miércoles, 10 de enero de 2018

COLECISTOPATIAS NO LITIASICAS NI TUMORALES

Resultado de imagen de vesicula
MIGUEL ANGEL PESCA Jefe Departamento Cirugía Hospital Militar Central Profesor Adjunto de cirugía gastroenterológica* FERNANDO GALINDO Profesor de cirugía gastroenerológica * * Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Católica Argentina 

A) ASPECTOS GENERALES 
1. CONCEPTO Las colecistopatías alitiásicas y no tumorales es un grupo heterogéneo de enfermedades de la vesícula biliar, que pueden ser asintomáticas o presentar una sintomatología similar a de la colelitiasis, pero tienen etiología, evolución y aspectos clínicos y terapéuticos diferentes. 
2. SINTOMATOLOGÍA Los pacientes pueden presentarse en forma asintomática, con un padecimiento crónico o bien agudo. PESCA MA, GALINDO F: Colecistopatías no litiásicas ni tumorales. Enciclopedia Cirugía Digestiva. F. Galindo y colab. www.sacd.org.ar 2015;Tomo IV-446, pág. 1-20 
Las colecistopatías asintomáticos son descubiertas a través de estudios por imá- genes principalmente en las colecistosis. Aunque frecuentemente hay pequeños síntomas inespecíficos, que no siempre son tenidos en cuenta, como dolor en hipocondrio derecho, cefaleas, dispepsias digestivas altas, intolerancia a los colecistoquineticos, digestiones lentas, acompañado de náuseas y o vómitos, y a veces cólicos biliares. Es importante señalar que el dolor biliar alitiásico fue incluido como un trastorno funcional que no requiere lesión patológica para su diagnóstico por un comité multinacional que se conoce como 2 Clasificación de Roma III (13, 14). El dolor biliar alitiásico puede tener todas las características del litiásico pero los estudios son negativos para litiasis. La presentación en forma aguda se observa en las colecistitis alitiásica y cuando en las colecistosis se incorpora un componente inflamatorio-infeccioso en su evolución. 
3. DIAGNÓSTICO. Aquí solamente serán tratados algunos aspectos generales del diagnóstico y los particulares al estudiar cada una de las patologías. En estos pacientes es Importante: 1ro.) tener presente la posibilidad por frecuencia de una litiasis aun no diagnosticada ó de enfermedades de la vesícula que serán tratadas en este capitulo y 2do.) descartar otras causas de dolor en el hipocondrio derecho. La anamnesis es fundamental para analizar los síntomas y signos, el comienzo y evolución de la sintomatología, alimentos que pueden producirla y la existencia de otras patologías asociadas a nivel esofágico, gástrico, duodenal, pancreático o colónico, y decidir los estudios necesarios en cada paciente para llegar al diagnóstico. En este capítulo nos referiremos a lo que puede ser útil en relación al primer punto. Laboratorio En general el laboratorio incluyendo el hepatograma se encuentran dentro de límites normales en las colecistopatías no litiásicas ni tumorales, no arrojando ninguna desviación de sus valores habituales. Puede encontrarse alterado en colecistitis aguda, cuando hay un componente inflamatorio-infeccioso agregado, ó hay alguna repercusión del proceso en vías biliares e hígado. Examen de la bilis Prueba de Meltzer-Lyon Pacientes con cólicos biliares y ecografía negativa para litiasis requieren de un estudio de la bilis. La vieja prueba de Meltzer-Lyon todavía conserva su utilidad en estos casos (35). Consiste en colocar una sonda hasta duodeno, producir la contracción vesicular instalando por la sonda una solución con sulfato de magnesio, obtener bilis para su estudio microscópico. La detección de cristales de colesterol habla a favor de microlitiasis. La prueba ha sido mejorada aspirando la bilis en el curso de una endoscopia y estimular la contracción vesicular con colecistoquinina (CCK) (38) . Estudios por imágenes Ecografía hepatabiliopancreática Este estudio nos brinda información relacionada con el hígado, las vías biliares intra hepáticas y extra hepáticas y el páncreas. En la práctica es el estudio por lo que en ausencia de litiasis se cataloga la vesícula como alitiásica. Otros detalles serán de interés en las colecistopatías alitiásicas como el espesor de la pared , la características de la mucosa, la presencia de pólipos, de senos intra mucosos llamados de Rokitransky – Aschoff, con la posibilidad litiasis intramural y al mismo tiempo evaluar la motilidad y evacuación vesicular. Los microcálculos menores a 2 mm. no son detectados por la ecografía. La persistencia de síntomas lleva a la repetición de la ecografia o al estudio de la bilis. 3 Centellograma biliar estimulado En la práctica su uso esta limitado a las colecistopatías en donde quedan dudas después de la ecografía. Puede ayudar al diagnostico de colecistitis agua y crónica no litiásica y para evaluar la motilidad de la vesícula biliar. En la práctica su escasa disponibilidad limita su empleo. En la prueba se utiliza una sustancia marcada derivada del ácido iminodiacético marcado con 99mTc emisor de radiación gamma (HIDA, ácido hidroxiiminodiacético, DISDA ácido diisopropiliminodiacético) que es captado por el hígado y eliminada por las vías biliares concentrándose en la vesícula biliar. Una cámara gamma registra y determina la concentración de sustancia. Luego se produce la contracción vesicular inyectándose CCK endovenoso lentamente (30 minutos) y se mide la concentración residual en la vesícula. Esto permite evaluar el grado de la Fracción de Eyección Vesicular (FEV). En sujetos normales el FEV tiene un promedio de 75 % y se considera la repuesta patológica cuando es inferior a 35 % (61) . 
4.-CLASIFICACIÓN 
 a. trastornos motores 
1.Trastornos funcionales de la Vesícula 
2.Trastornos funcionales del esfínter de Oddi b.Inflamatorias Colecistitis aguda alitiásica c. Colecistosis 3.Adenomiomatosis 
4.Colesterolosis 
5.Neuromatosis b. Vesícula en porcelana e. Otras Colecistopatías no litiásicas ni tumorales infrecuentes 
B) TRASTORNOS MOTORES 
1. TRASTORNOS FUNCIONALES DE LA VESICULA Las alteraciones motoras de la vesícula existen pero aun hoy no tenemos a nivel clínico como efectuar una correcta evaluación. En relación a la vesícula principalmente se han señalado dos alteraciones: la vesícula hipoquinética que por imágenes se observa distendida y con poca motilidad, y la otra alteración producida por un estrechamiento del cístico. Esta última era denominada enfermedad del cístico o también enfermedad de Mallet Guy. Los pacientes tenían dolor cuando se instilaba sulfato de magnesio por sonda en el duodeno que provocaba la contracción vesicular (prueba de Meltzer-Lyon). Esto era suficiente para indicar una colecistectomía, y las prueba manométricas intraoperatorias muy usa-das en buen parte del siglo XX parecían avalar la conducta seguida. La sintomatología es variada e indefinida. Rara vez el dolor es de tipo cólico vesicular, más frecuente es impreciso y sordo en epigastrio acompañado o no con náuseas, vómitos, acidez, sensación de repleción gástrica, digestiones lentas, eructos, flatulencias, sobre todo con comidas con abundantes grasas. El tratamiento está dado por medidas higiénico dieté- ticas, y la medicación adecuada a los síntomas, y en la persistencia de los síntomas controles por imágenes. La vesícula hipoquinética o estasis vesicular facilita la formación de barro biliar. El barro biliar se forma por la precipitación de elementos de la bilis y esta compuesto por cristales de colesterol, gránulos de bilirrubinato de calcio y mu- 4 cus. Los pacientes con barro biliar pueden evolucionar a la litiasis (8 %), en algunos desaparece y en otros desaparecer y aparecer (34, 33) . En mujeres embarazadas pueden observarse estasis vesicular barro biliar y hasta microcálculos que desaparecen después del parto. 
2. TRASTORNOS FUNCIONALES DEL ESFINTER DE ODDI La hipoquinesia y la hipertonía son las alteraciones funcionales que pueden encentarse en relación al esfínter de Oddi. Su importancia fue sobrevalorada mucho tiempo, especialmente por cirujanos en las décadas del auge de la exploración funcional intraoperatoria y la realización de operaciones sobre el simpático y parasimpático para su tratamiento, de resultados imprecisos, no avalados por la evolución de los pacientes, y que cayeron en el olvido. Si bien estas alteraciones pueden existir no requieren de tratamiento quirúrgico. Los estudios funcionales son dificultosos y de resultados imprecisos. En ausencia de alteraciones anatómicas el tratamiento debe ser médico. Al cirujano solo le deben interesar las oddipatías funcionales o no, cuando provocan dilatación de la vía biliar. La odditis escleroretractil que interesa al cirujano siempre se acompaña de una dilatación de la vía biliar. La colecistectomía y exploración de la vía biliar queda reservada para cuando existen signos objetivos de alteraciones anatómicas, como litiasis, barro biliar, colecistitis, dilatación de la vía biliar. 
C) COLECISTITIS ALITÍASICAS Afección caracterizada por la inflamación de la vesícula biliar en ausencia de cálculos. Es una patología poco frecuente pero que ha aumentado en los últimos tiempos, generalmente está asociada a patologías graves que requieren tratamientos largos y que determinan condiciones de estasis, infección e inflamación vesicular. Etiopatogenía. Esta patología se presenta en una relación de 2:1 en favor de los hombres. A diferencia de la colecistitis calculosa se manifiesta por lo general en personas mayores a los 65 años. Los factores comunes que se observan como causantes son: 
1) Estasis vesicular. Pacientes privados de una alimentación oral que estimule el funcionamiento vesicular y o con administración de alimentación parenteral. El ayuno prolongado disminuye la actividad de la colecistoquinina permaneciendo la vesícula sin evacuarse y con una mayor concentración de elementos tóxicos (4, 33) . Otros factores que contribuyen al estasis biliar es la administración de opiáceos, la deshidratación biliar, y la ventilación mecánica. La presión espiratoria positiva aumenta la presión biliar y disminuiría el flujo biliar (25) . El estasis biliar provoca cambios en la composición biliar y formación de barro biliar. Se ha señalado un aumento de lisofosfatidil colina, de prostaglandinas y del acido b-glucuronidasa, elementos que provocan lesiones inflamatorias y hasta necrosis de la pared vesicular(53,4) . 
2. Inmunodeprimidos como puede observarse en pacientes desnutridos, en el postoperatorio de importantes operaciones, en pacientes politraumatizados, grandes quemados o pacientes que cursan enfermedades como el sida y otras (39). 5 
3. Infección. La infección agrava la colecistitis alitiásica pero es considerada como secundaria y no causal, siendo los gérmenes de origen entérico (8) . 
4. Otras condiciones que la favorecen: diabetes, pacientes añosos, la existencia de vasculitis sistémicas (poliarteritis nudosa, lupus eritematoso) (26,42). Clínica. En la mayor parte de los casos el diagnóstico se plantea en un paciente en terapia intensiva, con mal estado general y que ha sufrido un agravamiento del estado general con incremento de la temperatura, leucocitosis y a veces con cierto grado de colestasis. Frecuentemente con fallas poliviscerales. El interrogatorio y el examen clínico pueden ser poco confiables. Esto lleva a que es frecuente un retardo en el diagnóstico. La presentación clínica con la síntomatología de las colecistitis calculosas es infrecuente. No obstante, el síntoma más importante es el dolor en hipocondrio derecho al que se pueden agregar otros menos específicos como meteorismo intestinal, náuseas o vómitos. Es importante que el médico piense en esta complicación en pacientes internados en terapia, con enfermedades graves y con alimentación parenteral prolongada. La sospecha o no llevará a la realización de un estudios por imágenes. Ecografía abdominal. Los elementos que contribuirán al diagnostico de colecistitis aguda serán: aumento de la sensibilidad en la zona vesicular (signo de Murphy ecográfico), distensión de la vesícula, aumento de la ecogenecidad dentro de la luz vesicular por la presencia de barro biliar y principalmente el engrosamiento de la pared (> 3,5 mm.). A estos signos puede agregarse líquido perivesicular y un halo hipoecogénico intramural debido al edema. Centellograma biliar. El centellograma biliar se efectúa con tecnecio 99 ácido imidoacético (HIDATc99) radiactivo puede ser útil en casos de no haber llegado al diagnostico con la ecografía, siendo el principal inconveniente para su uso su disponibilidad. La vesícula normalmente se llena a los 30 minutos y como esta enferma esta no se detecta. En estos casos es necesario esperar una a cuatro horas por si hay un retardo en el llenado vesicular. Algunos pacientes pueden tener esta prueba como positiva sin llegar a tener una colecistitis y que tienen una falta de funcionalismo vesicular en pacientes en terapia intensiva. Tomografía Computada. Generalmente la indicación parte de un paciente en sepsis en que se quiere descubrir su causa como ser abscesos intraabdominales. La tomografía puede reconocer signos de una colecistitis: distensión vesicular, engrosamiento de la pared, falta de definición entre la vesícula y el hígado adyacente, gas intravesicular, desprendimientos de la mucosa y o presencia de líquidos perivesiculares. 
Tratamiento El tratamiento es la colecistectomía, pero como se trata de pacientes graves, en su mayoría añosos para soportar una operación importante con anestesia general se recure al drenaje vesicular principalmente en forma percutánea y en segundo lugar al drenaje vesicular por vía endoscópica con lo que se mejora las condiciones del paciente para su posterior tratamiento definitivo. La Colecistostomía percutánea es un procedimiento miniinvasivo ampliamente 6 utilizado en pacientes graves y factible de realizarse con anestesia local. La mortalidad elevada de la colecistectomía de la colecistitis aguda por cirugía abierta o laparoscópica se reduce significativamente permitiendo mejorar las condiciones de la vesícula y las condiciones patológicas del paciente que llevaron a tener una colecistitis. Es importante no demorar la indicación de la colecistostomía percutánea en colecistitis agudas graves porque la tardanza aumenta la tasa de complicaciones y de la estancia hospitalaria (11) . El tratamiento se complementa con la administración de antibióticos adecuados recomendados por el Servicio de Infecciones de la Institución. El estudio bacteriológico, cultivo y antibiograma en la bilis extraída por la colecistostomía debe hacerse, aunque frecuentemente es negativo (alrededor del 50 o/o) (4) . Drenaje vesicular por vía endoscópica. En pacientes con ascitis, coagulopatías incorregible y en estado crítico, en quienes una colecistostomía percutánea se considera no posible se ha propugnado del drenaje endoscópico transpapilar de la vesícula. La técnica endoscópica requiere como primer paso la realización de una colangiopancretografía retrógrada previa que permite comprobar la permeabilidad del cístico ya que una tortuosidad u obstrucción del mismo no permite el procedimiento. Una esfinterotomía previa puede ser o no necesaria. Se introduce un alambre guía en la vía biliar y se canaliza el cístico. Este alambre guía sirve para colocar un stent en el cístico o bien para la colocación de un tubo vesículo-nasal que permitirá drenar el contenido vesicular al exterior (59, 24, 6) . Los resultados positivos de esta técnica de drenaje están en alrededor del 80 % (22) Tiene eventos adversos (8%): dolor, migración del catéter, fiebre, pancreatitis, sangrado por la esfinterotomía, perforación del cístico y sepsis (22) . El drenaje vesicular por vía endoscó- pica va en aumento en centros especializados. Se debe considerar que es una técnica factible con resultados aceptables pero no deja de ser un procedimiento engorroso que debe estar en manos de endoscopistas muy avezados y que su indicación principal sería cuando se considera no posible la realización de un drenaje percutáneo. 
D) COLECISTOSIS 1) ADENOMIOMATOSIS Es una lesión hiperplásica adquirida, caracterizada por la excesiva proliferación del epitelio vesicular con invaginaciones hacia la capa muscular o más profunda, recibiendo el nombre de senos de Rokitansky-Aschoff, y que al asociarse con una hiperplasia de la capa muscular se denomina adenomiomatosis. El prefijo adeno lo impuso el uso, pero es una afección benigna y no tiene ninguna potencialidad maligna. Shepard y col. (51) , en un estudio de 10000 piezas de colecistectomía encontraron 103 casos, siendo la prevalencia del 1 % o sea, es una afección poco frecuente. Es más frecuente en mujeres (3 a 1) y aumenta la prevalencia con la edad. Anatomía patológica. En la figura Nro. 1 se esquematizaron las capas de la pared vesicular. Tiene las capas del tubo digestivo, pero carece de la muscular de la mucosa. En la figura 1-C y 2 7 Figura Nro. 1 Esquemas sobre adenomiomatosis vesicular. A. Vesicula normal: 1)epitelio, 2) lámina propia, 3) capa muscular, 4) Adventicia o serosa. B. Seno de Rokitansky-Aschoff. C. Adenomnio-matosis B vemos los senos de Rokitansky-Aschoff que son una invaginación de la capa epitelial que en vesículas normales se ven incrementadas con la edad y cuya frecuencia puede llegar al 90 % en vesículas resecadas. Se habla de adenomiomatosis cuando estos senos de Rokitansky-Aschoff se ramifican y al mismo tiempo hay una hiperplasia de la capa muscular con lo que se produce un engrosamiento de la pared vesicular. Por la extensión que ocupa puede ser: generalizada cuando toma toda la vesícula, fúndica cuando compromete el fondo vesicular, segmentaria cuando toma una parte. Cuando toma la parte media puede dar lugar a una vesícula bilobulada (Figura 3). Patogenia Hay varias hipótesis pero ninguna explica la totalidad de los casos. En la patogenia se ha señalado: 
 1) Aumento de la presión intravesicular provocada por cálculos, estenosis del cístiFigura Nro. 
2 Tipos de adenomiomatosis. 
A. Vesícula normal. 
B.Adenomiomatosis generalizada. C. Adenomiomatosis fúndica. 
C. Adenomiomatosis segmentaria 8 co, existencia de tabiques congénitos. Alteraciones del flujo de salida seria infrecuente y cálculos se encuentran en alrededor del 60 % (51) . 
 2) Inflamación crónica que no se da en todos los casos. 
 3) Unión anómla de los conductos biliar y pancreático-. Llama la atención la frecuencia en se encuentra pero no en todos. Un estudio señala esta anomalía en un tercio de los casos con adenomiomatosis (55) y en otros autores en la mitad de los casos (56) . Figura Nro3 Lesiones histológicas de adenomatosis. Manifestaciones clínicas La adenomiomatosis vesicular pura generalmente no da síntomas o son muy inespecíficos. Más de la mitad de los casos tienen litiasis y síntomas debido a la misma (51) . Las imágenes pueden inducir al diagnóstico pero es imposible descartar la posibilidad de una vesícula tumoral y es el motivo de la operación. En las formas generalizadas que alteran poco la conformación vesicular y son asintomáticas no requieren de la cirugía. El diagnóstico definitivo, en la mayor parte de los casos, se realiza por el estudio anatomopatológico de la vesícula resecada. Imágenes. Ecografía. Se observa un espesamiento de la pared. (>4mm.) generalizado o segmentario. Los senos de Rokitansky-Aschoff se observan como imágenes anecogénicas pero cuando tienen litos en su interior son ecogénicas con cono de sombra acústica. (Figura 4) Las formas localizadas pueden presentarse como un defecto de llenado pudiéndose ubicar en el fondo vesicular o en el cuerpo dando una falta de relleno o un estrechamiento en las adenomiomatosis que involucra la vesícula en forma circular. Figura Nro. 
