domingo, 19 de febrero de 2012

ácido fólico cáncer mejor no superar 200mcg de origen sintético


POLIMORFISMOS GEN MTHFR Y CÁNCER



Introducción





            La presencia de un gen o mutación particular, en la mayoría de los casos, simplemente connota una predisposición a un proceso particular de enfermedad. El hecho que un potencial genético eventualmente se manifieste como una enfermedad depende de una compleja interacción entre el genoma humano y factores ambientales y conductuales.

           

            El gen de la metilen tetrahidrofolato reductasa (MTHFR), enzima que tiene un papel clave en el metabolismo del ácido fólico, presenta varios polimorfismos (SNP) que han sido extensamente estudiados en relación con distintos tipos de cáncer y en las enfermedades cardiovasculares.



            Esta enzima interviene en el metabolismo monocarbonado y, de manera indirecta, en las reacciones de metilación. Entre los más estudiados y que están relacionados con distintas enfermedades crónicas están: el C677T, en el que hay un cambio de citosina por timina, lo que determina otro cambio en la enzima de un aminoácido por otro (alanina por valina/A222V). Este cambio induce la síntesis de una enzima más termolábil y con una actividad específica reducida (50%). Se puede presentar en forma homocigótica (TT) o heterocigótica (CT). Estos cambios tienen implicaciones en la susceptibilidad de los individuos portadores a padecer cierto tipo de enfermedades crónicas en función de los niveles de ingesta de diferentes nutrientes (folatos, vitamina B12, vitamina B6). Así, el genotipo TT presenta hiperhomocisteinemia y tiene mayor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares siempre que tenga ingestas bajas de folatos, no presentándose esta característica si la ingesta de esta vitamina es adecuada (Kostulas, 1998). Por otra parte, el genotipo T se relaciona, en individuos con ingestas adecuadas o altas de folatos, vitamina B12 y vitamina B6, con un menor riesgo de padecer adenomas de colon y carcinoma de colon-recto. Concretamente, el genotipo TT puede tener hasta un 30% menos riesgo de padecer estas dos enfermedades. Parece que esto puede relacionarse con la menor incorporación errónea al DNA de uracilo y más de timina, evitando las roturas del DNA que aumentan el riesgo de aparición de neoplasias. Sin embargo, como antes se ha mencionado, es necesaria la ingesta adecuada de estas tres vitaminas del grupo B y con una dieta rica en metilo, ya que la baja ingesta de estas vitaminas o una dieta depleccionada en metilo, junto con la ingesta de alcohol, aumenta el riesgo de cáncer de colon-recto en los portadores de este polimorfismo. La combinación de dos polimorfismos de esta enzima (C677T y A1298C) también puede afectar al riesgo de padecer estas enfermedades (cáncer, cardiovascular, etc.) (Kaput, 2004; Nancy, 2003; Ulrich, 1999).



            Existen, asimismo, otros polimorfismos para enzimas implicadas en el metabolismo del folato y de la metionina y que están implicados en la susceptibilidad a distintas enfermedades crónicas (cardiovasculares, cáncer, leucemia), espina bífida y síndrome de Down. Estos polimorfismos afectan a los genes de la metionina sintasa y de la metionina sintasa reductasa (Van den Veyver, 2002; Wilson, 1999; Hobbs, 2000).





SNPs de MTHFR



            La enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) cataliza la reducción  de 5,10- metilentetrahidrofolato a 5- metiltetrahidrofolato, la forma circulatoria del folato. El gen MTHFR está localizado en el cromosoma 1p36.3 y codifica para una proteína de 656 aminoácidos la cual actúa como un homodímero. Han sido identificados dos polimorfismos en el gen MTHFR, el C677T donde se cambia una citosina por una timina y el cual trae como consecuencia la conversión de una alanina a valina en el aminoácido 222 de la proteína y puede modificar el riesgo de varios cánceres: leucemia, cáncer de mama, cáncer colorrectal y otros. El segundo polimorfismo genético (A1298C) se cambia una adenina por una citosina y a nivel de proteína se cambia un glutamato por una alanina en el aminoácido 428; ambas mutaciones disminuyen la actividad de la enzima más del 50% y pueden promover alteraciones oncogénicas en la metilación del ADN, especialmente cuando los niveles de folato son bajos (Bolufer et al, 2006; Campbell et al, 2002; Plaschke et al, 2003).



