la síntesis de colágeno en el hígado (Mata et al., Baich an Chen) y los mismos resultados se han encontrado en otros tejidos (Phang et al.)



Prolina e hidroxiprolina son productos finales específicos de la rotura de colágeno. El aumento de la rotura de colágeno produce un aumento de estos aminoácidos. Hay una correlación lineal entre:



         - Aumento de prolina y aumento de transporte de aminoacidos a la célula

         - Aumento de prolina y aumento de sínteis de colágeno





2.- DEGRADACION INTRACELULAR DE PROCOLAGENO



Asi se previene la secrección de colágeno defectuoso.

Se cree que la degradación intracelular es asociada con la regulación de la síntesis de colágeno. Esta cantidad de colágeno puede ser na reserva de proteína que puede ser procesada en colágeno bajo condiciones de rápida activación de síntesis.



La degradación intracelular se clasifica en dos:



- Basal: Independiente de anormalidades en la estructura de procolágeno

El Apto. De Golgi se escogen las moléculas para la degradación



La degradación basal aumenta del 10 al 50% con tratamiento de PGE1, PGE2 o estimulación receptores B-Adrenerja con isoproterenol, siendo posible que estos factores aumenten con AMPc, que se piensa que estimula la degradación intracelular (Baum et al.)



- Aumentada: Esta conducido a la síntesis de procolageno defectuoso,

Tiene lugar en el sistema lisosomal



- Incorporación de aminoacidos no fisiológicos (Canaverina) o de aminoacidos sinteticos analogos (Fluorofenilalanina)

- Terminación prematura de la síntesis de la cadena proteínica

- Mutaciones

- Inhibición de la hidroxilación



Estos factores disminuyen la estabilidad de la triple hélice





Insulina disminuye la degradación intracelular. En animales diabeticos aumenta la degradación de colágeno (Schneir et al.)

La degradación intracelular de colágeno regula la cantidad de colágeno en la matriz.



3.- TURNOVER DE COLAGENO



Se observa rapido turnover en: Inflamación, wound healing y involución uterina postparto.



El problema de valorar el turnover del colágeno es que hay dos vias de degradaciónn intra y extracelular. Para valorar la degradación intracelular se puede mirar la cantidad de hidroxiprolina en orina.



 


 


 
















V.- REGULACION HORMONAL DEL METABOLISMO DEL COLAGENO




1.- TIROXINA, TRIYODOTROPINA Y HORMONA TIROTROPICA



El hipotálamo produce TSH, esta hormona actua sobre la Glándula Pituitaria y esta glándula produce Tirotropina y desde ésta se sintetiza Tiriglobulina: T3 y T4



Las hormonas tiroideas actuan en muchos tejidos de forma directa para aumentar el metabolismo. La Triyodotyronia actua de forma más rápido y más potente que Tiroxina.



Disfunciones del tiroides: Hidroxiprolina y degradación de colágeno



- Hipertiroidismo: (Uitto et al., Kivirikko et al, Rubegni et al.)



- Aumenta la excreción urinaria de hidroxiprolina en orina

- Aumenta la hidroxiprolina en plasma

                   - Aumenta la degradación de colágeno

        

- Hipotiroidismo: (Kivirikko et al., Laitinen et al.)



- Disminuye la excreción urinaria de hidroxiprolina en orina

- Disminuye la hidroxiprolina en plasma

                   - Disminuye la degradación de colágeno



La determinación de hidroxiprolina excretada en orina se ha sugerido como una prueba de laboratorio útil complementaria para el diagnóstico de alteraciones en la función del tiroides y el control de la efectividad del tratamiento.



Efectos de las hormonas tiroideas



- Tiroxina: Aumenta la incorporación de prolina en el colágeno (Mikkonen et al.) y la maduración de las fibras de colágeno (Drozdz et al).

- Tirotropina: Exoftalmos experimental, aumenta el tejido conjuntivo, con proliferación de todos sus elementos  e infiltración celular, se observa fibrosis en los músculos extraoculares debido a la hiperproducción de colágeno. (Kohn and Winaud)

- Aumentan la actividad de la colagenasa

- En animales, su suplementación, provoca descenso en la fuerza del colágeno (Freihoffer and Wellband, Kivirikko et al.)



El depósito de colágeno debido a la activación de la proliferación de fibroblastos es la clave para la reparación de heridas, estos son los efectos directos de la hormona tiroidea, la tirotropina no tiene este efecto (Kohn).



La hormona tiroidea es necesaria para la producción de epinefrina-induced esclerosis del sistema arterial (Kohn). Epinefrina se cree que activa Adenylate ciclasa y la acumulación de AMPc. Las hormonas tiroideas potencian los efectos de las catecolaminas.hipotiroidismo previene la acumulación de AMPc y en relación con éste inhibe el proceso de esclerosis.



Se piensa que las células del tejido conjuntivo son el blanco de las hormonas tiroideas.









2.- GLUCOCORTICOIDES



El uso durante largos periodos de tiempo es asociado a efectos secundarios y se piensa que muchos de ellos están relacionados con la alteración del tejido conjuntivo (Baxter and Forsham, Leung an Munck).



Entre estos efectos se encuentran: (Loeb, Wells and Kendell)



- Atrofia de piel y subcutaneo: Provoca piel fina, aumento de magulladuras, estrias, telangiectasias y pobre curación (Lenco et al., Reiser)

- Osteoporosis: Debido a que disminuye el colágeno en el hueso

- Necrosis avascular

- Inhibición del crecimiento (En niños)

- Fragilidad de tendones



Efecto inhibitorio en la formación de tejido de granulación

Disminuye la excrección urinaria de hidroxiprolina (Kibrick and Singh, Smith and Allison)



Disminuye la incorporación de prolina en la piel y la formación de hidroxiprolina desde prolina (Kivirikko and Laitinen) así como descenso en el contenido total de colágeno en el tejido normal y en el inflamado (Barettal et al., Cutroneo et al., Sultan et al.)



Por tanto cortisona disminuye la síntesis de colágeno. Varios estudios muestran descenso en la incorporación de prolina en las proteínas (Kivirikko, Uitto et al.) por eso se piensa que corticoides afectan en las primeras fases de la síntesis de colágeno.