4 Litiasis intramural en senos de Rokitansky-Aschoff vesícula con adenomiomatosis Otros estudios por imágenes La colecistografía oral al llenar con contraste la vesícula permitía observar, mejor que con la ecografía, los senos de Rokitansky-Achoff como pequeños puntos paralelos a la parte interna de la pared vesicular. La tomografía computada y la resonancia magnética son medios poco utilizados para este diagnóstico. No obstante la resonancia puede mostrar bien las 9 capas de la vesícula, el engrosamiento y los senos de Rokitansky-Aschoff (62,21) . El diagnóstico diferencial más frecuente es con la colecistitis crónica litiá- sica y en muy pocos casos se llega a diagnosticar una adenomiomatosis. El diagnóstico definitivo es el estudio anatomopatológico de la vesícula. Tratamiento La indicación operatoria surge de la patología concomitante generalmente la litiasis y en menor frecuencia de la adenomiomatosis misma. La adenomiomatosis pura asintomá- tica no requiere tratamiento quirúrgico ya que no es una patología premaligna. La cirugía esta indicada en lesiones sospechosas de malignidad sobre todo en las que son segmentarias que forman masa y tienen más de 10 mm (3) . En las formas generalizadas con sintomatología persistente de tipo biliar con engrosa-miento de la pared vesicular la colecistectomía es útil y frecuentemente se descubre barro biliar o pequeños cálculos que no habían sido diagnostico en el preroperatorio. 
2) COLESTEROLOSIS VESICULAR Se debe a la acumulación de lípidos (Esteres de colesterol y triglicéridos) en el citoplasma de los histiocitos del corion de la mucosa vesicular. En una serie importante de vesículas biliares resecadas, Ivan Roa(23) y colab. encuentran que el 13,4 % presentaban colesterolosis (31/233). Es más frecuente en el sexo femenino (14,2 contra 10,2 %) y en general son pacientes más jóvenes que otros con patología vesicular que no tienen colesterolosis (23). La incidencia encontrada en estudios de necropsia (1300 casos) la prevalencia de colesterolosis vesicular fue del 12 %. (15) . Anatomía patológica La colesterolosis puede adoptar una forma difusa (80%) y otra focal (10%). Ambas pueden acompañarse de acúmulos de tipo nodular o polipoide (10%). Estos pólipos, explican el 85% de la patología poliposa vesicular, el resto se divide entre los pólipos inflamatorios (10%), que presentan una acumulación de tejido fibroso y granulaciones de linfocitos y células plasmáticas y los pólipos adenomatosos (4%) que presentan un potencial maligno (23, 61) . Para que exista colesterolosis tiene que haber cierta normalidad de la mucosa, ya que a través de ella llegan los esteres de colesterol que son tomados por los macrófagos. Los macrófagos cargados de lípidos tienen un aspecto espumoso y se distribuyen en toda la mucosa en las formas difusas tomando el aspecto de una fambruesa. Otras veces un gran cúmulo en el corion de la mucosa dan lugar a pólipos (Figura 5). En cuanto a presencia de pólipos, solo pueden diagnosticar por biopsia, pero se toman conductas de acuerdo al historial del paciente en cuanto a sus antecedentes y al tamaño de los mismos. Por tal razón aquellos con un diámetro mayor de 10 mm. se indica la cirugía y los de menor tamaño control evolutivo por imágenes. El rápido crecimiento es también criterio de cirugía. Desde el punto de vista de la microscopía, el epitelio se presenta enrojecido y con un fino punteado de color amarillo oro que en el aspecto parece adoptar un 10 Figura Nro. 5 A. 
Vesícula normal: 
1) epitelio, 
2) lámina propia, 
3) capa muscular, 
4) adventicia o serosa. 
B) Colesterolosis difusa, macrófagos espumosos en la lámina propia, 
C) pólipo de colesterol aspecto similar a una frutilla. El color amarillo oro, representa a la presencia de fosfolípidos y el color rojo imitativo a proceso inflamatorio que producen en la mucosa. Histológicamente se trata de macrófagos de aspecto espumoso cargado de lípidos (Figura 6). No hay evidencia que hable de un incremento del carcinoma vesicular en la colesteroilosis. Ivan Roa y colab.(23) consideran que para que se produzca la incorporación de colesterol debe haber un epitelio relativamente sano. Los carcinomas observados en vesículas colesterósicas son pequeños e insipiente. observar una mucosa que rodea al tumor alterada, y que no tiene la posibilidad de incorporar el colesterol de la bilis. Roa y colab. (45) señalan que la probabilidad de una vesícula colesterosica es de 9,2 veces menor de tener un carcinoma que en los operados por litiasis. Figura Nro. 
6 Vesícula colesterolósica (fresa) con mucosa eritematosa y el puntillado amarillento por lípidos. Ecografía Se observan pequeñas irregularidades en la capa mucosa y cuando estas formaciones son más grandes adquieren el aspecto de pólipos. Estos son hiperecogénicos sin cono de sombra acústica y que no cambian de posición con los movimientos del paciente (Figura 7 y 8). 11 Figura Nro. 
7 Ecografía de la vesísula colesterolósica que muestra un seudopólipo localizado Figura Nro. 
8 Pólipo colesterósico (Fijo a la pared, no movible y sin sombra acústica Diagnostico El diagnostico mas frecuente es de colecistitis crónica litiásica, seguido por adenoma en las formas polipoideas y en menor número la sospecha de un cáncer vesicular. En pocos casos el diagnóstico presuntivo es de colesterosis pura por las alteraciones de la pared observadas por imágenes. Episodios de pancreatitis agudas, a veces reiterados, en vesículas aparentemente alitiásicas y que eran mal cátalogadas como idiopáticas, pueden deberse a microcálculos desprendidos de una colesterolosis vesicular.. Tratamiento La colecistectomía es la operación recomendada con el diagnostico de colecistitis crónica o aguda litiásica, o sospecha de neoplasia. Las dudas pueden presentarse en una vesícula colesterolósica asintomá- tica, dado que no hay evidencia cierta que incremente la malignidad. Hay consenso de efectuar colecistectomía en pacientes con episodios de pancreatitis o que tienen formas polipoideas que superen el diá- metro de 1 cm. Es conveniente el examen peroperatoria de la vesícula abierta. En caso de pólipos mayores a 1,8 cm. puede ser conveniente agregar la resección del lecho vesicular (29) . 
 3) VESICULA XANTOGRANULOMATOSA Es una afección inflamatoria de la vesícula biliar que se presenta como un proceso inflamatorio destructivo de forma focal o difusa con acúmulos de macró- fagos lipídicos, tejido fibroso y células inflamatorias agudas y crónicas (52,60) . Fue descripta como tal en 1970 por Christensen e Ishak (12) , La xantogranulomatosis puede acompañarse o no de otros localizaciones como piel, retroperitoneo, genitales, etc. (60, 58) . Goodman e Ishak (18) señalan una frecuencia de 0.7 a 1.8% de xantogranulomatosis sobre el total de las colecistectomías. En países asiáticos puede presentar una penetración de hasta un 10%, con afectación mayor en mujeres en- 12 tre los 44 y 63 años de edad. En Argentina sobre 850 colecistectomías laparoscópica se diagnosticaron 32 casos (3,9 %) con un ligero predominio en hombres (1,2:1) (Canullan y col. (7) ). La mayor frecuencia de casos se observa entre la 5ta. y 6ta. década (19, 58) . Anatomía Patológica Se postula como el mecanismo de su patogenia la ruptura de los senos de Rokitransky – Aschoff, , sumado a mucosa ulcerada, con la consiguiente extravasación de bilis y sus sales al intersticio de la pared vesicular y la consiguiente reacción inflamatoria con la afluencia de macrófagos que llevan a la formación de células xantomatosas, que son histiocitos de citoplasma espumoso. Hay una marcada fibrosis y formaciones nodulares. El proceso no es simétrico y la pared vesicular esta engrosada y endurecida. Un detalle importante a retener para la diferenciación microscópica con el carcinoma es que en la xantogranulomatosis la mucosa se mantiene conservada o con lesiones mínimas (63) . Figura Nro. 
9 Vesícula xantogranulomatosa Un alto porcentaje las vesículas xantogranulomatosa se acompaña de cálculos y como complicaciones pueden observarse: colecistitis aguda, abscesos y fístulas, incluyendo algunos casos de Síndrome de Mirizzi (19) . La relación con el carcinoma vesicular no esta bien establecida ya que coexiste con litiasis en alto porcentaje, estos oscilan entre un 6 a 12 % (16,45) . Aspectos clínicos Clínicamente se presenta con una colecistitis aguda o crónica y puede coexistir en un alto porcentaje con litiasis vesicular (alrededor del 30 % a 66 (7, 58) ) . Puede presentarse como un síndrome coledociano por litiasis concomitante o por la fibrosis que involucra a la vía biliar constituyendo lo que se denomina Síndrome de Mirizzi. La existencia de una tumoración en hipocondrio derecho sumado a anorexia, pérdida de peso y a veces ictericia lleva a pensar en una neoplasia vesicular. Esta forma de presentación clínica se da en alrededor del 20 % y es más frecuente en hombres (12,19,7) . Figura Nro. 
10 Colecistitis xantogranulomatosa con marcados signos de sospecha de malignidad Diagnostico por imágenes La ecografía (Figura 10 y 11) es el método más útil seguido por la Tomografía. El diagnóstico por imágenes de vesícula xantugranu-lomtosa es posible 13 Figura Nro. 
11 Ecografia de una colecistitis xantogranulomatosa en pocos casos al mostrar engrosamiento de la pared vesicular sin invasión de estructuras vecinas, sobre todo en ausencia de litiasis. El engrosamiento de la pared generalmente es total pero puede ser parcial. La mucosa en su mayor parte esta conservada. La existencia de senos de Rokitansky-Aswchoff puede hacer sospechar el diagnóstico de adenomiomatosis. Se describe como propio de esta patología un halo o en banda hipoecoico en la pared vesicular (1) . Los diagnósticos más frecuentes son los de colecistitis aguda, litiasis vesicular y o barro biliar, colestasis , y tumor vesicular (1, 7,46) . Figura Nro. 
12 Tomografía computada. Vesícula que muestra lesión xantogranulomatosa que toma parte del cuerpo y fundus (Yabanoglu H y colab. 58) La tomografía (Figuraq 12) muestra las mismas características que en la ecografía pero puede evidenciarse con mayor nitidez el halo o banda hipoecoicas, formaciones nodulares, engrosamiento de la pared y el realce de la mucosa. El diagnóstico puede ser de sospecha de una xantogranuloma-tosis pero el diagnóstico diferencial con el carcinoma es difícil (44) . La importancia radica en que ningún estudio por imágenes puede descartar a prima fascia el cáncer de vesícula, por lo que el diagnóstico definitivo es siempre histopatológico. 
Otros estudios: En los casos que por imágenes se considera resecable y no existe una contraindicación quirúrgica la realización de una biopsia por punción no es necesaria. Esta queda reservada, ya sea con control ecográfico o tomográfico, ante la duda diagnóstica y sobre todo en pacientes que no quieren operarse o tienen contraindicaciones importantes. Tratamiento Los pacientes llegan a la cirugía más frecuentemente con el diagnóstico de carcinoma vesicular y menos con la presunción de tratarse de una xantogranulomatosis vesicular. La vía laparoscópica puede ser empleada para la exploración pero en general son colecistectomías muy dificultosas por las múltiples adherencias a órganos vecinos. La coexistencia de cáncer vesicular y xantogranulomatosis vesicular existe y el cirujano debe tomar una decisión difícil de emprender o no una resección hepática concomitante. Es necesario contar la posibilidad de realizar biopsias intraoperatorias. 
14 La literatura pone de manifiesto la alta tasa de conversión de la vía laparoscópica que llega al 80 % y de complicaciones intraoperatorias (31 %) (31, 1,54) . 
4) NEUROMATOSIS DE LA VESÍCULA BILIAR Concepto Consiste en una hipertrofia o hiperplasia del plexo neural autónomo de la pared vesicular caracterizado por la proliferación de fibras nerviosas, la neurogliosis y un aumento de células ganglionares. Puede estar asociada a una neoplasia endócrina múltiple tipo IIb (MEN IIB) y más raramente a una neurofibromatosis tipo I (MF1), síndrome de Cowden, poliposis juvenil, adenomas y adenocarcinoma de colon y Enfermedad de Hirschsprung. Se presenta bajo dos formas: la superficial o mucosa y la profunda o adventicial. En la primera afecta al plexo situado en la lámina propia por debajo del epitelio que tapiza la mucosa en el lado luminar de la muscularis. En la profunda está afectado el plexo por fuera de la muscularis y produce fibrosis de la pared. Puede asociarse a Colesterolosis y diverticulosis vesicular y se acompaña de un aumento de la actividad vesicular que se caracteriza por hipercontración, hiperexitabilidad e hiperexcreción. Clínicamente se manifiesta con dolor en el hipocondrio derecho, a veces de tipo cólico y una historia de intolerancia a las comidas grasa, distensión postprandial, náuseas vómitos y sialorrea. La presencia de esta sintomatología en ausencia de litiasis vesicular es altamente sugestiva de esta afección. El estudio con mayor sensibilidad para el diagnóstico es la ecografía que puede mostrar un engrosamiento de la pared vesicular y nada más. El diagnóstico definitivo es histológico, pero este debe ser muy cuidadoso. Tratamiento. Puede ser médico consistiendo en una dieta hipograsa y la administración de coleréticos y eventualmente antiespasmódicos. La realidad es que ante la prolongación de estas dietas se impone en definitiva la colecistectomía videolaparoscópica. E) VESÍCULA EN PORCELANA La vesícula en porcelana descripta por primera vez en 1929, se define como la calcificación de la pared de la vesícula biliar. (Figura 13) FiIgura Nro. 
13 Radiografia directa de abdomen. Vesícula en porcelana. 15 Se presenta en una frecuencia que puede oscilar entre el 0,06 al 0,08% de las colecistectomías (41) . No se sabe cuál es el mecanismo de producción de la misma, postulándose diferentes hipótesis entre las que se cuenta el trastorno del metabolismo del calcio, o un tipo especial de colecistitis crónica por hemorragia en la pared y posterior calcificación de la misma. Figura Nro. 
14 Ecobrafia y vesícula en porcelana resecada. Otra hipótesis la postula como una complicación de la colecistitis xantogranulomatosa, la litiasis vesicular y otras colecistitis crónicas. Esta afección se produce con mayor frecuencia entre la 5ta y 6ta década de la vida con una incidencia mayor en mujeres en relación 5 a 1 en relación con los hombres. Se ha asociado a la mayor incidencia de cáncer de vesícula biliar en los pacientes portadores de una vesícula en porcelana, en un porcentaje entre el 10 y 60 %. Actualmente este concepto está en revisión y se estima que la proporción es menor. En una revisión retrospectiva de casos de cáncer de vesícula solo un 0,14 y un 7% presentaba calcificación en algún lugar de la pieza extraída. ¿?? Sintomatología Muchos casos son hallazgos incidentales como consecuencia de una radiografía simple o un estudio de ecografía soli-citada por otra razón. La sintomatología por la que cónsultan los pacientes es aquella compa-tible con una litiasis vesicular, en forma de cólicos, intolerancia a los colecistoquineticos, dispepsia de tipo biliar con digestiones lentas en un 67%. Otros pacientes acuden a la consulta con síntomas compatible con colecistitis y en un pequeño porcentaje el diagnóstico es el resultado de un hallazgo incidental. Imágenes La radiografía directa de abdomen es uno de los medios más importantes para el diagnóstico mostrando la calcificación total o parcial de la vesícula. La Ecografía hepato-bilio-pancreática, que nos informa sobre la calcificación total o parcial de la vesícula, la presencia de litiasis vesicular, el estado de la pared, coexistencia de litiasis, estado de la vía biliar La tomografía computada en general confirma los hallazgos anteriores y darnos mayor información de otras patologías asociadas. capítulo Tratamiento Todavía hoy se tienen algunas controversias en el tratamiento de la vesícula en porcelana y en cuanto a la táctica a emplear. Es necesario ante todo, estadificar correctamente a los pacientes con la metodología diagnóstica detallada precedentemente, mediante la valoración de los antecedentes familiares y personales, la sintomatología y los métodos por imágenes. 
16 Figura Nro. 15 Vesicula con calcificaciones de la pared. Litiasis y abundante barro biliar rico en calcio (aspecto de masilla) característico en esta patología. Esta conducta tiene fundamento en la experiencia de Kwon (31) , que clasifican a los pacientes en tipo I y II de acuerdo a los signos encontrados. Los pacientes clasificaos como tipo I, con poca posibilidades de presentar cáncer de vesícula, son sometidos a una colecistectomía videolaparoscópica como Gold estándar de este tipo de patología, mientras que aquellos que están clasificados como tipo II, con posibilidades de coexistir con un cáncer de vesícula, son operados por vía laparotómica. Kianmansesh (27) , considera a esta patología como una lesión precancerosa al igual que los pólipos de más de 1.5 cm, quistes de vía biliar, por lo que indica el tratamiento quirúrgico. Es indudable, que en la actualidad puede haber cierto debate en cuanto a mantener una conducta expectante o someter al paciente a cirugía, pero es innegable que hay una relación de entre esta afección y el cáncer de vesícula en un mayor porcentaje que la población que no lo padece, por lo tanto es importante evaluar correctamente a los pacientes y someter a una cirugía laparotómica a aquellos altamente sospechosos de poder presenta un cáncer de vesícula, y aquellos pacientes, diagnosticados en forma incidental y de bajo riesgo, ofrecerles una colecistectomía videolaparoscópica que ha demostrado ser un método que en buenas manos presenta un bajo índice de complicaciones, una estancia hospitalaria menor y con un reingreso a la actividad laboral rápida. 17 e) Colecistopatías no litiásicas ni tumorales infrecuentes Colecistitis eosinofílica Se caracteriza por la gran infiltración de eosinófilos (mayor al 80 de los leucocitos) en la pared vesicular (28, 49) . Fue descripta por primera vez en 1949 por Abbot G (2) . Figura Nro. 
16 Corte histológico a pequeño aumento de una colecistitis eosinofílica. Clínicamente se presenta como una colecistitis aguda, frecuentemente litiásica y el diagnostico de colecistitis esosinofílica es efectuado principalmente por la anatomía patológica. Algunas veces pueden haber datos que contribuyan a sospecharla: un aumento de eosinófilos en sangre, gastroenteritis eosinofílica, síndrome hipereosinofilico, colangitis eosinofílica e infectación parasitaria (28,20,49) . La etiología es desconocida. La litiasis concomitante se explica en gran parte por la alteración motora provocada por la infiltración de la pared vesicular. 