            El conocimiento del papel del folato, una vitamina B hidrosoluble, y de polimorfismos (SNPs) en la ruta metabólica del folato, y su relación con la enfermedad ha experimentado un gran avance en los últimos años. Los SNPs en la MTHFR son los candidatos ideales para investigar el papel de los SNPs en la modificación del riesgo de cáncer y su tratamiento, porque están bien definidos y es clínicamente relevante los efectos de la composición del folato intracelular y las reacciones de transferencia de un carbono. Tal es así, que la evidencia epidemiológica molecular sugiere que la variante 677T está asociado con riesgo de cáncer de manera específica. Y a partir de aquí es posible cambiar el folato intracelular de las personas con esta variante para modificar el riesgo de cáncer. Evidencia clínica in vitro sugiere que los SNPs de MTHFR pueden tener una importancia farmacogenética determinante de la respuesta y la toxicidad del 5-fluorouracil (5FU) y del metotrexate (MTX), que son tipos de quimioterapia antiinflamatoria. Además, los estudios sugieren que la inhibición de MTHFR puede ser un "ataque" en potencia para aumentar la quimiosensibilidad de las células cancerígenas cuando se use 5FU. Como los SNPs de MTHFR son prevalentes y el MTX y el 5FU se usan para el tratamiento de cánceres comunes y desórdenes inflamatorios, la farmacogenética caundo hay SNPs de MTHFR tiene implicaciones clínicas importantes (Kim Yi, 2009).





MTHFR y cáncer de mama:

            La evidencia epidemiológica muestra que la deficiencia de folato es un factor de riesgo para el cáncer de mama. Homocigotos y heterocigotos portadores del alelo variante 677T tienen un 30-40% y 60-70% de reducción de actividad de la enzima, respectivamente, según lo determinado por análisis in vitro de la actividad MTHFR. El efecto del alelo variante 1298C es menos grave y homocigotos portadores de este alelo tienen una reducción más moderada 30-40% de la actividad enzimática y, sin embargo, su función sigue siendo controvertida. Por otra parte, las personas que son heterocigotos en ambos loci, C677T y A1298C, experimentan una pérdida de actividad intermedia de 40-50%. Se ha demostrado que la variante 677T aumenta la concentración de homocisteína plasmática en los seres humanos y reduce la metilación del ADN en pacientes con cáncer, lo que indica una reducción de la síntesis de la metionina y una disponibilidad más limitada de los donantes de metilo, S-adenosyl-metionina, en presencia de la baja actividad del alelo T. En muchos estudios se investigó la asociación entre los dos genotipos y la incidencia de cáncer de mama. Aunque asociaciones significativas fueron observadas en algunos estudios, un vínculo claro entre el polimorfismo del gen MTHFR y el riesgo de desarrollar cáncer de mama no se ha establecido, excepto un ligero aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres postmenopaúsicas con un genotipo 677TT, y este riesgo se puede atenuar con la alta ingesta de nutrientes ricos en un carbono (metionina, riboflavina, B6, B12) (Maruti, 2009).