Glucocorticoides: Afecta a la transcripción de algunas partes del genoma, es el blanco de su acción. Glucocorticoides se une al receptor intracelularmente y este complejo va al nucleo donde produce su efecto (Oikarinan and Oitto). Desciende el RNAm debido a: (Oikarinen et al)



         - Inhibición de la transcripción

         - Inhibición del proceso de RNAm a RNAm funcional

         - Aumento de la degradación de RNAm



Glucocorticoides disminuyen la prolylhidroxilasa (Cutraneo) en varios órganos: Hígado, pulmón, piel, aorta, corazón).

Disminuye la formación de cross-links: Debido a que disminuye la actividad de la lysyloxidasa, enzima que participa en la formación de cross-links (Benson and Luvulle)

Descenso del wound tensile strength

Alteran la síntesis de los GAGs y los proteoglicanos (Drozdz et al, Lorenzen, Oikarinen et al.)

Disminuye el transporte de aminoacidos (Incluido prolina) hacia la célula (Ryan)

La actividad antinflamatoria puede asociarse con efectos indirectos del metabolismo del colágeno (Ehrlich et al.)

La aplicación de glucocorticoides produce disminución parcial o puede prevenir el desarrollo de fibrosis (Phan et al., Sterling et al.) pero no sólo por la inhibición de colágeno, tambien influyen factores inmunes.



















3.- HORMONA DE CRECIMIENTO



Promociona el crecimiento: Está asociado con la aceleración de la condrogénesis en las placas epifisarias acompañado de un aumento de la síntesis de proteinas así como un efecto diabetógeno debido a un efecto antiinsulínico en el músculo



Aumenta la síntesis de colágeno (Scow)

Aumenta la incorporación de prolina en el tejido de granulación (Vaes and Nichols, Miikkonen et al)



Aumenta la hidroxiprolina en plasma y en la excreción de orina en animales (Kivirikko), lo mismo ocurre en los pacientes con acromegalia (Jasin et al., Benoit et al.)



Inhibición de la formación de aldehidos desde lisina residuos en colágeno, impidiendo la formación de cross-links (Shoshan et al.)

Estimula la proliferación de fibroblastos invitro (Olsen et al, Weidman and Balon)



4.- INSULINA Y GLUCAGON



La insulina facilita la entrada de glucosa en el músculo (Liso, estriado y cardiaco), tejido adiposo, fibroblastos y otras células.



La excreción de hidroxiprolina en pacientes con DM es normal (Benoit et al, Bonadonna et al., Laitinen et al.)



Aumenta la excreción urinaria hidroxilisilglicosido (Sato et al.)

Aumenta en plasma aminopropeotido del colágeno tipo III y está correlacionado con el desarrollo de microangiopatia.



Se ha encontrad acumulación de colágeno en piel, pero no cambios en tendones y hueso (Fleischmaler and Lara, Kenehana et al.).



No hay cambios en el diametro de la fibra de colágeno



Aumenta la resistencia del colágeno de diabéticos a la colagenasa, aumenta la estabilidad de la estrucutura supramolecular (Hamlin et al.)

Aumenta la estabilidad de los cross-links (Anderson et al) y la dureza y fuerza de la piel en ratas.



DM imita al envejecimiento fisiológico respecto al colágeno intersticial en la capa conjuntiva. Aumento de colágeno tipo III en DM I y II (Kerh)



El engrosamiento de las membransas basales es una de las mayores alteraciones en la matriz, este proceso es asociado con complicaciones cardiovasculares , oculares, esqueléticas, renales y neuropáticas. El engrosamiento de la membrana es debido a un aumento en la acumulación de colágeno tipo IV.



Neuropatias: Se han encontrado engrosamientos de las membranas perineural, endotelial y células de Schwann (Johson et al.) ademas Muona et al. Encontró que tambien están afectadas las fibrillas de colágeno dentro del nervio.













Ellos encontraron que ratas diabeticas tenian un nerio ciatico significativamente mas grande que el grupo de control, el cambio no está claro:



         - Glycosidacion del colágeno

         - Glicosidación de proteoglicanos



A través de la DM se ha focalizado la atención en un fenómeno que se llama Glicosidación de proteinas no enzimatica (Monnierand Cerami, Kennedy and Baynes). El colágeno es una proteína que puede ser glicosilada de forma no enzimática bajo condiciones presentadas en DM. Dos rutas metabólicas explican este proceso:



         1.- Maillard reaction

2.- Sorbitol pathway: Transformación de Glucosa en fructosa y como metabolito surge Sorbitol, que produce complicaciones celulares



La glicosidación no enzimática es probablemente una causa de varios cambios en las propiedades funcionales del colágeno



Los fibroblastos en DM I producen más colágeno que los grupos de control debido a los altos niveles de glucosa en sangre (Kjellstrom). En DM II y en gente sin DM no ocurre este fenómeno (Rowe et al)



5.- HISTAMINA



Aumenta tensile stregth of surgical wounds (Kahlson an Zederfeldt) y aviva el proceso de curación (Dabrowski et al)

Despues de un tratamiento con histamina a bajs dosis se ha observado un aumento en la producción de colágeno. Lo mismo se ha observado si se inyectan factores liberadores de histamina (Dabrowski et al).



Se ha observado que un tratamiento con altas dosis de histamina disminuye la síntesis de colágeno (Dabrawski)



Tambien se ha sugerido que histamina estabilida los GAGs











 














 










 








 




VI.- INMUNIDAD DEL COLAGENO




Comparado con otras proteínas de alto peso molecular el colágeno habia sido considerado como un antígeno débil, aunque recientes datos hablan de que el colágeno puede desencadenar respuesta humoral y celular inmune (Watson et al.)



El papel de la respuesta inmune contra el colágeno es considerado como uno de los mecanismos de patogenia en ciertas enfermedades.



La respuesta inmune es regulada por una compleja red de factores humorales producidos por varias células (Old): Algunos de estos factores se ha visto que afectan al metabolismo del colágeno, la mayoría de los estudios hablan de IL 1 e Interferona.