18 BIBLIOGRAFÍA 1. ALBI AR, JALBANI I, MURLAZA G, HAMEED A: Outcomes of xanthogranulomatous colecistitis in laparoscopic era:a retrospective cohorte study. J Minim Access Surg 2013;9(3):109-115 2. ALBOT G, POILLEUX , OLLIVIER C, LIBAUDE H, CASCARIGNY P. Les colecistitis un eosi-nófilos. Presse Med. 1949;39:558-559. 3. ALBRIDGE M, GRUFFAZ F, CASTAING D, BISMUTH A: Adenomyomatosis of the gallbladder. A premalignant lesion? Surgery 1991;109:107-110. 4. BARIE PS, FISCHER E: Acutde acalculous cholecystitis. J Am Coll Surg 1995;180: 232-244. 5. BIELEFELD K, SALIGRAM S, ZICKMUND SL, DUDEKULA A, OLYAEE M, YADAU D: Cholecystectomy for biliary dyskinesia; how did we here? Dig Dis Sci 214;59(12): 2850-2863. 6. BRUGGE WRS, FRIDMAN LS: A new endoscopic procedure provides insigh into an old disease acute acalculous chole-cystitis. Gastroenterology 1994: 106(6) 1718-1720. 7. CANULLAN CM, PETRACCHI E, BAGLIETTO N, DI SUMMA S, QUESADA BM, ALVAREZ RODRIGUEZ JE, CHIAPPETTA PORRAS LT: Colecistitis xantugranulomatosa. Rev Argent Cirug 2014; 106(1):15-18. 8. CLAESSON BE: Microflora of the biliary tree and liver –clinical correlates. Dig Dis 1986;4:93-118 9. CORAZZIARI ES, COTTON PB. Los trastornos de la vesícula y del esfínter de Oddi. REv. Gastroenterol Mex 2010; 75(4): 472-479. 10. CHANG BJ, LIM SH, PARK HY y colab.: Distinguishing xanthogranulomatous cholecystitis from the wall-thickening type of early-stage gallbladder cancer. Gut Liver 2010;4:518-523. 11. CHOU CK, LEE KC, CHAN CC y colab.: Early percutaneous cholcystostomy in severe acute colecistitis reduces the complication rate and duration of hospital stay. Medicine (Baltimore) 2015;94(27):E 1096 12. CHRISTENSEN AH, IS