            Sin embargo, donde sí se han observado resultados relevantes es en la asociación entre polimorfismos y la supervivencia en pacientes con cáncer de mama. Se encontró que dos polimorfismos funcionales en el gen MTHFR afectaban a la supervivencia de pacientes con cáncer de mama con tumores ER-negativo (no expresan receptores hormonales de estrógeno). No se observó interacción significativa entre los dos SNPs y la quimioterapia en la supervivencia del cáncer de mama en interacciones con la raza / etnia y el consumo de alcohol. Se detectó un efecto contrario del C677T y A1298C en la supervivencia del cáncer de mama aunque ambos alelos variantes se encontraron para disminuir la actividad de la enzima MTHFR. El alelo variante 677T aumentó la supervivencia de los pacientes ER-negativo. El alelo variante 1298C se asoció con una significativa disminución de la supervivencia de los pacientes ER-negativo. Hay pruebas de que los dos SNPs pueden tener diferentes efectos sobre la bioquímica de las propiedades de MTHFR. El A1298C conduce a una sustitución de una glutamina por alanina en el ámbito regulatorio de la enzima pero no causa termolabilidad de la enzima o inestabilidad de las enzimas ante la baja presencia de ácido fólico, al igual que C677T. En varios informes se puso de manifiesto que los dos SNPs tienen diferentes efectos sobre la eficacia y la toxicidad del metotrexato y 5-fluorouracilo. El alelo variante 1298C se encontró asociado con menos efectos adversos y una mayor eficacia y el alelo variante 677T con un aumento de la toxicidad sistémica en la artritis reumatoide y el cáncer de los pacientes. A pesar de esto, la terapia con MTX y 5FU no ha sido un factor en este estudio, ya que la mayoría de los pacientes tratados con quimioterapia recibieron una combinación de ciclofosfamida y adriamycin y sólo unos pocos pacientes fueron tratados con metotrexato y / o 5-fluorouracilo. (Sellers, 2001; Zhang, 2003; Ueland, 2001; Das, 2004; Sohn, 2004; Sharp, 2002; Justenhoven, 2005; Maruti, 2009).



MTHFR y cáncer colon:

        La 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) desvia hacia metabolitos reacciones de metilación o la síntesis de nucleótidos. Using data from an incident case-control study (1608 cases and 1972 controls) we investigated two polymorphisms in the MTHFR gene, C677T and A1298C , and their associations with risk of colon cancer. Utilizando datos de un estudio caso-control de incidentes (1608 casos y controles de 1972) se investigó dos polimorfismos en el gen MTHFR, C677T y A1298C, y sus asociaciones con el riesgo de cáncer de colon. All of the combined genotypes were evaluated separately, and the 1298AA / 677CC (wild-type/wild-type) group was considered the reference group. Se observó un aumento del riesgo en los polimorfismos A1298C, con lo que éste podría ser un predictor de riesgo de cáncer de colon y tendría así relevancia funcional. Se encontró disminución en el riesgo en aquellos cuya variante es la C677T. También se encontraron asociaciones inversas para una mayor ingesta de folato, vitamina B2, B6, B12 y la metionina en las mujeres con el genotipo MTHFR 677CC/1298AA, pero no las que tienen 677TT/1298AA, y se observa que puede haber una posible interacción dependiendo de si las mujeres utilizan terapia de reemplazo hormonal o no (se debe estudiar más) (Curtin, 2003).          

            Como se ha visto la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es una enzima reguladora clave en el metabolismo del folato, un nutriente que ha sido inversamente relacionado con el riesgo de cáncer colorrectal. The common C677T variant in the MTHFR gene results in a reduced activity of this enzyme, thereby increasing the availability of folate for the production of thymidylate and purine for DNA synthesis and repair. La variante C677T en el gen MTHFR implica una reducción de la actividad de esta enzima, lo que aumenta la disponibilidad del ácido fólico para la producción de timidilato y purinas para la síntesis y reparación del ADN. We investigated the association of the 677TT genotype with colorectal cancer in a case-control study of 822 cases and 2,021 controls nested within the Multiethnic Cohort Study. Se investigó la asociación del genotipo 677TT con cáncer colorrectal en un estudio caso-control de 822 casos y 2.021 controles anidado dentro del Estudio Multiétnico de cohorte. Después de ajustar por las covariables, se observó una asociación inversa entre el riesgo de cáncer colorrectal y el genotipo TT.This association was similar in both sexes, stronger at high levels of folate intake, and limited to light and nondrinkers ( P for interaction with ethanol = 0.02). Esta asociación fue similar en ambos sexos, más fuerte en los niveles altos de consumo de ácido fólico, y se limita a los no bebedores. Un análisis mostró que la asociación inversa con el genotipo TT se limitó a los tumores de colon, especialmente los diagnosticados en una fase avanzada (Le Marchand, 2005).