IL-1: Proteína producida por macrófagos estimulados y por monocitos así como keratocitos, astrocitos, células de placenta, células mesengiales, células de cornea, sw endotelio, de gingivales, fobroblastos, Epstein-Barr virus. Funciones:



         - Regula la función inmune

         - Pirógeno endógeno

         - Estimula hepatocitos para producir proteínas de fase aguda (Dinarello)

         - No inmune función, influencia en: (Duncan and Berman)



                   - Crecimiento de fibroblastos

                   - Crecimiento de colágeno

                   - Producción de colagenasa



- Se cree que tienen un papel muy importante en la progresión de Artritis Reumatoide (Dayer and Dmczuk)



TNF es una citoquina secretada por macrófagos en respuesta a la inflamación, infección o cáncer, aumenta la transcripción del gen de la colgenasa (Brenner et al.)



Es posible que el aumento de la secrección de colagenasa contribuya a caquexia y a remodelación de tejido.



Interferona son citoquinas producidas por linfocitos B estimuladas que están involucradas en reacciones inflamatorias.



 


















 
















 


VII.- SISTEMA MUSCULOESQUELETICO




Tiene funciones mecánicas (Movimiento, protección, mantenimiento de la postura) pero tambien tiene funciones metabólicas (Metabolismo de fósforo y clacio)



1.- HUESO



1.1.- Estructura y función



Hay dos tipos de tejido óseo



- No laminar: Tejido primario inmaduro, aparece en periodo fetal, niños y en procesos de reparación ósea. El tejido primario es reemplazado por el tejido laminar en adultos excepto en: Insercciones de algunos tendones, hueco donde encajan los dientes, suturas de los huesos planos del craneo.

Las fibras de colágeno forman un patrón irregular, hay más células y la matriz tiene menos minerales



- Laminar: Difiere del no laminar en la fibras de colágeno

Contiene los minsmos componentes pero los haces de colágeno forman capas, estratos, láminas, planchas. El hueso laminar está presente en ambos tipos de hueso adulto, el compacto (No tiene cavidades) y el esponjoso o trabecular (Interconectado por cavidades)



Células dentro del hueso: (Martin and Nicholson)



         - Osteoblastos



- Sintetizan la matriz

- Se localizan en la superficie del tejido óseo

- Se originan de células de tejido conjuntivo y son formadas desde fibroblastos-like precursores: Pro-osteoblastos (Owen)



         - Osteocitos



                   - Células maduras rodeadas por la matriz mineralizada

- Poseen varios grandes procesos citoplasmáticos desde los que se radia a través de la matriz en canaliculi, de esta forma la célula contacta con el fluido intersticial presente entre las paredes del canaliculi y el proceso citoplasmático

- Están localizados en pequeñas cavidades de la matriz ósea



         - Osteoclastos



                   - Están en la superficie interna del hueso

- Proceden de la fusión de monocitos y se originan desde hematopoyetic stem cells (Owen)



El hueso está compuesto mayormente de calcio y fósforo en forma de cristales de hydroxiapatita















1.2.- Colágeno en el hueso



La matriz del hueso contiene predominantemente Colágeno tipo I, representando el 85-95% de la matriz (Rogers et al.)



Los osteoblastos son las células que sintetizan el colágeno dentro del hueso



Efectos de la Prostaglandinas, resultado controversia, hay autores que dicen que PG E1 y E2 aumentan la síntesis de colágeno y otros que estimula reabsorción ósea ((Chyun and Raise, Nefussi and Baron, Nager)



EGF: Inhibe la síntesis de colágeno en los osteoblastos (Hata et al.)

ILGF I y II, platelet derived GF: Estimulan la producción de colágeno (McCarthy et al, Centrella et al.)



Degradación del colágeno: Los osteoclastos disuelven el colágeno mineralizado y aqui puede seguir dos caminos:



- Disolución de cristales de hidroxiapatita y la subsecuente degradación de las fibras de colágeno

- Degradación del esqueleto de la matriz en el que el mineral está encajado



Sistemas colagenolíticos:



La Colagenasa se libera en forma inactiva, Procolagenasa (Vaes, Eeckhout and Vaes). El tejido óseo produce inhibidor de colagenasa (Sellers and Reynolds)



Los osteoclastos son capaces de digerir colágeno calcificado en el microambiente ácido creado en la zona de resosption, este proceso es llevado a cabo  por enzimas colagenolíticas  lisosomales. La degradación es más rápida a 4 o inferior pH y el grado de degradación aumenta en presencia de sales de calcio. Catepsina N es la mayor enzima lisosomal responsible (Etherington and Birkedahl-Hansen)



Proceso de mineralización: Pag 153 o mirar otro libro



 












 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 




 


1.3.- Alteraciones en la regulación del metabolismo de Calcio y Fósforo




Los responsables son:



         - Paratohormona

         - Calcitonina

         - Vitamina D3 activa



Paratohormona




Secretada por las glándulas paratiroides



Aumenta la resorption en hueso y compensación secundaria parcial elevación en la formación de hueso, aumento de la producción de fosfatasa urinaria con descenso en la excrección de calcio en orina y aumento de la absorción intestinal de Calcio. Todos estos fenómenos ocurren en cooperación de 1,25dihidroxi-vit D3



El aumento de secrección de la Paratohormona provoca aumento del nivel de Calcio en plasma



Estimula los osteoclastos y la resorption de colágeno. El aumento de la resorption de de la matriz ósea es asociado con un aumento urinario en la producción de hidroxiprolina, como se encuentra en pacientes con hipotiroidismo. Esta excrección se correlaciona con la actividad de la alkalina fosfatsa (Smith, Piedra et al.) y pérdida del contenido mineral del hueso



La relación entre paratohormona y degradación de colágeno parece ser que aumenta la liberación de colagenasa (Silka). Parece ser tambien estimula la capseicina.



Deficiencia de Vitamina D provoca raquitismo, parece ser que este efecto es el mismo que cuando disminuye el calcio. Descenso de vitamina afecta a la formación de crosslinks



Calcitonina




Producida por el Tiroides

La producción de esta hormona es independiente de los mecanismos que regulan la liberación de otras hormonas tiroideas



El aumento de calcio en plasma es el mayor estimulador para la liberación de calcitonina. Otra señal adicional es debido a gastrina en respuesta a un aumento de calcio desde la dieta



Provoca aumento de la deposición de calcio dentro de los huesos y aumenta la excrección urinaria



El descenso del la absorción de calcio a nivel intestinal es otro factor que conlleva descenso de calcio en plasma.