Chronic Stress, Cortisol Dysfunction, and Pain: A Psychoneuroendocrine Rationale for Stress Management in Pain Rehabilitation

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Pain is a primary symptom driving patients to seek physical therapy, and its attenuation commonly defines a successful outcome. A large body of evidence is dedicated to elucidating the relationship between chronic stress and pain; however, stress is rarely addressed in pain rehabilitation. A physiologic stress response may be evoked by fear or perceived threat to safety, status, or well-being and elicits the secretion of sympathetic catecholamines (epinephrine and norepinepherine) and neuroendocrine hormones (cortisol) to promote survival and motivate success. Cortisol is a potent anti-inflammatory that functions to mobilize glucose reserves for energy and modulate inflammation. Cortisol also may facilitate the consolidation of fear-based memories for future survival and avoidance of danger. Although short-term stress may be adaptive, maladaptive responses (eg, magnification, rumination, helplessness) to pain or non–pain-related stressors may intensify cortisol secretion and condition a sensitized physiologic stress response that is readily recruited. Ultimately, a prolonged or exaggerated stress response may perpetuate cortisol dysfunction, widespread inflammation, and pain. Stress may be unavoidable in life, and challenges are inherent to success; however, humans have the capability to modify what they perceive as stressful and how they respond to it. Exaggerated psychological responses (eg, catastrophizing) following maladaptive cognitive appraisals of potential stressors as threatening may exacerbate cortisol secretion and facilitate the consolidation of fear-based memories of pain or non–pain-related stressors; however, coping, cognitive reappraisal, or confrontation of stressors may minimize cortisol secretion and prevent chronic, recurrent pain. Given the parallel mechanisms underlying the physiologic effects of a maladaptive response to pain and non–pain-related stressors, physical therapists should consider screening for non–pain-related stress to facilitate treatment, prevent chronic disability, and improve quality of life.

P ain is a leading cause of disability, decreases in work productivity, poor quality of life, and rising medical expenses.1,2 Pain is also a primary symptom driving patients to seek physical therapy, and its attenuation commonly defines a successful outcome.3,4 Patient evaluation and differential diagnosis require clinicians to differentiate among a broad range of potential sources of pain. To simplify this process, physical therapists are trained to identify and rule out “red flags” and “yellow flags” prior to initiating treatment. Although red flags generally refer to symptoms of nonmusculoskeletal origin (eg, visceral pain), yellow flags are used to signify psychosocial components such as fear and catastrophizing behaviors.5,6 Similarly, although red flags warrant referral, yellow flags are meant to warn clinicians that treatment is likely to be complicated by psychological variables and prognosis may be fair.5,6 Physical therapists are becoming increasingly proficient in the identification and treatment of yellow flags; however, outcomes vary by individual, and the influence of non–pain-related stress is worthy of consideration. A pain-induced stress response is elicited by a magnified perception of pain as threatening or dangerous (catastrophizing) and often manifests as fear and avoidance of painprovoking stimuli.2,7,8 The overall literature suggests that exaggerated psychosocial responses to acute pain are maladaptive and likely to intensify the pain experience and impede recovery.2,7–10 A large number of studies examining risk factors for pain report an association between musculoskeletal pain and pain-related psychosocial stress, such as fear, catastrophizing, and negative coping.1,2,7–9 The fearavoidance model (FAM) describes 2 alternative responses to the experience of pain; a fear-avoidance or catastrophizing response may prolong the pain experience and augment a cycle of chronic pain and disability, whereas confrontation may break the pain-fear-avoidance cycle and promote recovery.2,7–9 This approach to chronic pain management is occasionally used by physical therapists with techniques such as graded exercise and graded exposure.11 Although these methods may be used to promote confrontation of pain-related fears, similar exaggerated responses to non–painrelated stressors may initiate, exacerbate, or prolong the pain experience. A greater understanding of the detrimental role of an exaggerated response to pain or non–painrelated stressors in perpetuating chronic pain and disability requires a broad understanding of the underlying sympathetic and neuroendocrine mechanisms involved. The first aim of the current article is to review the physiologic stress response and convey the parallel mechanisms underpinning maladaptive responses to pain and non–painrelated stressors. The second aim is to underscore the role of the physiologic stress response in exacerbation of the pain experience and the development of chronic symptoms. Finally, the overarching goal of this article is to highlight the importance of addressing and managing the fearbased perception of potential stressors as threatening for the effective and long-term treatment of pain. Although life-threatening psychological symptoms may warrant referral, patient education regarding the juxtaposed psychological and physiologic relationship between pain and stress, in addition to coping skills, may be utilized to minimize pain and disability and maximize quality of life.

The Stress Response—the Hypothalamic-PituitaryAdrenal (HPA) Axis and Cortisol Neurologically, humans function on a continuum between sympathetic (fight or flight) and parasympathetic (rest and digest). The sympathetic nervous system promotes catabolic tissue breakdown and fat metabolism to mobilize glucose for energy and promote arousal, alertness, motivation, and goal-directed behavior.12 At the other end of the spectrum, the parasympathetic nervous system promotes healing, repair, immunity, and the anabolic growth required for restored energy reserves and longevity.12 Needless to say, a delicate balance between sympathetic and parasympathetic activity is critical for long-term physical and psychological health. Cortisol is a vital catabolic hormone produced by the adrenal cortex of the kidney.13 It is released in a diurnal fashion, with blood levels peaking in the morning to facilitate arousal and steadily declining thereafter.14,15 Throughout the day, cortisol maintains blood glucose and suppresses nonvital organ systems to provide energy to an actively functioning brain and neuromuscular system.16 Cortisol is also a potent anti-inflammatory hormone; it prevents the widespread tissue and nerve damage associated with inflammation.16 In addition to its paramount role in normal daily function, cortisol is a key player in the stress response. In the presence of a physical or psychological threat, cortisol levels surge to provide the energy and substrate necessary to cope with stressprovoking stimuli or escape from danger.13,17 However, although a stress-induced increase in cortisol secretion is adaptive in the shortterm, excessive or prolonged cortisol secretion may have crippling effects, both physically and psychologically.16 –18 The Acute Stress Response A “stressor” is any stimulus or event that evokes a physiologic stress response, commonly referred to as a state of “stress” or “anxiety.” A stressor may be a physical or psychological threat to safety, status, or wellbeing; physical or psychological demands that exceed available resources; an unpredictable change in environment; or an inconsistency between expectations and outcomes.7,19,20 Whether the stressor is pain or non–pain-related (eg, work overload, financial troubles, social embarrassment), the perception of uncontrollable or unpredictable environmental demands that exceed coping resources is likely to evoke a physiologic stress response, manifesting as a feeling of uneasiness or impending doom, rumination or worry, and avoidance of stressprovoking stimuli.1,2,7,20 However, the perception of environmental stimuli as threatening or frightening varies by individual; therefore, the same fear-based stressor that evokes a stress response in one individual may be innocuous to another. Fear of the worst possible outcome (eg, unemployment, bankruptcy), fear of social embarrassment, fear of pain, or fear of failure activates the amygdala, a portion of the brain’s limbic system.21 The amygdala responds to fear or danger by initiating an immediate sympathetic response, followed shortly thereafter by a neuroendocrine response, in an instinctive attempt to restore homeostasis and promote survival.13,15,22,23 Maladaptive cognitive appraisals or beliefs regarding the threatening nature of potential stressors may promote an exaggerated physiologic stress response that is likely to initiate, exacerbate, or prolong the pain experience.20,24,25 Importantly, pain itself is a potential stressor, and a maladaptive perception of pain as threatening or frightening may evoke an exaggerated physiologic stress response, thereby perpetuating chronic pain and disability. In the initial stage of the acute stress response, the amygdala signals the brain stem to release sympathetic adrenergic catecholamines, norepinephrine and epinephrine.15,26 Once released into the blood flow, catecholamine neurotransmitters increase heart rate, blood pressure, and respiration; vasoconstrict arterioles; and stimulate sweat secretion and pupillary dilation.12 Importantly, this short-term sympathetic response is proinflammatory, functioning to destroy antigens, pathogens, or foreign invaders; adrenoreceptor antagonists have been shown to inhibit stress-induced inflammation and cytokine production by blocking the proinflammatory effects of norepinepherine.13,26,27 Although the role of the sympathoadrenal medullary response in chronic pain is important to consider, the details are beyond the scope of this article. While sympathetic neurotransmitters regulate the initial stage of the acute stress response, a neuroendocrine response follows in a delayed but prolonged and gene-mediated fashion.26,28 Upon the perception of stress, the amygdala activates the HPA axis by signaling the hypothalamus to release corticotropinreleasing hormone (CRH).17 This hormone then triggers the release of adrenocorticotropic hormone (ACTH) from the anterior pituitary, and ACTH stimulates the release of cortisol from the adrenal cortex.14 Approximately 15 minutes after the onset of stress, cortisol levels rise systemically and remain elevated for several hours.13,22 Increased levels of cortisol mobilize glucose and tissue substrates for fuel, suppress nonvital organ systems, and decrease inflammation to allow forthe effective management of stress.16 The critical anti-inflammatory role of cortisol may be emphasized by the countless inflammatory disorders commonly treated with its synthetic pharmaceutical replacement, corticosteroids.29 The Chronic Stress Response Stressful events are inevitable in daily life, and overcoming obstacles is inherent to success. Although it may not be realistic to live and work in a world free of stressors, humans have the capacity to control what they perceive as stressful and how they respond to it.20 A short-term stress response to pain or non–painrelated stressors may serve an adaptive function to promote survival or motivate success; however, a chronic stress response may be catastrophic.15,17 Exaggerated or recurrent negative cognitions, rumination or worry, magnification, and helplessness are all maladaptive catastrophizing responses to pain or non–pain-related stress that may prolong cortisol secretion.30 –33 Similar alterations in cortisol levels have been reported following laboratoryinduced stress, self-reported stress, and a catastrophizing response to pain.20,30,31,34,35 Whether the stressprovoking stimulus is pain or non– pain-related, chronic reactivation of the stress response and repeated surges of cortisol result in cortisol dysfunction. The overall literature suggests several possible neuroendocrine alterations underlying cortisol dysfunction: depletion of cortisol, insufficient free (unbound) cortisol, impaired cortisol secretion or CRH function, glucocorticoid receptor (GR) resistance or down-regulation, or hypersensitivity of the negative feedback system.18,36 –39 Therefore, although cortisol depletion following prolonged or excessive secretion may contribute to its dysfunction, there are additional explanations to consider. Under normal conditions, cortisol binds to the GR and acts as an antiinflammatory.15,36 However, prolonged or excessive cortisol secretion may result in a compensatory down-regulation or resistance of the GR that blocks cortisol binding, similar to the mechanism underlying insulin-resistant diabetes.28,36 It also has been suggested that extreme surges in cortisol may increase its affinity for the mineralocorticoid receptor (MR), and when bound to the MR, cortisol has proinflammatory effects.26 In either case, elevated inflammatory by-products may damage the GR, thereby compounding cortisol dysfunction.39 Additionally, impaired binding to the GR may disrupt the negative feedback mechanism by which cortisol normally inhibits the continued release of CRH when its levels are sufficient.36 Corticotropin-releasing hormone has been reported to activate inflammatory mast cells, stimulate the release of norepinepherine (a proinflammatory sympathetic neurotransmitter) from the locus coeruleus, and upregulate glutamate and N-methyl-Daspartate (NMDA) in the amygdala to condition a fear-based stress response.15,36,38,40 It also has been reported that non–pain-related activation of CRH receptors in the amygdala may trigger pain in the absence of tissue damage and increased excitatory input may hyperpolarize postsynaptic potentials, rendering the amygdala resistant to inhibitory input from the prefrontal cortex.35,40 Although research has yet to identify exactly which mechanisms underlie the process of stress-induced cortisol dysfunction, its etiology is likely a combined, multifactorial, and cyclical process that may be tissue specific and vary by individual and environmental factors.