MTHFR y leucemia:

        Varios laboratorios han publicado que el polimorfismo C667T (Ala a Val), causa una disminución de la actividad enzimática y está inversamente asociado con la presencia de cáncer colorrectal y leucemia linfocitaria aguda (Skibola, 1999). Una ingesta baja de folato, vitamina B12, vitamina B6 o metionina se asocia también con un mayor riesgo de cáncer entre aquellos con el genotipo MTHFR TT.

            Sin embargo la asociación entre MTHFR y leucemia aguda ha cambiado paulatinamente con el advenimiento de nuevos reportes. En el meta-análisis de la asociación del polimorfismos C677T y el riesgo de leucemia linfoblástica aguda (LLA) en niños, que incluyó 13 estudios con 4894 sujetos, el genotipo TT no ha demostrado mayor asociación de riesgo. En población caucásica, el haplotipo 677T/1298 puede tener un efecto protector de la LLA a diferencia del haplotipo 677C/1298A. En reportes posteriores, Ruiz-Argüelles ha señalado la ausencia de asociación entre los polimorfismos y eventos relacionados en pacientes con leucemia (Pereira, 2006; Amorim, 2007; Zintzaras, 2006; Ruíz-Argüelles, 2007).





MTHFR y cáncer de pulmón:

       

        El metabolismo monocarbonado facilita la intercomunicación entre los procesos de genética y epigenética y permite estudiar el riesgo de cáncer de pulmón. Al investigar las variantes comunes del metabolismo monocarbonado en los genes, se encuentran variantes comunes en los genes de aquellos pacientes con cáncer de pulmón. En relación al polimorfismo del gen MTHFR, el se observa un aumento en el riesgo en el haplotipo ACCACC (Liu H, 2007). 

MTHFR y cáncer cérvico-uterino



            Buscando la asociación entre polimorfismos de la enzima MTHFR, factores ambientales y cáncer cérvico-uterino (CaCU) en mujeres del noreste de México, se observa que el alelo 1298C incrementa considerablemente el riesgo para CaCU en mujeres multigestas y con un inicio de vida sexual temprano, en tanto que el genotipo 677TT disminuye este riesgo, pero sin llegar a convertirse en un factor protector (Ortiz-López, 2006).



¿HACE FALTA SUPLEMENTAR ÁCIDO FÓLICO?

            Según lo expuesto hasta el momento, podría interpretarse que sería adecuado conocer el polimorfismo del gen MTHFR en cada persona y actuar en consecuencia con un aporte extra dealgunas vitaminas B y/o metionina. Pero, sin tener este análisis genético, ¿sería adecuado administrar a todas las personas un aporte extra de estas vitaminas? ¿o enriquecer los alimentos, generando así alimentos funcionales? ¿o aportarlas durante el embarazo y lactancia?

            El  polimorfismo común C677T del gen metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) provoca la desaceleración de la actividad enzimática del MTHFR. Esto resulta en una reducción de la capacidad para utilizar folatos (o ácido fólico) para convertir la homocisteína en metionina y de allí en S-adenosilmetionina necesaria para el mantenimiento de la metilación de citosina en el ADN y para el control de la expresión de genes, entre otras muchas reacciones, como ya se ha visto. Pero la misma variante también puede aumentar la forma en que el ácido fólico pueda ser utilizado para hacer timidina, una de las bases en el ADN, y para evitar que el uracil mutagénico se incorpore en su lugar.