La calcitonina tiene un efecto contrario en el metabollismo del colageno si lo comparamos con la paratohormona















1.4.- Osteoporosis



Es la reducción de la cantidad de masa del hueso calcificado por unidad de volumen de tejido esquelético, debido a la desmineralización o descalcificación

La causa más común es la osteoporosis postmenopausica (Stevenson) caracterizada por un descenso de colágeno en el hueso (Burnell et al.)



La osteoporosis puede ser por inmovilización, debido al aumento de la resorption  osteoclástica, descenso de la actividad de los osteoblastos y disfunción en la secrección de hormonas tiroideas.



Tambien puede aparecer osteoporosis por largos periodos de uso de heparina debido al aumento de la actividad de la colagenasa (Sakamoto)











2.- CARTILAGO



2.1.- Estrucutura y funcion



La matriz tiene una rígida consistencia aunque no está calcificada y por eso es menos resistente que el hueso.



Debido a su lisa superficie proporciona un area de deslizamiento para las articulaciones

Permite el crecimiento de los huesos largos

El cartílago carece de vasos sanguíneos y se nutre por difusión



Histológicamente se distinguen tres tipos de cartílago, varian en el contenido de la matriz pero las diferencias son sólo cuantitativas:



         - Elástico: Contiene colágeno y numerosas fibras de elastina

         - Fibroso (Fibrocartílago): Contiene una densa red de fibras de colágeno

- Hyalino: Es la forma más común y contiene una cantidad moderada de colágeno. Está presente en las superficies articulares y forma algunas partes de esqueleto como el cartílago de las costillas y la pared rígida de las vias pulmonares



Las células del cartílago, los condrocitos, ocupan pequeñas cavidades, lacunae, dentro de la matriz. Son células ovaladas o esféricas  que tiene pequeños procesos que extienden dentro de la matriz.



Los condrocitos así como el resto del cartílago proceden del mesenquima. Las células del mesenquima son transformadas en condroblastos, los cuales sintetizan y depositan la matriz.



El crecimiento del cartílago resulta de dos procesos:



         - Crecimiento intersticial: Proliferación de los condrocitos persistentes

         - Crecimiento aposicional: Debido a la diferenciación de las células periféricas



Las células formadas (En ambos procesos) producen grandes cantidades de componente de la matriz



2.2.- Colágeno del cartílago



Representa el 40% del peso seco del cartílago hialino

Las fibras están incrustadas en la sustancia amorfa de la matriz, siendo la mayor parte proteoglicanos



Todos los componentes de la matriz están formados por células del cartilago



El 85-90% del colageno es tipo II, es casi el único tejido que tiene tipo II. Este tipo de colageno se caracteriza por el alto nivel de glicosidación de los residuos de hidroxiprolina, se desconoce el papel biológico del alto contenido de carbohidratos, se cree que la glicosidación facilita la interacción con los proteoglicanos

















Factores que regulan el metabolismo del colágeno en el cartílago:



         - Carga mecánica (Vasan, De Witt et al.)

         - Factores humorales (Redini et al.)



Los cambios relacionados con la edad (En el cartílago) incluyen descenso en el contenido de agua, del número de GAGs y del contenido de colágeno, el mayor cambio con la edad es el aumento de crosslink en el colágeno (Burgeson, Nakan et al.)



3.- DISCO INTERVERTEBRAL



3.1.-  Estructura y función



Las fibras de colágeno del anillo fibroso están organizados en planos paralelos y así se organizan en laminas circulares. En la periferia del disco las fibras gruesas externas se acumulan en el hueso vertebral donde se llaman fibras de Sharpey



Las células del anillo fibroso son similares a las células del tendón y son probablemente fibrocitos (Knese)



El nucleo tiene pocas células y consiste principalmente en flojas, delicadas trenzas fibrosas incrustadas en una matriz gelatinosa. Contiene células que proceden de la notocorda embrionaria que persisten solamente en jóvenes y éstas no sol células que generan la matriz del núcleo. Las células posteriores proceden del mesenquima y son condrocitos especializados. La mayoría de las células en el nucleo se mantienen o incrementan con la edad (Vernon-Roberts).



El disco está cubierto inferior y superiormente por cartílago, que está bien fijado al cuerpo vertebral y difiere escasamente del cartilago hialino de las articulaciones. El cartílago sirve de anclaje de las finas fibras del núcleo.



3.2.- Colágeno del disco



Constituye el 66-68% del peso seco (Herbert et al.)

Hay tipo I y tipo II

Estudios del nucleo en ballenas muestran que la cantidad de colágeno es mayor en la periferia que en la parte central (Ludowieg et al.)

La orientación del colágeno en el disco es incierta, se sugiere que las fibras de colágeno están orientadas de forma aleatoria y estrechamente relacionadas con los proteoglicanos. Smith y Sarafini-Fracassini descubrieron la agregación de colágeno en fibras de gran diametro despues de la extracción de proteoglicanos. La extractibilidad de los GAGs en el núcleo es mayor que en el cartilago, lo que indica que los proteoglicanos están menos fuertemente asociados con la red de colágeno (Lyons et al.). se cree que la fluidez de la amtriz del núcleo depende de la asociación de proteoglicanos con la red de colágeno.



Hay presencia de enzimas colagenolíticas (Sedowofia et al.), encontraron actividad significativa de la colagenasa tanto en el núcleo como en el anillo. La actividad en el nucleo es cuatro veces mayor que en el anillo. La actividad de la gelatinasa es la similar en el núcleo y en el anillo.



4.- TENDONES Y ESTRUCTURAS RELACIONADAS



Las fibras están separadas por una pequeña cantidad de matriz amorfa (Rowe). Externamente el tendón está rodeado por una funda de tejido conjuntivo denso: Paratenon. Debajo de esta capa hay otra funda, el Epitenon, que se continua como el endotenon, separando los fascículos así como llevando el aporte sanguineo. Por tanto el tendón consisten en fascículos separados por el endotenon. Cada fascículo está construido por muchas fibras (estructuras de colageno, subfibrillas y microfibrillas) y entre ellas están los fibroblastos.