Regardless of the neuroendocrine mechanisms involved, the long-term effect of chronic stress remains the same: cortisol fails to function. In an animal model, blunted corticosterone (equivalent to cortisol in a rat) levels were observed after 2 weeks of repeated restraint stress, and the constant stress of morphine withdrawal produced hypocortisolism after 8 days.36 In humans, stressinduced inflammation has been implicated in diseases such as osteoporosis, rheumatoid arthritis, myopathy, fibromyalgia, chronic fatigue syndrome, chronic pelvic pain, temporomandibular joint dysfunction, chronic low back pain, sciatica, and more.14,31,36,41,42 Cortisol is a potent anti-inflammatory, and its failure to function results in an unmodulated inflammatory response to physical pathogens, unrecognized proteins, or psychological stressors.15,36 Inflammation induces oxidative and nitrosative stress, free radical damage, cellular death, aging, and systemic tissue degeneration.43,44 Signs and symptoms of stress-induced cortisol dysfunction include bone and muscle breakdown, fatigue, depression, pain, memory impairments, sodium-potassium dysregulation, orthostatic hypotension, and impaired pupillary light reflex.36 Furthermore, stress-induced widespread inflammation may be the final straw in a multifactorial chain of events contributing to hundreds of idiopathic inflammatory autoimmune diseases.15,36 The HPA Axis and Cortisol: Influences on Pain A large body of evidence is dedicated to elucidating the relationship between pain and stress. Numerous prospective studies have reported baseline anxiety scores to be signifi- cant predictors of pain, depression, and a reduced quality of life.1,41,45– 48 Importantly, pain itself is a stressor, and a maladaptive response to acute pain may intensify the pain experience and condition a sensitized physiologic stress response to painprovoking stimuli.21,24,25,49 Exaggerated, prolonged, or recurrent activation of a sensitized stress response to pain or non–pain-related stressors may initiate or exacerbate pain and disability.16,41,45 Although the relationship between pain and stress is widely accepted, the underlying neuroendocrine mechanisms involved are less understood. The Acute Stress Response: Influences on Pain Under normal conditions, cortisol secretion during an acute stress response serves to mobilize glucose reserves for energy, inhibit pain and non–vital organ systems, and promote an adaptive fight-or-flight response.16 Additionally, stressinduced cortisol secretion may facilitate the formation of a fear-based memory conditioned to elicit a sensitized fight-or-flight response to promote survival and avoidance of future threat.50 However, these effects may be specific to the fear or stress-provoking stimuli. For example, whereas cortisol secretion during a non–pain-related stress response (eg, public speaking) may distract attention from a concurrent painful stimulus, thereby inhibiting pain, cortisol secretion in response to pain (where pain is the stressor) may intensify its experience and condition a fear-based memory of pain.24,25,49 Whatever the perceived threat or focus of attention may be, excessive cortisol secretion is likely to intensify its experience, facilitate the formation of a fear-based memory, and condition a sensitized physiologic stress response.20 The amygdala regulates the perception of fear and the conditioning of a learned physiologic stress response to negatively appraised emotional stimuli.21,50,51 Numerous studies have shown associations between cortisol and increased levels of actiity in the amygdala during states of anxiety and fear.23,35,40,51–54 Animal studies have demonstrated that cortisol promotes dendritic growth and strengthens synaptic connectivity in the amygdala to facilitate the formation of fear-based emotional memories by increasing glutamate levels, up-regulating NMDA receptors, potentiating prolonged calcium uptake, and increasing levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF).23,35,40,51,55 It also has been reported that lesions of the amygdala block the conditioning of a fearbased stress response and inhibit the progression from acute to chronic pain (ie, chronic reactivation of a fear-based memory of pain).23,40,56 In a systematic review of 48 human functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies examining brain regions involved in fear conditioning, the amygdala was reported to be the most consistently activated across all studies.54 Although the role of the amygdala in the fear response is widely accepted, the additional brain regions involved are less agreed upon. The hippocampus, cingulate cortex, insula, caudate, and dentate gyrus have all been considered to play a role in the formation of fear-based memories.22,52–54 However, some fMRI studies in humans have shown that during an acute stress response, a decrease in amygdala-hippocampal connectivity was associated with elevated salivary cortisol.53,57 While the hippocampus is a key player in the encoding and retrieval of long-term memory under normal conditions, recent studies hypothesized that humans utilize alternative pathways to consolidate emotional fear-based memories during episodes of acute stress.23 Furthermore, under normal conditions, the hippocampus may tonically inhibit the amygdala and hypothalamus, thereby reducing hyperactivity of the HPA axis.15,17 It has been suggested that decreased hippocampalactivity during acute stress, and longterm hippocampal atrophy following chronic stress, may disinhibit the amygdala and disrupt the balance between hippocampal and amygdaloid regulation of the HPA axis.22,51 To summarize, the amygdala interprets a potential stressor as threatening or frightening and elicits cortisol secretion; cortisol facilitates the formation of a fear-based memory by conditioning maladaptive emotional responses in the amygdala, thereby increasing HPA axis activation.24,25,49 Importantly, cortisol-induced memory formation may be specific to the focus of attention during an acute stress response, and the prefrontal cortex may exacerbate or attenuate amygdala activity and cortisol secretion.17,20 Human studies have demonstrated that cortisol levels rise in anticipation of a stressful event and elevations vary by magnitude of perceived threat.13,20,22 A verbally induced nocebo effect (whereby negative expectation enhances the pain experience) was shown to elicit an increase in pain intensity and cortisol secretion during laboratoryinduced ischemic pain, and noceboinduced pain (but not ischemic pain alone) was successfully reversed with diazepam, a common antianxiety medication.24 Similarly, attention to a stressor before or during its occurrence is likely to elevate cortisol secretion and condition a sensitized, fear-based stress response.20,58 Magnification, helplessness, and rumination are 3 catastrophizing responses whereby attention to pain as a stressor, in addition to worry and passive coping, prolong the stress response and elevate cortisol secretion.30 –33 Similar alterations in cortisol have been demonstrated in studies examining a catastrophizing response to pain, negative cognitive appraisals or pessimistic beliefs about life events, preexamination stress in medical students, and work overload in hospital employees.20,30 –32,58 Whether the stressor is pain or non–pain-related, cortisol secretion is likely to contribute to the consolidation of fear-based emotional memories that are readily recruited by nonthreatening stimuli and conditioned to reactivate the stress response. The Chronic Stress Response: Influences on Pain Chronic reactivation of a sensitized stress response exhausts the HPA axis, and cortisol dysfunction is commonly implicated in idiopathic pain and inflammation.14,16,32,36,41 Chronic stress-induced hypocortisolism has been well documented and linked to pain somatization disorders, such as fibromyalgia, chronic fatigue syndrome, chronic pelvic pain, and temporomandibular disorder.14,15,41 Long-term stress has been shown to attenuate the cortisol awakening response and contribute to morning fatigue, pain, and inflammation.59,60 In a study of 121 middleaged adults, a blunted cortisol awakening response was predictive of pain and fatigue later that day.41 Similarly, hypocortisolism has been associated with low back pain, and a low cortisol awakening response was associated with leg pain intensity, pain catastrophizing, and low coping scores in 42 patients diagnosed with lumbar disk herniations.33,61 Furthermore, long-term follow-up investigations have suggested a predictive relationship between hypocortisolism and new-onset musculoskeletal pain.38,41 Acute pain is a stressful stimulus that is likely to elicit cortisol secretion and is commonly associated with hypercortisolism, whereas repeated or magnified cortisol secretion following maladaptive responses to acute pain or a non–pain-related stressor is likely to perpetuate hypocortisolism and chronic, recurrent pain (Figure).14,15,36,41 Although the overall evidence suggests an association between hypocortisolism and chronic pain, several studies have reported hypercortisolism in chronic pain conditions, and the temporal aspects of cortisol dysfunction may depend on the magnitude and duration of perceived threat.13,20,22,25 For example, short-term exaggerated responses to daily stressors may cause repeated short-term surges of cortisol secretion that rapidly exhaust cortisol levels, presenting as recurrent episodes of hypercortisolism followed by hypocortisolism and pain.13,16,36 Alternatively, a prolonged or constant low-amplitude stress response may perpetuate constant pain and prolonged hypocortisolism.62 Additionally, the varying temporal aspects of the relationship between cortisol dysfunction and pain may be attributed to different underlying mechanisms of cortisol dysfunction (previously discussed). For example, depletion of circulating free (unbound) cortisol may cause short-term hypocortisolism, whereas inflammatory damage to the GR receptor may cause more long-term effects. To summarize, the temporal aspects of the relationship between pain and cortisol dysfunction may vary based on the specific parameters of the individualized stress response (duration and magnitude of perceived threat), the varying mechanisms of cortisol dysfunction (eg, sufficient free cortisol levels, GR receptor dysfunction), and countless environmental or situation-specific factors. Although these inconclusive hypotheses require clarification by future study, it is reasonable to conclude that cortisol dysfunction is likely to contribute to the development of chronic pain.