            Este cambio en el estado de la metilación puede explicar por qué en un entorno bajo en ácido fólico (por ejemplo, donde hay una baja ingesta de verduras ricas en ácido fólico como la espinaca y el espárrago o falta el ácido fólico suplementario) los portadores homocigotos del polimorfismo C677T pueden estar más propensos a defectos del desarrollo, pero, al mismo tiempo, podrían estar protegidos contra ciertos cánceres. La clave aquí es que la actividad de la reacción catalizada por el gen MTHFR puede ser modificada dependiendo de la cantidad de dos nutrientes esenciales: folato, que es el sustrato de la MTHFR, y riboflavina, un cofactor de la MTHFR. “Por lo tanto, los riesgos asociados con la actividad de la MTHFR pueden ser notablemente modificados, para bien o para mal, por las estrategias del fortalecimiento y de suplementación”, según Michael Fenech, un científico investigador en el CSIRO (Laboratorio de Salud del Genoma y Nutrigenómica en Adelaida, Australia). Por ejemplo, “en aquellos países donde las madres son estimuladas a suplementar altas dosis de ácido fólico para prevenir defectos del tubo neural en los infantes, esta práctica puede permitir que más bebés nazcan con el MTHFRC 677T [polimorfismo]”. Estos niños serían menos capaces de convertir el ácido fólico en una forma utilizable. Por otro lado, si el ambiente dietético en el que estas personas tienen que crecer es bajo en ácido fólico y riboflavina, entonces puede que tengan que luchar mucho para sobrevivir con buena salud: enfermedades cardiovasculares, cánceres, etc.



            Es sumamente importante definir la ingesta óptima de nutrientes para mantener el daño al genoma en el nivel más bajo posible. El aumento del daño del genoma está entre las causas fundamentales de la infertilidad, los defectos del desarrollo, el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas. Por la misma razón, el uso selectivo de nutrientes

protectores del genoma en personas con variantes específicas de genes podría potencialmente resultar en una mejor resistencia hacia estas importantes enfermedades. Fenech cree que necesitamos comenzar a ver los alimentos y las dietas en términos de su contenido de nutrientes protectores del genoma. El folato está entre los nutrientes más citados como crítico para la estabilidad genómica. Los datos de estudios controlados de intervención publicados en la edición de julio de 1998 de Carcinogenesis y en la edición de abril de 2001 de Mutation Research indican que una ingesta de folato superior a 200 μg/día es necesaria para la estabilidad cromosómica. El equipo de Fenech ha demostrado que la reducción de la concentración en el plasma de folato de 120 a 12 nmol/L in vitro, la cual se considera está dentro del rango equivalente adecuado in vivo, causa tanto daño al genoma como el inducido por una exposición aguda a 0,2 Gy de radiación ionizante. “Nosotros concluimos que incluso una deficiencia moderada de folato, dentro del rango fisiológico, causa daño tanto al ADN en linfocitos cultivados como el provocado por la exposición a diez veces el límite anual permitido para rayos X y otras formas de radiaciones ionizantes por transferencia de energía de baja linealidad en la población en general”, dice Fenech. Señala que la concentración plasmática promedio para la mayor parte de las poblaciones es de sólo 10-30 nmol/L, nivel adecuado para prevenir anemia “pero aparentemente insuficiente para minimizar el daño cromosómico”. En la edición de mayo de 2005 de Carcinogenesis, Fenech y sus colegas identificaron nueve nutrientes claves que pueden afectar la integridad genómica en diversas formas. Cuando se consumen en cantidades crecientes en alimentos, seis de estos nutrientes (folato, vitamina B12, niacina, vitamina E, retinol y calcio) se asocian a una reducción del daño al ADN, mientras que otros tres

(riboflavina, ácido pantoténico y biotina) se asocian a un aumento del daño al ADN similar al observado en la exposición ocupacional a genotóxicos y productos químicos cancerígenos. “Estas observaciones indican que la deficiencia o el exceso nutricional pueden causar daño al ADN por sí mismos y que los efectos son de la misma magnitud como la provocada por muchos tóxicos ambientales comunes”, dice Fenech (Fenech, 1999; Kimura, 2004).