5.- ARTICULACIONES



Se va a hacer referencia a las articulaciones tipo diartrosis, articulaciones móviles y con cápsula sinovial



La parte del hueso que forma parte de la articulación está cubierta de cartílago hialino. Dentro de la cápsula articular hay una capa de células de tejido conjuntivo especializadas: Los Sinoviocitos, que tienen la capacidad de secretar líquido sinovial a la cavidad articular.



El colágeno está presente en todos los componentes de la articulación



         - Ligamento: Tienen estructura similar a la del tendón

- Cápsula: Formada por haces paralelos de colágeno, escasamente poblado con fibrocitos

- Menisco: Fibrocartílago reforzado con fibras de colágeno

- Cartílago: Igual que antes



EL 98% del colágeno es tipo I (Ere and Muir)



6.- MUSCULO ESTRIADO



6.1.- El papel del colágeno en la estructura y función



Está envuelto por tejido conjuntivo, Epimisio, y una parte mas fina de este rodea los haces o fascículos de fibra de músculo, Perimisio. Las fibras individuales están rodeadas por el endomisio, fina capa que se extiende desde el Perimisio.



         - Epimisio: Mayor componente tipo I y algo de tipo III

         - Perimisio: Mayor componente de tipo I, algo de III y V

         - Endomisio: Tipo III y IV



La mitad del colágeno de nuestro cuerpo está en el músculo esquelético

El contenido de coláeno es más alto en fibras rápidas que en fibras lentas, esta diferencia es debido al papel del colágeno en las propiedades elásticas de la tetania muscular comparado con las fibras lentas (Kovanen et al.)



Las estrucuturas de colágeno tienen un papel importante en la biomecánica muscular. Son responsables de la transmision de fuerzas generadas por la contracción de fibras.

















La actividad física afecta al contenido de colágeno del músculo



         - Hipertrofia muscular: Aumenta (Jablecki et al.)

- Inmovilización: Transitorio aumento debido a la rápida rotura de las proteínas no colagenares  despues del descenso de la actividad muscular. Cuando continua la inmovilización es asociada con inhibición de la síntesis de colágeno (Jozsa et al., Kovanen)



Miofibroblastos y fibroblastos tienen un origen comun (Miranda et al.)



6.2.- Colágeno en Artritis Reumatoide



La AR es una poliartritis crónica en el que los cambios articulares están acompañados de alteraciones sistémicas. Suele afectar a articulaciones periféricas



Los cambios más tempranos son hichazón y congestión de la membrana sinovial, despues se continua con infiltración celular, efusión de líquido sinovial al espacio articular e hipertrofia de la membrana sinovial.



La progresiva destrucción del cartílago articular es asociada con la formación de tejido inflamatorio de granulación, el pannus.



Estas alteraciones dirigen a la discapacidad severa debido a la adhesión fibrosa o anquilosis dentro de las articlaciones. Los cambios articulares están asociados con alteraciones sistémicas incluyendo nódulos subcutaneos e infiltraciones musculares (Fassbender)



La progresiva inflamacón en AR es asociada con destrucción del cartílago y hueso subcondral (Harris et al.). la colagenasa es responsible de la destrucción de la matriz del cartílago y está involucrada en la generación de peptidos quemotácticos  y activadores de la respuesta inmune. Se ha sigerido que la autoinmunidad iniciada por la acción de la colagenasa puede ser uno de los mecanismos de cronicidad en algunos pacientes (Golds y Poole). Las células reumáticas sinoviales son capaces de producir colagenasa. Neutrófilos tambien liberan esta enzima. La actividad de la colagenasa tambien ha sido encontrada en los nódulos reumáticos (Hashimots et al.) la regulación de la acción de la colagenasa puede ser importante en la destrucción de la articulación (Sellers and Murphy, Harris)



IL 1 ha recibido la mayor atención y se piensa que está relacionado con la producción de colagenasa y su secrección (Killar et al., Dieope et al.)



Varios artículos muestran la presencia de colagenasas activas en el fluido sinovial de algunos pacientes reumáticos (Evanson et al., Harris et al, Menzel and Steffen) y colagenasa latente en la mayoría de los pacientes (Abe et al.)



Activadores e inhibidores han sido encontrados en fluidos sinoviales reumáticos. La presencia de alfa-2-macroglobulina y el tejido inhibidor de la metaloproteinasa ha sido descubierto en el fluido (Shtacher et al.)

La excrección urinaria de hidroxiprolina es normal mientras que los valores en plasma des hidroxiprolina, hidroxilisina y colageno like protein están aumentados. No hay diferenciación en los pacientes seropositivos o seronegativos (Kucharz)

La posible causa de autoinmunidad contra el colágeno en las enfermedades reumáticas puede ser una de las causas, se han encontrado anticuerpos contra colágeno tipo III en sangre en pacientes con AR (Steffen and Timpl, Stockman et al.). los mas frecuentes son los anticuerpos contra tipo IX y XI.

 


VIII.- SISTEMA CARDIOVASCULAR




1.- VASOS SANGUINEOS



1.- Estrucutura de los vasos sanguneos




Las venas y arterias están formados por tres capas: Intima, Media y Adventicia (La mas externa)



- Intima



Formada por células endoteliales que forra la superficie interna de todo el sistema circulatorio. Las células endoteliales se disponen en una fina capa de tejido conjuntivo suelto (No fijo) a la capa subendotelial



- Media



Formada por células de músculo liso y una gran cantidad de matriz extracelular. En las arterias está separado de la Intima por una lámina interna elástica (Formaa por elastina). En los grandes vasos una capa elástica similar separa la capa Media de la Adventicia



3.- Adventicia



Está formada mayormente por Colágeno y Elastina



2.- CLASIFICACION DE LOS VASOS SANGUINEOS




Arterias




1.- Arteriolas: Son finas y tienen una estructura endotelial típica. No tienen capa subendotelial y las capas Media y Adventicia son finas



2.- Arterias Musculares: La capa Media es propia de estas arterias, es gruesa y está bien desarrollada



3.- Arterias Elásticas: Tienen una cpa Intima gruesa, la capa Media es rica en estructuras elásticas y la Adventicia es rica en colágeno