Cortisol is a potent anti-inflammatory hormone, and its dysfunction is likely to result in widespread inflammation following the reactivation of an acute proinflammatory stress response. Studies have shown associations among inflammatory cytokines, stress-related chronic pain, and salivary hypocortisolism.26,63 There are countless mechanisms by which widespread inflammation may contribute to pain, as pain is a definitive component of the inflammatory response. Reactivation of a sensitized stress response in the presence of physical or psychological threat or fear elicits the release of proinflammatory sympathetic catecholamines, and the impaired antiinflammatory function of cortisol may intensify and prolong a formerly short-term inflammatory response.17 Similarly, following physical injury under normal conditions, localized secretion of inflammatory cytokines initiates the healing process and lowers nociceptor thresholds to elicit a protective pain response. However, physical injury during a state of stress-induced hypocortisolism may result in a persistent inflammatory response that impairs healing. Additionally, prolonged elevation of inflammatory cytokines sensitizes nociceptors, manifesting as an increase in pain sensitivity. Furthermore, continuous reactivation of the stress response by unmodulated inflammatory mediators and conditioned emotional hyper-responsiveness may compound the effects of inflammation, reinforce a conditioned stress response, and amplify the cycle of stress, inflammation, and pain.15,36 Inflammation produces free radical byproducts, and oxidative and nitrosative stress damage healthy tissue.43,44 Accumulation of free radicals over time underlies the aging process, and oxidative stress may be responsible for widespread tissue degeneration. Osteoporosis, myopathies, and idiopathic neuropathies are common manifestations of widespread inflammation, and pain is a common side effect of these conditions.13–16 To complicate the process, inflammation widens gap junctions in the blood brain barrier and intestinal lining, allowing for harmful toxins and large foreign bodies (unrecognized by the immune system) to breach the protective barriers and exacerbate the inflammatory response.26 Furthermore, widespread inflammatory hypersensitivities to unrecognized proteins may give rise to autoimmunity, whereby the immune system mistakenly attacks healthy tissue.15,16 Additionally, widespread inflammation and free radical binding to healthy cells may create abnormal growths or cancerous cells.64 Low cortisol awakening responses have been associated with poor overall health, acquired immunodeficiency syndrome, and cancer.64 Ultimately, the damaging effects of widespread inflammation may contribute to the multifactorial etiology of countless pathologies.43,64,65 Although genetics and environmental exposures may be unavoidable, a conditioned physiologic response to a maladaptive psychological perception of threat may be a modifiable contributing factor. Low levels of serotonin have been widely implicated in the etiology of pain and impaired inhibition of nociceptive transmission in the spinal cord.66 Selective serotonin reuptake inhibitor antidepressant medications are frequently prescribed for pain relief.66 Serotonin is synthesized from the amino acid, tryptophan, and inflammatory activation of the indoleamine 2,3-dioxygenase enzyme activates tryptophan breakdown into kyneurine and quinolinic acid (tryptophan catabolites [TRYCATs], or by-products of tryptophan catabolism).43,44 Activation of the TRYCAT pathway depletes tryptophan availability for serotonin synthesis and has been associated with depression, anxiety, and pain.43,44 Additionally, quinolinic acid is a strong NMDA agonist with neurotoxic effects that may exacerbate pain via hippocampal degeneration.43,44 Reduced hippocampal volume has been reported to be directly correlated with selfreported pain intensity and chronic stress.55,67 Therefore, chronic stress and inflammation may contribute to pain and depression by TRYCATinduced serotonin depletion and hippocampal degeneration. Chronic stress and lack of control over life experiences when outcomes fail to meet expectations may manifest as a sense of helplessness or hopelessness.19 After repeated disappointments and failures to achieve success, humans are likely to give up when they feel a loss of control. Although chronic fears, challenges, and unexpected events define anxiety, repeated failures, giving up, helplessness, and hopelessness are all characteristics of depression.68 Similarly, chronic pain and repeated failures in pain management are likely to be perceived as a lack of control over health and may manifest as depression. In either case, the transition to depressive symptoms should be addressed and prevented by modifying the way pain or non– pain-related stressors are perceived and managed. Clinical Implications: Assessment and Treatment Pain is a leading cause of disability and the number one symptom driving patients to seek physical therapy. Although faulty ergonomic practices, postural strain, and repetitive overuse microtrauma must be addressed for the effective treatment of musculoskeletal pain, individuals in the same environment with equivalent ergonomic and postural demands do not all experience pain, and a dysfunctional HPA axis may mediate this discrepancy. Although the factor initiating treatment may be musculoskeletal in origin, a chronic stress response (to pain or non–pain-related stressors), cortisol dysfunction, and widespread inflammation may initiate, exacerbate, or prolong the pain experience, impair healing, and perpetuate chronic disability. Screening tools such as the Pain Catastrophizing Scale and the Fear-Avoidance Beliefs Questionnaire are becoming increasingly common in clinical practice and utilized to identify maladaptive responses to pain.5,6,9 However, in the physical therapy setting, there is less emphasis on the role of non–pain-related stress in the pain experience. Prior to addressing non–pain-related stress in pain management, it is important to identify patients most likely to benefit from stress management. Objective measures of cortisol may be obtained from blood, saliva, urine, or hair; however, laboratory tests may not be appropriate for the physical therapy setting, and each test has specific limitations. Alternatively, there are a multitude of subjective measures of self-reported stress that may be easily integrated into the screening process. The Perceived Stress Scale, the Impact of Events Scale, the Daily Stress Inventory, and the State-Trait Anxiety Inventory are reliable and valid measures of stress that have demonstrated varying associations with objective measures of cortisol.69 –72 However, different scales measure different components of stress; for example, the Perceived Stress Scale is a measure of chronic stress (within the previous 30 days), and the StateTrait Anxiety Inventory is a measure of current stress-related symptoms (state) and characteristics of an anxious personality type (trait).70,72 Coping scales also have been created to identify patients with poor stress management skills. The ConnorDavidson Resilience Scale, the Resilience Scale for Adults, and the Brief Resilience Scale received the best psychometric ratings in a review of resilience scales for adaptive coping styles.73 There is a plethora of stress-related outcome measures and screening tools, each with unique advantages and disadvantages. Following the identification of stress or maladaptive coping skills during initial screening, educating patients about the role of stress in the pain experience may allow for cortical inhibition of emotional fear-based responses to nonthreatening stimuli.20,24,25 Additionally, awareness of the influence of non–pain-related stress in the pain experience may allow patients to address non–painrelated stressors, thereby facilitating pain rehabilitation. Physical therapists also may address musculoskeletal or ergonomic contributions to pain that may be exacerbated by aberrant posture associated with psychological stress (eg, stressrelated postural dysfunction with prolonged computer use at work). However, in cases of severe stress or mental illness, the physical therapist should refer patients to the proper health care provider for a multidisciplinary team approach to rehabilitation. In a recent case report of multidisciplinary stress management interventions, biofeedback administered by a physical therapist and psychotherapy administered by a clinical psychologist were successfully implemented to facilitate the long-term resolution of neck pain and disability.74 Mindfulness-based interventions and cognitive-behavioral therapy have been suggested for pain or stress management, and improvements are thought to be mediated by prefrontal modulation of amygdala activity with reappraisal of faulty beliefs and restructuring of negative cognitions.75 However, although correcting maladaptive responses to nonthreatening stimuli is important to minimize stress, it may only apply if individuals are falsely appraising nonthreatening stimuli as threatening. The function of the physiologic stress response is to promote survival, and when a real threat exists, fear induces a stress response to motivate survival, success, or goal achievement. Therefore, if the stressor or threat is real, such as a quarrelsome coworker or financial troubles, the optimal solution may be confrontation to address the underlying cause of stress (rather than reappraisal). Although the achievement of success and avoidance of danger are not always possible or optimal, managing failure and unexpected events, accepting challenges, and confronting fears may drive success and prevent an overactive stress response. Ultimately, to effectively manage chronic stress and prevent its debilitating long-term effects, individuals must identify the fear that underlies the stress response (be it physical, psychological, social, or environmental), assess its rationality (threatening or nonthreatening), and address it (confrontation or cognitive reappraisal). Conclusion Although stressful events may be an inevitable part life, a prolonged or exaggerated response to pain or non–pain-related stressors may intensify sympathetic and neuroendocrine activity, exhaust cortisol, and perpetuate widespread pain and inflammation. Elevated cortisol levels following acute stress may facilitate the consolidation of fearbased emotional memories and condition a sensitized physiologic stress response. Negative appraisals or maladaptive beliefs, a hypervigilant response to stressful stimuli, cognitive inflexibility, and passive or avoidant coping may contribute to prolonged or frequent activations of the HPA axis. Following chronic reactivation of the HPA axis, cortisol dysfunction and inflammation may directly facilitate pain transmission via impaired modulation or repeated nociceptor activation by inflammatory mediators. Secondary effects of widespread inflammation may include autoimmune hypersensitivities, inflammation-induced widespread oxidative or free radical damage, and idiopathic inflammatory tissue degeneration. Serotonin depletion and hippocampal degeneration are likely to compound the effects of inflammation on pain and depression. However, there are a multitude of mechanisms by which inflammation, stress, and pain are related and the underlying processes are likely multidirectional and cyclical in nature. Future study is needed to identify patients most likely to benefit from stress management and those most appropriate for referral. Ultimately, the early identification of stress and the incorporation of stress management education into pain rehabilitation may facilitate effective pain management, prevent the transition to chronic and depressive symptoms, minimize disability, and improve quality of life.

Referencia; Volume 94 Number 12 Physical Therapy
K.E. Hannibal, PT, DPT, Rehabilitation Science Doctoral Program, University of Florida, PO Box 100154, Gainesville, FL 32610- 0154 (USA). Address all correspondence to Dr Hannibal at: hannibal@ufl.edu. M.D. Bishop, PT, PhD, Department of Physical Therapy, University of Florida, Gainesville. [Hannibal KE, Bishop MD. Chronic stress, cortisol dysfunction, and pain: a psychoneuroendocrine rationale for stress management in pain rehabilitation. Phys Ther. 2014;94:1816–1825.] © 2014 American Physical Therapy Association Published Ahead of Print: July 17, 2014 Accepted: July 6, 2014 Submitted: December 9, 2013


Lesser Known Facts About Tryptophan Side Effects

Resultado de imagen de triptófano

The Case Against Taking L-Tryptophan Supplements



Tryptophan side effects, contrary to claims made by many influential experts, are rather serious. Many nutritional supplement manufacturers and promoters advertise and market the substance as an exceedingly safe natural health product –with a preferential emphasis on numerous alleged benefits (e.g., fights depression, anxiety, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), premenstrual syndrome (PMS), and is a natural sleeping aid).

Yet, tryptophan side effects are seldom, if ever, mentioned or explained in a comprehensive manner, giving the impression that such data don't exist (or that there are only benefits of tryptophan).
The widespread unison agreement among experts and marketers in support of tryptophan's safety (and effectiveness) is reminiscent of an observation made by the entrepreneur and author Seth Godin:

“It's easy to pretend expertise when there's no data to contradict you.”

Fact is, there is plenty of solid data on tryptophan that contradict the mainstream perspective. Tryptophan side effects are numerous, and several of them are quite problematic.

The plethora of scientific research suggests that, generally, it is best to avoid consuming L-tryptophan as a stand-alone, individual nutritional supplement on a long-term basis in order to prevent the deterioration of your health due to some rather grave tryptophan side effects.