            Un artículo publicado en la edición de octubre del 2007 del British Journal of Nutrition advierte que la fortificación de harina con ácido fólico —una iniciativa destinada a prevenir los defectos del tubo neural en las madres que consumen la harina— puede llevar a numerosos problemas de salud no previstos. A diferencia de los folatos naturales encontrados en los vegetales de hoja verde, que son digeridos en el intestino, ahora se cree que los suplementos sintéticos son metabolizados en el hígado. Los autores del estudio teorizan que el hígado se satura y que el ácido fólico no metabolizado entra en la sangre, donde puede favorecer a la leucemia, artritis, cáncer colorrectal, y los embarazos ectópicos y múltiples. Otros hallazgos recientes sobre un posible vínculo entre suplementación y el cáncer colorrectal son examinados en dos comentarios en la edición de noviembre del 2007 de Nutrition Reviews. Los nuevos datos le siguen la pista a la aprobación de la Agencia para la Estandarización de los Alimentos del Reino Unido de Mayo del 2007 de agregar ácido fólico a la harina. En la

actualidad, Estados Unidos, Canadá y Chile también fortifican la harina con ácido fólico, y la política está siendo considerada para ser aplicada en Australia, Nueva Zelanda e Irlanda (Wright, 2007; Kim Yi, 2007).



            Aunque resulta tentador concentrarse en los efectos de un solo nutriente, tal como el ejemplo del folato mencionado anteriormente, los investigadores en nutrigenómica sostienen que el enfoque real debe ser sobre el impacto de múltiples desequilibrios nutricionales sobre el genoma (tanto los excesos como las deficiencias). En su artículo de mayo de 2005 en Carcinogenesis, en el cual se describe un estudio de 190 hombres y mujeres sanos con una edad promedio de 48 años, Fenech y sus colegas mostraron que la alta ingesta de diversas vitaminas B (riboflavina, ácido pantoténico y biotina) aumentan la frecuencia de micronúcleos en linfocitos; una medición estándar de daño al genoma. Más aun, estudiaron los efectos combinados de calcio o riboflavina con diferentes niveles de ingesta de folato, ya que estudios anteriores habían indicado que estos factores dietéticos tienden a interactuar modificando el riesgo de cáncer, osteoporosis y fracturas de cadera. El incremento de la ingesta de calcio aumenta el efecto protector del genoma de una dieta rica en folato, mientras que una ingesta alta en riboflavina exacerba el daño al genoma asociado con una dieta baja en folato. Esto es consistente con estudios epidemiológicos que muestran que las tasas de cáncer tienden a ser mayores en las poblaciones que consumen más carne roja (que es muy alta en riboflavina), más alcohol (que agota el ácido fólico), y menos hortalizas (una rica fuente de folato).



            Cuando se trata de mantener la integridad genómica, los cambios epigenéticos, tales como aquéllos que involucren al ADN y a las modificaciones de las histonas, son tan profundos como los cambios genéticos. “La pérdida de estados epigenéticos normales puede conducir a reajustes genómicos y un mayor fracaso de la reparación de desajustes”, dice Soloway. El ejemplo del folato y de la MTHFR ayuda a poner de relieve la interacción dinámica entre el genoma y el epigenoma; dice: “Debido a que hay considerables influencias epigenéticas de nutrientes como el folato, uno de los medios por los cuales los alelos del MTHFR pudieran controlar los fenotipos relacionados con nutrientes es mediante mecanismos epigenéticos”. Cambios en el epigenoma como respuesta a factores dietéticos suelen preceder cambios en el genoma y, aun así, esos cambios genómicos favorecen la solidificación de la aparición de nuevos patrones epigenéticos dentro del organismo.



            Los productos de Nutergia tienen las cantidades diarias fisiológicas recomendadas de vitaminas B y tienen un origen vegetal (no sintético).

           







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