Venas




Las venas se clasifican segun su tamaño en



1.- Vénulas

            2.- Venas pequeñas

         3.- Venas medias

         4.- Venas grandes



Capilares




Son las estructuras más simples de la red. Están compuestos por una única capa de células endoteliales en forma de tubo. Las células descansan en la lámina basal, parte del endotelio. Segun la estructura del endotelio, los capilares se dividen en:



         - Continuo: La pared no tiene poros

         - Fenestrado: La pared tiene poros

         - Sinusoidal: Grandes espacios entre las células endoteliales



3.- COLAGENO DE LA PARED VASCULAR



El Colageno es un importante componente de los vasos, su papel no se limita a funciones biomecánicas, proporciona anclaje para los elementos celulares y juega un papel  fundamental en la hemostasis. En las arterias, su peso seco representa el 30-50% (Barnes)



Se han encontrado distintos tipos de colágeno, el tipo I predomina en la proximidad de las células de músculo liso de la capa Media y abunda en la Adventicia (Gy et al., Robins), se piensa que en la capa Media el tipo III forma una red que conecta la lámina elástica (Bartholomew and Anderson)



Colágeno tipo I y III forman el 80-90% del colágeno de los vasos (Mayne). EL tipo I se cree que da la fuerza a la pared y el tipo III la elasticidad. El tipo IV se encuentran en las membranas basales debajo del endotelio y tambien rodea el músculo liso (Wick et al., Palokie et al.). Colageno tipo VI se encuentra por toda la pared del vaso (Van der Mark et al.). Colágeno tipo VIII en la capa subendotelial-intima



Se cree que el tipo I y el III del subendotelio son producidas por células endoteliales y que el colágeno de la capa adventicia se produce por los fibroblastos alli presentes



4.- ARTEROSCLEROSIS



El primer lugar donde comienza la enfermedad es la capa Intima de la pared arterial. Los cambios producen alteraciones en el aporte sanguineo y así comprometen la función de varios órganos, especialmente los sensibles a isquemia



Los primeros cambios patológicos están asociados con daño endotelial y son conocidos como Rayas Grasas, la lesión muestra acumulación de lípidos dentro de las células “espumosas”, estas células están compuestas parcialmente de células musculares transformadas y monocitos. Las rayas grasas preceden a las placas fibrosas, que son irregulares nodulos grises que sobresalen al lumen de la arteria, están compuestas de celulas musculares lisas, lípidos y componentes de la matriz



Colageno es el mayor componente de la placa de ateroma, representa el 30% (Bihari-Varga). Se encuentra tipo I, III, IV y V.



5.- HIPERTENSION



El metabolismo del Colágeno está alterado en personas con HTA

Aumento de Colágeno asociado con aumento de síntesis en la pared arterial fue encontrado enratas con HTA (Fordart et al.). la acumulación de colágeno fue inducida por estrés mecánico de los vasos. Este aumento es sólo en arterias no en venas (Iwatsuki et al.)



La inhibición de la formación (Hydralazine) de colágeno normaliza o disminuye la HTA (Nissen et al.). Fármacos que disminuyen la HTA tambien normalizan el metabolismo del colágeno

IX.- EL HIGADO




Es la glándula más grande del cuerpo. Entre otras tiene las siguentes funciones:



         - Producción de bilis

         - Síntesis de constituyentes de plasma

         - Detoxifies lípidos solubles

         - Reservas de glicógeno

         - Forma urea

         - Interviene en el equilibrio electrolítico



Los hepatocitos representan el 90% de las células hepáticas, el resto son células endoteliales, células de kupffer y adipocitos



El tejido conjuntivo del hígado supone una pequeña parte del peso del mismo. Se localiza en las siguientes estructuras:



1.- Cápsula: La Cápsula de Glisson´s contiene mayormente colágeno. Envia una fina y delgada “septa” al parenquima

        

2.- Tejido fibroso de la triada portal: Los vasos entran al hígado por el hilio, junto con los conductos biliares forman la triada hepática, que está cubierta por tejido conjuntivo

        

3.- Fibras del retículo intralobular: Hay reticulina dentro de los lóbulos

        

4.- Tejido conjuntivo de la pared vascular: Los vasos y los conductos biliares están formados en ciertas partes por tejido conjuntivo



Parece ser que el colágeno del hígado no lo forman los fibroblastos sino los hepatocitos (Hata and Ninomya) y células perisinusoidales

























































X.- PIEL Y CURACION DE HERIDAS



Está formada por la Epidermis, que se apoya sobre la zona de la membrana basal, debajo de esta zona está la dermis y la hipodermis



La Dermis está compuesta por dos capas:



- Capa papilar: Capa externa o superficial

- Capa reticular: Capa profunda o interna



La Hipodermis es una capa de tejido conjuntivo que se localiza debajo de la Dermis. La Hipodermis proporciona soporte para la piel que está por encima y se engancha a tejidos más profundos



Colágeno representa el 70% del peso seco de la piel. Predomina el Tipo I (80-90%) y el Tipo III (10-15%)



Los fibroblastos son los encargados de formar el colágeno



Colágeno en Keloides




Los Keloides son nódulos que normalmente se localizan en pecho, hombros y zona superior de la espalda. Los keloides están normalmente precedidos de una lesión en la piel en esa zona. Histológicamente se observan fibroblastos y sobretodo densos depósitos de colágeno. Tiene lugar una sobre acumulación y excesode producción de colágeno. El estímulo que aumenta la síntesis no está claro



Curación de heridas




La lesión de un tejido inicia una compleja cadena de eventos encaminado a reparar y restaurar la estructura y función normal del tejido o a la formación de una cicatriz. La reparación es un proceso dinámico y se puede dividir en la siguientes fases (Clark)



         1.- Fase Inflamatoria: Temprana y tardia

         2.- Fase de Granulación

         3.- Formación de la matriz y remodelado del tejido



La rotura de los vasos sanguineos causa extravasación de sangre, esto inicia un número de eventos que incluyen agregación plaquetaria y coagulación sanguinea. Este proceso está asociado con la generación de varios factores humorales. Las plaquetas contienen factores responsables de la estimulación de la síntesis de colágeno (Bankowski et al.)



La producción de kinina, histamina, leucotrienes y prostaglandinas, junto con el inicio de la cascada de complemento, conllevan a la producción de sustancias que atraen neutrófilos, monocitos y mediadores de vasodilatación (Dvorak et al.).