Inmunología en infecciones de protozoos y helmintos


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5. INMUNIDAD FRENTE A PROTOZOOS Y HELMINTOS

5.1. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LAS INFECCIONES POR PARÁSITOS.

a) Producen infecciones crónicas con lesión tisular.
b) Gran parte de los parásitos que infectan a los humanos provocan vigorosas respuestas del sistema inmune, pero que generalmente son incapaces de eliminar por completo el organismo invasor, aun cuando puedan suprimir efectivamente la enfermedad (preinmunidad o inmunidad esteril). El sistema inmune mantiene bajo control el número de parásitos, evitando de esta forma la enfermedad. Si por algún motivo la inmunidad del huésped se ve alterada, se producira una exacerbación de la enfermedad. Ej: T. gondii en enfermos de SIDA.
c) Protozoos y Helmintos son mayores que bacterias y van a tener un número alto de Ag y de mayor calidad. En los parásitos con ciclos complicados puede haber un Ag específico de cada fase del ciclo. También se dan casos de inmunidad concomitante en la que la presencia de un gusano adulto protege al huésped contra la infección de otras larvas de la misma especie.
d) Las infecciones parasitarias suelen ser crónicas y la muerte del huésped supone una desventaja para el parásito. Los parásitos están bien adaptados al huésped y suelen ser muy específicos. Las consecuencias de la infección crónica:
– Presencia de Ag circulantes.
– Estimulación antigénica.
– Formación de complejos inmunes continuamente. Esto puede ocasionar glomerulonefritis, como en las infecciones por Plasmodium.
e) Dentro de una misma especie, las cepas suelen variar en su resistencia a la infección por un parásito, lo que depende de los genes implicados en la respuesta del SI. Los genes no ligados al MHC tienen especial importancia en este punto; ej.: la resistencia innata a L. donovani, en los ratones, esta determinada por el gen Lsh.
f) Los niveles de Ig son elevados de modo característico, en:
– Tripanosomosis y paludismo: tiene elevada la IgM.
– Infecciones por Helmintos: tienen elevada la IgE.
– Paludismo y leishmaniosis visceral: tienen elevada la IgG.
g) La esplenomegalia es notable y existen pruebas de que los Ag parasitarios estimulan y actúan como mitógenos policlonales de linfocitos. Otras veces hay inmunosupresión o inmunopatología.
h) Los parásitos han desarrollado varios mecanismos de defensa para eludir la respuesta del SI.
i) La inmunidad innata es debil y poco efectiva.

5.2. MECANISMOS EFECTORES.

La respuesta del SI varia según el parásito:
– La respuesta celular es más eficaz contra los protozoos intracelulares.
– La respuesta humoral es más eficaz contra los parásitos extracelulares
Macrófagos y PMN (neutrófilos y eosinófilos) e incluso plaquetas ayudan a la defensa del huésped frente al parásito (controlan la multiplicación y diseminación de los parásitos residentes). La localización de estas células efectoras en el lugar de la infección es fundamental para frenarla. En la respuesta de estas células intervienen citocinas, LT y macrófagos en su mayoría, que van a:
a) Activar ó atraer a otras células efectoras, como los PMN.
b) Activar a las células endoteliales para:
– Inducir liberación de otros citocinas en las células endoteliales que pueden actuar sinérgicamente, para producir la respuesta inflamatoria.
– Secretar metabolitos reactivos de oxígeno que son tóxicos para el parásito, pero también para el huésped.
– Inducir la secreción de inmunosupresores como las prostaglandinas en las células endoteliales.
– Aumentar la expresión del MHC.
5.2.1. LINFOCITOS.
Son fundamentales para controlar la multiplicación del parásito. Las características de los LT son:
a) LTh transfieren inmunidad protectora frente a parásitos extracelulares como L. major (sangre) y Giardia (luz intestinal). Los LTh también son más efectivos frente al estadio sanguíneo. Colaboran para la producción de Ac y secretan citocinas.
b) LTc transfieren inmunidad frente a parásitos intracelulares como Theileira parvum y T. cruzi. Son más efectivo frente al estadio hepático de Plasmodium (los hepatocitos son MHC-II negativas, y no intervienen los LTh en el control de la infección). Pueden actuar como células citotóxicas y formar citocinas (IFN-gamma). El IFN-gamma puede bloquear la replicación de los parásitos intracelulares.
5.2.2. SECRECIÓN DE CITOCINAS POR LOS LINFOCITOS.
5.2.2.1. IL-2.
Los LT específicos responden frente a los Ag con la secreción de citocinas como la IL2. Se ha visto que en el paludismo, tripanosomosis africana y en la enfermedad de Chagas hay inhibición de la secreción de IL2 y de la producción de Rc de IL2 (inmunosupresión). La IL2 inyectada en estos casos puede restaurar la actividad de los LTh y LB y aumentar los niveles de IgM y IgG específica, con la consecuente reducción del número de parásitos.
5.2.2.2. IFN.
Durante la respuesta primaria, es fundamental la producción de IFN-gamma por las células NK en respuesta a IL12 y TNF-alfa secretado por los macrófagos activados. El IFN- gamma actúa sobre el parásito de forma indirecta:
– Inhibe la multiplicación hepática del Plasmodium al actuar sobre los Rc de IFN de los hepatocitos,
– Activa a macrófagos y los hace resistentes a Toxoplasma y Leishmania y puede conducir a la eliminación del parásito ya residente.
5.2.2.3. OTRAS CITOCINAS.
Otras citocinas intensifican la acción de las células efectoras para controlar la multiplicación de los parásitos, al promover el aumento del número y actividad de las células efectoras. Acción de las citocinas de los LTh:
– En el paludismo producen monocitosis y la esplenomegalia.
– En la esquistosomiasis hay acumulación de macrófagos en los granulomas hepáticos.
– La eosinofilia de las infecciones por gusanos.
Los LTh activados secretan citocinas que son factores de estimulación de colonias, como IL3 y GM-CSF que actúan sobre las células precursoras mieloides para producir macrófagos y PMN. Hay casos en los que estas citocina pueden ser dañinas para el huésped por favorecer el desarrollo de células en las que se desarrolla el parásito. Ej: IL-3 favorece la expansión de L. major en ratones.
5.2.3. MACRÓFAGOS.
Los macrófagos son extremadamente potentes como efectores antiprotozoarios. Para que su actividad sea efectiva han de estar convenientemente activados, pero si no están activados, los parásitos como Leishmania, tripanosoma y Toxoplasmosis pueden evadir esta respuesta e incluso replicarse en el interior de los macrófagos. El factor más importante en la activación de los macrófagos es el IFN-gamma secretado por los LT CD4+, LT CD8+ y NK activadas, junto con una segunda señal producida por el TNF-alfa secretado por los propios macrófagos.
5.2.3.1. REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE.
Actúan como CPA en el inicio de la respuesta inmunitaria y además influyen de dos maneras en las infecciones de parásitos:
a) Secretan citocinas:
– IL-10 y TGF-bata favorece una respuesta Th2; y junto a la IL4 inhiben la actividad del propio macrófago.
– IL-12 y TNF-alfa favorecen una respuesta Th1.
b) Actúan como células efectoras que inhiben la multiplicación o destruyen al parásito. La estimulación del macrófago sucede en las primeras fases de la infección por dos vías:
– Dependiente de LT: secretan IFN-gamma, IL3, IL4, GM-CSF, IFN-gamma.
– Independiente de LT: Trypanosoma brucei y Plasmodium activan directamente a los macrófagos e inducen la producción de TNF.
5.2.3.2. FORMACIÓN DE GRANULOMAS EN EL HÍGADO Y ENCAPSULACIÓN FIBROSA.
Cuando el SI no puede eliminar por completo a los parásitos, el cuerpo reduce las lesiones aislándolas con una cápsula de células inflamatorias. Esta reacción es T-dependiente, crónica y local a Ags liberados localmente. Está mediado por citocinas (TNF-alfa, IFN-gamma). Los macrófagos se acumulan, liberan factores fibrogenéticos que estimulan la formación de tejido granulomatoso, y en ultimo termino la fibrosis (Ej: huevos de esquistosoma). Los efectos de está reacción son:
– Beneficiosos: aísla al tejido hepático de los productos tóxicos secretados.
– Perjudiciales: desarrollo de cambios irreversibles en el órgano y la perdida de función.
5.2.3.3. FAGOCITOSIS.
Es efectiva frente a parásitos invasores de menor tamaño que los macrófagos. La eficacia de este proceso se ve aumentada por la opsonización del parásito ya que los macrófagos activados tienen mayor número de Rc de Fc y C3b:
– La fagocitosis es también un mecanismo de invasión y multiplicación de los parásitos como en el caso de los promastigotes de Leishmania que fijan el complemento por la vía alternativa y se unen a los Rc de C3b de los macrófagos (CR3). Esta entrada se bloquea con Ac monoclonales contra el Rc.
– T. brucei opsonizados son captados por los macrófagos hepáticos, eliminados y destruidos.
– Los parásitos se unen también al Rc de manosa-fructosa de la superficie de los macrófagos.
5.2.3.4. PROPIEDADES DE DESTRUCCIÓN DE LOS PARÁSITOS.
a) Los macrófagos secretan factores solubles citotóxicos para los parásitos, que destruyen al parásito por vía no digestiva. Este proceso es más efectivo con macrófagos activados, como en el control de T.cruzi, Leishmania y Plasmodium. Estos macrófagos son capaces de destruir:
– Parásitos extracelulares más pequeños que el fagocito.
– Plasmodium en forma eritrocitaria.
– Parásitos de mayor tamaño como las formas larvarias de esquistosoma (ADCC).
– Huevos de esquistosoma (acción citotóxica mediada por IgE e IgG).
– Formas intracelulares de Leishmania y T.cruzi.
b) La perturbación de la membrana de los macrófagos durante la fagocitosis puede inducir el estallido respiratorio, demostrable por el aumento de captación de oxígeno, activación de la ruta del glucurónico y la producción de matabolitos tóxicos de oxígeno que son citotóxicos y destruyen a T. cruzi, T. gondii, Leishmania, Plasmodium, Filarias, Esquistosomas.
c) Las citocinas que liberan los macrófagos activados (IL1 y TNF-alfa) hacen a los hepatocitos mas resistentes al paludismo y puede disminuir la parasitemia. TNF y GM-CSF estimulan a los eosinófilos hacia las esquistosómulas.
d) La vía del óxido nítrico (aparece en macrófagos activados) confiere resistencia a Leishmania, Esquistosoma y Plasmodium.
5.2.4. GRANULOCITOS.
5.2.4.1. NEUTRÓFILOS.
Son células fagocitarias que destruyen muchos parásitos grandes o pequeños. Características:
– Tienen mecanismos oxígeno dependiente e independiente, incluido la vía del NO.
– Producen estallido respiratorio más intenso que en los macrófagos.
– Sus gránulos contienen proteínas altamente citotóxicas.
– Pueden ser activados por IFN-gamma, TNF, GM-CSF.
– Llevan Rc de Fc y C3b que ayudan en la fagocitosis y en las reacciones cototóxicas dependientes de Ac. Ej: las larvas de S. mansoni y T. spiralis se destruyen por PMN o macrófagos según el Ac empleado.
La destrucción de T. cruzi es extracelular, mediada por un mecanismo oxígeno dependiente y por los componentes de los gránulos que actúan a nivel intracelular.
5.2.4.2. EOSINÓFILOS: PRINCIPAL DEFENSA CONTRA HELMINTOS.
La eosinofilia y la producción elevada de IgE son consecuencia de infecciones por gusanos parásitos. Los eosinófilos actúan contra los estadios hísticos de los parásitos demasiado grandes para sufrir fagocitosis. La reacción de los mastocitos a la IgE ha evolucionado para localizar a los eosinófilos cerca del parásito.
La eosinofilia es T-dependiente. Las células T reclutan a los eosinófilos hacia la mucosa intestinal en el caso de las infecciones por vermes y los activan. Este proceso está mediado por el PROMOTOR DE LA ESTIMULACIÓN DE LOS EOSINÓFILOS (ESP). El proceso es el siguiente:
a) Los Ags liberados por el parásito estimulan a los LT y a los macrófagos. Estas células interaccionan con los LB en la producción de Ac, para que se produzca IgE específica.
b) La IgE específica se une a los Rc de membrana y sensibiliza a los mastocitos que se desgranulan al entrar en contacto con el Ag. Se liberan diversas moléculas efectoras y el factor quimiotáctico de eosinófilos (ECF).
c) Los eosinófilos son atraídos hacia el parásito por el ECF-P.
d) La producción de eosinófilos es estimulada por el promotor de la estimulación de eosinófilos (ESP) derivado de las células T estimuladas por el Ag.
e) Los eosinófilos van a actuar de varios maneras contra el parásito:
– En asociación con Ac específicos (ADCC), liberan la proteína básica principal. Se desgranulan en respuesta a la estimulación de su membrana, al unirse a las larvas de gusanos, especialmente cuando están recubiertas con IgE e IgG (deposición del contenido de los gránulos en la superficie del gusano).
– Las enzimas liberadas por los gránulos de eosinófilos ejercen un efecto de control sobre las sustancias procedentes de los mastocitos (las destruyen y regulan su efecto).
– Pueden destruir los parásitos por mecanismos oxígeno dependiente e independiente.
f) Los Ag así liberados se unen a la IgE y el IC formado estimula a los mastocitos para que liberen mediadores que atraen a los eosinófilos.
5.2.4.3. MASTOCITOS.
Los mediadores liberados por los mastocitos (histamina, heparina, SRS-A, ECF, factor activador de plaquetas) estimulan la respuesta inmunitaria orientada hacia los helmintos. En la expulsión de los nemátodos intestinales hay dos fases que se producen espontáneamente a las pocas semanas de la infección primaria:
a) Producción de Ac (principalmente IgG1, IgE, IgA) que dañan a los gusanos, pero son incapaces por si mismos de causar la eliminación de éstos.
b) Respuesta dependiente de los LT:
– Liberan factores inespecíficos que actúan sobre las células caliciformes secretoras de moco del epitelio intestinal. El número de células caliciformes y la producción de moco aumenta proporcionalmente a la carga de gusanos. Los parásitos quedan enterrados en el moco y son expulsados.
– Liberan citocinas que causan acumulación de células inflamatorias en la mucosa intestinal (monocitos y mastocitos). Los mastocitos liberan sustancias que aumentan la permeabilidad del epitelio intestinal y provocan descamación que ayuda a expulsar al parásito. Además, hay aumento del peristaltismo intestinal.
5.2.5. PLAQUETAS.
– Destruyen a T. gondii y T. cruzi. La actividad citotóxica de las plaquetas aumenta en contacto con IFN-gamma y TNF. Hay Rc de Fc de IgE que median en la citotoxicidad dependiente de Ac.
– Las plaquetas tienen acción larvicida contra S. mansoni en la rata antes de que puedan detectarse Ac y coincide con el aumento de las proteínas de fase aguda.
5.2.6. ANTICUERPOS.
Hay aumento de Ac específicos y a veces de inespecíficos (hipergammaglobulinemia). Los Ac específicos se producen dependiendo de LTh y los inespecíficos se producen en respuesta a Ag del parásito que tienen acción mitógena inespecífica en LB (activación policlonal).
Los Ac específicos controlan los parásitos extracelulares, aunque fracasan en las intracelulares. Los mecanismos y efectos son:
a) ADCC de eosinófilos, neutrófilos, plaquetas y macrófagos: actúan en T. cruzi, T. spiralis, S. mansoni y filarias. Las células citotóxicas se unen a los parásitos por medio de los Rc de Fc y C3b, y liberan sustancias citotóxicas como la proteína básica principal (MBP) de eosinófilos que tiene acción destructiva inespecífica.
b) Daño directo sobre los protozoos: los Ac por si mismo o con el SC causan lesiones en la membrana o aumentan la sensibilidad a otros mediadores. Actúa sobre esporozoitos de plasmodio, gusanos intestinales y tripanosoma.
c) Neutralización directa de un parásito, bloqueando la unión de éste a una nueva célula huésped y la diseminación. Ej: Plasmodium, T. cruzy, T. gondii.
d) Intensificación de la fagocitosis mediada por el Rc de Fc y C3b. Ej: Plasmodium y Trypanosoma.
Pueden actuar distintos tipos de células y Ac según el estadio del parásito:
– Eosinófilos son más efectivas sobre larvas jóvenes de T. spiralis (mediado por IgE).
– Macrófagos son más efectivos sobre microfilarias (mediados por IgG).
– Los productos de los mastocitos aumentan la muerte de S. mansoni, vía eosinófilos activados.
PARÁSITOHABITATIMPORTANCIAANTICUERPO DEPENDIENTEMECANISMOANTICUERPO DEPENDIENTEEVASIÓNIMPORTANCIAANTICUERPO INDEPENDIENTEMECANISMOANTICUERPO INDEPENDIENTE
T. bruceiSangre++++Lisis con el SCVariación Ag
PlasmodiumInterior de GR+++Bloquea invasión
Opsoniza
Variación AgHepático (+++)
Sangre (+++)
Citocinas
Activación
macrófagos
T. cruzyInterior macrófagos++Limita diseminac.Habitat intracelularFase crónica (+++)Activación de macrófagos
LeishmaniaInterior macrófagos+Limita diseminacHabitat intracel++++Activación de macrófagos
5.2.7. MECANISMOS EFECTORES INESPECÍFICOS.
– Los fagocitos sanguíneos (neutrófilos y monocitos) y macrófagos hísticos tienen actividad antiparasitaria intrínseca, si bien aumentan mucho con la interacción de otros componentes del SI adaptativo (Ac).
– Las NK podrían activarse en algunas infecciones por parásitos intracelulares.
– SC (vía alternativa) en gusanos adultos, larvas infecciosas de T. spiralis, esquistosómula de S. mansoni.