Los Neutrofios infiltran el area inflamada, se adhieren al endotelio del vaso y migran fuera de los vasos. Entre sus funciones se incluye la destrucción de bacterias en la herida (Tonnesen et al.). la infiltración de neutrófilos no dura mucho en la inflamación.



La fase tardia de la inflamación es caracterizada por la infiltración de monocitos. Los monocitos se convierten en macrófagos en el tejido. Son capaces de fagocitar bacterias y desechos de tejidos. La eliminación del tejido roto o lesionado por los macrófagos  facilita la formación de tejido de granulación, este proceso incluye ingroth de fibroblastos y al mismo tiempo deposición de tejido conjuntivo y crecimiento de nuevos vasos



La fagocitosis es asociada con la liberación de sustancias responsables del reclutamiento de células adicionales y modulación de la actividad celular para formar tejido de granulación



Inmediatamente despues de la lesión, los vasos se contraen en un pequeño periodo de tiempo aparece vasodilatación, que facilita fluid leakage desde las venas y la diapedesis celular



El drenaje linfático está normalmente dañado

Todos estos mecanismo provocan los signos clásicos de la inflamación:





         - Calor

         - Rubor

         - Hinchazón



El dolor surge de la liberación de mediadores químicos y de los cambios de volumen (Alvarez)



Fibroplasia y angiogénesis son las características predominantes de la formación de tejido



El proximo evento, aunque a veces es antes de la formación de tejido de granulación es la re-epitelización. Aunque es un evento muy temprano, es considerado como la segunda fase de la curación de la herida porque representa la formación de nuevo tejido



En la fase de formación de tejido de granulación se produce fibronectina y acido hialurónico, la red de fibronectina proporciona sustrato provisional para la migración y crecimiento de células y sirve como esqueleto para la fibrinogénesis



El Acido Hialurónico está envuelto en el crecimiento de células del parénquima. La remodelación de la matriz es asociado con la desaparición de fibronectina y acido Hialurónico y la formación de fibras de colágeno que se incrustan en el ground substance



Fibroplasia: Activación y migración de fibroblastos. Los fibroblastos se parecen a las células del mesénquima y producen una cantidad importante de tejido conjuntivo rico en fibronectina y Acido Hialurónico. La angiogénesis se produce simultaneamente con la fibroplasia



La última fase de la curación de la herida consiste en la formación y remodelación de la matriz. La formación de la matriz es iniciada al mismo tiempo que el desarrollo del tejido de granulación, pero el proceso de remodelación continua despues de la disolución del tejido de granulación



La presencia de colágeno en la curación de la herida:



- En la fase inflamatoria contribuye a la agregación plaquetaria. Los fragmentos de colágeno son quimiotácticos para los fibroblastos

La activación de los fibroblastos en la segunda fase de reparación es asociada con síntesis elevada de colágeno (Ross and Benditt)



Los factores humorales aumentan la producción de colágeno por la estimulación de la síntesis de la red o por la proliferación de los fibroblastos



El tejido de granulación contiene colágeno con bajo nivel de enlaces y por eso es facilmente degradable por la catepsinas y colagenasas



El colágeno juega un papel importante en la contracción de la herida. Los miofibroblastos son células contractiles ancladas en la red de colágeno y así disminuye el volumen de la herida













TEMA: COLAGENO EN EL SISTEMA NERVIOSO



El nervio periférico contiene un número de fibras nerviosas que están asociadas en fascículos y se mantienen unidas por tejido conectivo, del cual el colágeno es el mayor componente



La capa externa del nervio, el epineurium, está compuesta por colágeno tipo I. El perineurum está formado por tipo I ó III si se encuentra cerca del endoneurium (Rodea la fibra individual nerviosa y está compuesto de delgadas fibras de tipo III)



En el nervio periférico, las láminas de tejido conjuntivo proporcionan soporte mecánico, protegen el tronco del nervio contra compresiones y permiten cambios longitudinales durantes los movimientos del cuerpo

A parte de las propiedades mecánicas el tejido conectivo sirve como barrera que regula los fluidos y electrolitos

El perineurum es la estructura de soporte mas importante. El perineurum está formado por las células del mismo y por células de Schwann. El colágeno producido por las células de Schwann toma parte en la regenración del nervio. La regeneración de un nervio cortado es precedido por la degeneración del segmento distal, por los fagocitos, pero la lámina basal y el co´lageno endoneural permanece intacto y forma un tubo para la regenaración del axón



TEMA: COLAGENO EN HEMATOLOGIA



Cuando hay un a lesion de la pared del vaso sanguineo la matriz extracelular se pone en contacto con la sangre. Las plaquetas se adhieren a la estructura de colágeno expuestas del subendotelio. Despues de la adhesión se liberan sustancias activas y ocurre la agregación plaquetaria, a continuación tiene lugar la coagulación. El tapón protégé contra la pérdida de sangre y facilita la curación del vaso, despues de la reparación de la pared la fibrina es degradada y se solubiliza



En condiciones normales el endotelio intacto constituye una superficie no trombogénica. Cualquier daño del endotelio permite la exposición de la matriz subyacente y hace que las plaquetas se unan



Se piensa que la adhesión de las plaquetas al colágeno es dependiente de receptores



Adhesión ocurre casi al mismo tiempo que agregación. Es seguido de un brusco cambio en la estructura de las plaquetas. Las plaquetas comienzan a liberar sustancias activas que estimulan la unión de unas plaquetas con otras y reclutan plaquetas vecinas que no se habian agregado, sustancias: ADP, Serotonina, PDGF, tromboxano A-2 (Derivado del Ac Araquidónico) tambien está implicado



La adhesión parece ser independiente del tipo de colágeno. Sin embargo la agragación si es dependiente del tipo de colágeno



Se ha sugerido que el colágeno influye directamente en la coagulación: Inicia la via intrínseca activando el factor XII (Niewiarowski et al.)



TEMA: EFECTOS DE LA NUTRICION



Descenso de vitamina B6 supone un descenso en la formación de Cross links (Fujimoto et al.)

Escorbuto: Deficiencia de Ac Ascórbico. La enfermedad es caracterizada por vasos frágiles y retraso en la curación de las heridas y mala estructura del tejido conjuntivo (descenso de la hidroxilación de prolina y lisina) (Gould, Barnes and Kodicek) (Murad S, Grove D, Lindberg KA, Reynolds G, Sivarajah A, Pinnell SR)

















XII.- CONTROL FARMACOLOGICO DEL METABOLISMO DEL COLAGENO



1.- INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE COLAGENO: Control de la hidroxilación de Prolina y Lysina



La hidroxilación es considerada como una fase crítica en el control de la síntesis de colágeno



Se usan substratos peptídicos que se incorporan en la cadena como análogos de prolina y lisina pero que no se pueden hidroxilar



- Análogos estructurales de Prolina (Pag 289. Tabla 24.1): Bloquean la formación de la triple hélice y desestabilizan su formación



- La incorporación de análogos de lisina tambien puede impedir la glucosidación e impedir los cross-links (Uitto and Prockop, Eldridge et al.)



Cosubstratos y cofactores de hidroxilación:



         - Quitar iones de hierro inhibe la sintesis de colágeno

- Dar zinc reduce el contenido de colágeno en los tejidos en crecimiento       

- Disminuir oxígeno (O aumentar nitrógeno) tambien afecta a la hidroxilación

         - Radicales de oxígeno inhiben la hidroxilación



2.- CONTROL FARMACOLOGICO DE LA SECRECCION DE COLAGENO



La secrección de colágeno al espacio extracelular es regulado por el nivel de cambios posttraslacionales y conformacionales: Sobre todo la hidroxilación, pero tambien influye la glicosidación y la formación de la triple hélice



El transporte de colágeno al exterior de la célula es relacionado con la actividad de los microtúbulos, por tanto problemas en ellos impiden o disminuyen la secrección de colágeno



Colchicina: Se usa para diminuir los niveles de ácido úrico. Tiene propiedades  antiinflamatorias y antimicóticas. Además aumenta la excrección renal de ácido úrico. Es una droga muy tóxica que afecta a capilares, médula ósea, hígado y riñones. Como influye en el metabolismo del colágeno:



         - Depolimerización de los microtúbulos de los fibroblastos

- Afecta a la colagenasa: Rojkind and kershenobich encontraron un descenso en la formación de colágeno en tejido hepático. Aunque afecta tanto al colágeno como a otras proteinas. Podría usarse para el tratamiento de fibrosis hepática pero la dosis sería demasiado elevada. Tampoco es recomendado para otras fibrosis



Citochalasina B y Vinblastina: Disminuyen la secrección de colágeno y producen depolimerización de microtúbulos

3.- CONTROL FARMACOLOGICO DEL PROCESAMIENTO EXTRACELULAR DEL COLAGENO



Hay distintos agentes que afectan a la formación de los cross-links



1.- Latirógenos



Provocan una inhibición irreversible de la Lisil-oxidasa y como consecuencia disminuyen el número de cross-links



Neurolatirismo o Latirismo umano: Provoca paraplejia espastica y aumento de reflejos patológicos



Los latirógeno (Beta-amino propionitrilo, 2-brmoetylamina y 2-cloroetylamina) disminuyen los cross-links, la maduración del colágeno y aumentan su solubilidad (Pasquali-Rouchetti)



Se usado para el tratamiento de adhesión paratendinosa y perineural en tratamiento tópico. No hay suficentes estudios en humanos



2.- Penicilamina



Es un metabolito de la penicilina

Tiene capacidad de “chelate” cobre

Producen interferencia directa con los componentes envueltos en los cross-links asi como inhibición reversible de la lisil oxidasa debido a la inducción de déficit de cobre (El déficit de cobre implica disminución de la maduración de colágeno)

Su administración causa acumulación de colágeno soluble debido al descnso de número de cross-links

Ha sido usado como antifibrótico y como antireumatico



3.- Inhibidores de Lisil-oxidasa y Piridoxal



Piridoxal fosfato es un cofactor de Lysil oxidasa

Se ha observado inhibición de esta enzima cuando hay dieta pobre en Pyridoxal

Isomiazida antagoniza pyridoxal y por tanto inhibe lysil-oxidasa (Arem y Misiorowski)



4.- CONTROL FARMACOLOGICO DE LA DEGRADACIÓN DE COLAGENO



Aqui pueden ocurrir dos cosas, que el aumento de la rotura de colágeno pueda ser una buena medida para disminuir la red de colágeno y por tanto pueda ser usado como agente antifibrótico pero tambien se ha observado que una elevada cantidad de degradación de colágeno ocasiona problemas



1.- Inducción de colagenolisis: Colchicina estimula la síntesis de colagenasa

2.- Inhibición de la secrección de Colagenasa: Retinoides y Tuniamicina

3.- Inhibidores de colagenasa: Cisteina, dithiothreitol, penicilamina, naphtalene







5.- DROGAS QUE AFECTAN INDIRECTAMENTE AL METABOLISMO DEL COLAGENO



1.- AINEs



Interfieren en el metabolismo del Acido Araquidónico, inhibiendo la síntesis de Prostaglandinas (Goodwin and Geuppens)



Segun la clase de AINE se pueden observar distintos efectos:



- Naproxeno: Aumenta la síntesis de colágeno y decrece la formación de GAGs (Suzuki)

- Salicylato de Sodio: Aumenta la degradación de colágeno nuevo que se forma

- Acido Acetyl Salicílico: Disminuye la excrección de hidroxiprolina en orina (Liakakos et al.)



Lo que está claro es que al disminuir la inflamación retrasa y disminuye la curación



2.- Cytostáticos (Kucharz and Drozdz)



1.- Azathioprina: Disminuye el contenido de colágeno en piel, hígado y huesos. Actua en la síntesis de colágeno



2.- Cyclophosphamida: Disminuye el contenido de colágeno de hígado y piel pero aumenta el colágeno en los huesos. Actua en la degradación de colágeno



lo mas importante de los citostáticos es que inhiben la proliferación celular



3.- Inmunomoduladores: Levamisole, inhibe síntesis de colágeno

4.- Antibióticos:



Grupo de la tetraciclina:



- Disminuye el crecimiento óseo (Gudmundson)

-          En altas dosis, disminuye la síntesis de colágeno por la inhibición no específica de la síntesis de proteinas (Vazquez)


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