5.3. MECANISMOS DE ESCAPE.

5.3.1. RESISTENCIA INTRÍNSECA.
a) Hay parásitos protegidos por su inaccesibilidad anatómica, por ser parásitos intracelulares como T. cruzi y Leishmania, y los estadios intracelulares de Plasmodium. Los que viven en los macrófagos han desarrollados mecanismos de resistencia a las enzimas y metabolitos tóxicos. Algunos ejemplos son:
– T. gondii: el parásito no resiste la acción del lisosoma, pero evita que se produzca la fusión de la vesícula donde habita con el lisosoma primario (secretan amonio).
– Trypanosoma cruzi: la supervivencia depende del estadio de su desarrollo.
– Trypomastigote escapa del fagosoma y se multiplica en el citoplasma. antes de que se produzca la fusión con los lisosomas.. Para ello parece utilizar una proteína formadora de poros análoga a C9 del complemento
– Epimastigote no escapan y mueren cuando se une el lisosoma.
– Leishmania: se multiplican en las vacuolas fagocitarias, donde resisten la digestión.
b) Protegidos por quistes (T. spiralis, E. hystolítica). La mala accesibilidad a la respuesta inmune va a permitir su supervivencia durante toda la vida del huésped, permitiendo continuar su ciclo vital a la muerte del huésped.
c) Viven en el intestino (nemátodos).
d) Algunos parásitos no desencadenan el estallido respiratorio (T. gondii), mientras otros destruyen sus productos. Este mecanismo es menos eficaz en el huésped inmune.
e) Resistencia al SC (se relaciona con la virulencia):
Leishmania tiene dos Ag que confieren resistencia al SC:
– Ag proteico Gp63 con actividad proteasa: se une al complemento y los permiten entrar en los macrófagos.
– Ag lipofosfoglucano (LPG) confiere resistencia a la lisis mediada por el complemento. También se une a CR1 y permite entrar en los macrófagos:
– L. tropica se destruye bien por el SC y sólo produce infección cutánea localizada,
– L. donovani es diez veces más resistente al SC y causa infecciones sitémicas mortales.
Trypanosoma cruzy tiene en la membrana una proteína análoga al DAF que es capaz de regular la actividad autóloga del complemento.
5.3.2. ELUSIÓN DEL RECONOCIMIENTO.
Los parásitos expuestos a los Ac han desarrollado diferentes métodos para eludir los efectos del SI:
a) Los trypanosomas africanos cambian los Ag de su cubierta superficial mediante un proceso de variación antigénica. Cada variante posee una glucoproteína antigénica distinta que forma su cubierta superficial y con carácter inmunológico único. Estos parásitos disponen de unos 2000 genes distintos para la glucoproteína de superficie.
Durante la infección, aparecen constantes rebrotes de parásitos que tienen características antigénicas distintas a la población anterior (ondas sucesivas de parasitemia). Las variaciones no se producen en animales inmunosuprimidos y es el SI el que selecciona y provoca el cambio de Ag. Los parásitos palúdicos (Plasmodium) también presentan este mecanismo.
b) Schistosoma adquiere una capa superficial de Ag del huésped (camuflaje) y así el SI no le distingue de lo propio. Adquieren moléculas de superficie de determinados grupos sanguíneos A, B y H o Ag del MHC que protegen del ataque del SC y Ac. También se ha detectado una variación en la composición antigénica del parásito que es independiente de la adsorción del Ag del huésped.
c) Liberación de Ag. Algunas especies de protozoos (Entoameba y Trypanosoma) liberan sus Ag de membrana mediante liberación de membrana plasmática en forma de microvesículas. De esta forma, los parásitos pueden liberarse de los Ac dirigidos contra los Ag de superficie. S. mansoni puede liberar los Ag de superficie al ser reconocido por los Ac.
d) Hiperproducción de IgE en las infectaciones por helmintos. La mayoría de esta IgE es inespecífica y satura los Rc de IgE de los mastocitos, compitiendo con la IgE específica.
e) Mimetismo molecular. Producción de proteínas por el parásito que mimetizan a las del huésped, lo que sirve para pasar inadvertidos.
5.3.3. SUPRESIÓN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA DEL HUÉSPED.
Los parásitos pueden lesionar directamente las células o tejidos linfoides. Ej: larvas recién nacidas de T. spiralis liberan un factor linfotóxico soluble; Schistosoma libera un peptido similar a la IgG que inhibe a la respuesta inmunitaria.
Los Ags producidos en alto número pueden reducir la eficacia del SI por un proceso de destrucción inmune. Se distinguen dos tipos de inmunosupresión:
a) INMUNOSUPRESIÓN INESPECÍFICA: es una característica universal de la infección parasitaria. Gran parte de la supresión puede deberse a la disfunción de los macrófagos asociada a una sobrecarga de Ag.
b) INMUNOSUPRESIÓN ESPECÍFICA:
– Leishmania produce inmunosupresión de los LTs y es perjudicial.
– Schistosoma deprime a los LTh, LB y hay producción de Ac disminuida. Está disminuida la hipersensibilidad retardada específica y la respuesta celular a mitógenos. En este caso es beneficioso por bloquearse el mecanismo de salida de los huevos y la formación de granulomas.
– Los helmintos liberan un factor soluble que suprime la proliferación de linfocitos y promueve la existencia de LT y macrófagos supresores.

5.4. CONSECUENCIAS INMUNOPATOLÓGICAS.

a) La IgE de las infecciones por gusanos provoca la liberación de mediadores por los mastocitos que pueden ocasionar:
– Shock anafiláctico, como cuando hay ruptura del quiste de E. granularis.
– Reacciones asmáticas en infecciones de Toxocara canis.
– Eosinofilia tropical en la filariosis cuando hay emigración de los gusanos por los pulmones.
b) Los IC pueden causar:
– Síndrome nefrótico del paludismo cuartano.
– Lesiones en los tejidos por depósito de los IC como sucede en la tripanosomosis y paludismo.
c) Presencia de autoAc (aparecidos por activación policlonal) contra eritrocitos, linfocitos, DNA, en la tripanosomosis y paludismo. También los Ac contra el parásito pueden dar reacción cruzada contra el huésped como en la enfermedad de Chagas en la que aparece megacolon y megaesófago por la presencia de Ac contra los ganglios nerviosos de la zona.
d) Esplenomegalia y hepatomegalia por acumulación de LT, LB, macrófagos, CPA en el paludismo, enfermedad del sueño y leishmaniosis visceral. La hepatomegalia y fibrosis del hígado que aparecen por la presencia de huevos de esquistosoma (DTH).
e) Efectos nocivos por la producción de citocinas. La más importante es el TNF alfa, que produce:
– Fiebre, anemia, diarrea, alteraciones pulmonares del paludismo agudo (como en la endotoxina).
– Caquexia en tripanosomosis.
– Anemia, en el paludismo, por inhibición de la hematopoyesis.
f) El carácter universal de la inmunosupresión inespecífica favorece:
– Infecciones bacterianas y víricas,
– Linfoma de Burkitt en el paludismo.